Standard. Zhoubné nádory prsu Incidence a mortalita v České republice (2011) ŽENY

Transkript

1 1/39 1. Epidemiologie: Vedle ZN kůže představuje tato skupina nejčastější malignitu u žen ve vyspělých zemích světa. Věkově specifická incidence postupně výrazně narůstá (od věkové skupiny 30 letých až do skupiny 70 letých). Zhoubné nádory prsu Incidence a mortalita v České republice (2011) ZN prsu C50 ŽENY abs. na incidence mortalita Etiologie: 1)silné expozice v ionizujícím záření nezhoubné onemocnění prsu (hyperplazie s atypiemi) věk prvního těhotenství (riziko stoupá s věkem prvního těhotenství) rasa (bělošky jsou postiženy častěji než afroameričanky, nejmenší riziko mají hispanky a asiatky) rodinná anamnéza (výskyt karcinomu prsu v rodině u prvostupňových pokrevních příbuzných) karcinom prsu v osobní anamnéze časný nástup menarche (před 12. rokem života) pozdní nástup menopauzy (po 50. roce života) 2) slabé antikoncepce (hlavně u žen, které jí začaly užívat před 20. rokem života) hormonální substituční léčba (hlavně kombinovaná substituce estrogen + progesteron) alkohol zvýšený příjem kalorií ve výživě nedostatek fyzické aktivity 3. Histologie: Primární karcinomy prsu zestručněná histologická klasifikace podle WHO 4. vydání, 2012

2 2/39 I. Karcinomy in situ ICDO-M 1. Lobulární Lobulární karcinom in situ 8520/2 Pleiomorní lobulární karcinom in situ 8519/2 2. Duktální Duktální karcinom in situ (všechny morfologické varianty) 8500/2 3. Papilární Intraduktální papilární karcinom 8503/2 II. Invazivní karcinomy Opouzdřený papilární karcinom 8504/2 Solidně papilární karcinom in-situ 8509/2 1. Nespeciálního typu Invazivní karcinom nespeciálního typu (NST) 2. Speciálního typu Invazivní lobulární karcinom (všechny morfologické varianty) 8500/3 8520/3 Tubulární karcinom 8211/3 Kribriformní karcinom 8201/3 Mucinózní karcinom 8480/3 Medulární karcinom 8510/3 Atypický medulární karcinom 8513/3 Invazivní mikropapilární karcinom 8507/3 3. Metaplastické Vřetenobuněčný karcinom 8032/3 Low grade adenoskvamózní karcinom 8570/3 Spinocelulární karcinom 8070/3 Karcinomy s mezenchymální metaplazií (více typů) 4. Papilární Invazivní papilární karcinom 8503/3 5. S neuroendokrinními rysy Opouzdřený papilární karcinom s invazí 8504/3 Invazivní solidně-papilární karcinom 8509/3 Neuroendokrinní tumor dobře diferencovaný 8246/3 Neuroendokrinní karcinom 8041/3 Karcinom diferenciací s neuroendokrinní 8574/3

3 3/39 6. Epiteliálněmyoepiteliální Myoepiteliální karcinom 8982/3 Adenoidně cystický karcinom 8200/3 7. Vzácné typy Sekreční karcinom 8502/3 Karcinom secernující lipidy 8314/3 Karcinom bohatý na glykogen 8315/3 Další (více typů..) Prognostické a prediktivní faktory Pacient Věk Charakteristika nádoru Biomarkery Velikost nádoru Histologický typ Stav axilárních uzlin izovaný patologický grade Peritumorální vaskulární invaze Stav hormonálních receptorů HER 2 Proliferace Ki67 4. Stanovení odpovědné osoby za diagnosticko léčebný plán (ošetřující lékař či lékař s kompetencí) 5. Stanovení diagnózy - vyšetřovací metody: Vyšetřovací metody Vyšetření kategorie T, N kategorie M Obligátní klinické vyšetření mamografie ultrazvuk rentgen plic ultrazvuk jater scintigrafie skeletu

4 4/39 Fakultativní magnetická resonance CT pozitronová emisní tomografie magnetická resonance CT pozitronová emisní tomografie 6. Klasifikace nádorů včetně případných rizikových skupin: Dělení nádorů podle profilu genové exprese Na základě vyšetření DNA microarray bylo charakterizováno 5 základních podtypů karcinomu prsu: 1) ER pozitivní/her2 negativní (Luminální A) 2) ER pozitivní/her2 pozitivní (Luminální B) 3) HER-2 pozitivní/er negativní 4) ER negativní/her 2 negativní/egfr pozitivní a/anebo cytokeratin 5/6 pozitivní (Basal like- typická je vysoká proliferace, vysoký grade a špatná prognóza) 5) ER negativní/her2 negativní/ EGFR negativní/ cytokeratin 5/6 negativní (Normal like) Tyto podtypy lze pro klinické účely aproximovat pomocí zastupujících parametrů Luminální A: ER a PR pozitivní ( 20%), Her-2 negativní, nízké Ki67* Luminální B Her-2 negativní: ER pozitivní, Her-2 negativní a nejméně jeden z následujících: vysoké Ki67, PR negativní nebo nízké (<20%) Luminální B Her-2 pozitivní: ER pozitivní, Her-2 pozitivní, jakékoliv Ki67; jakékoliv PR Her-2 (neluminální): ER i PR negativní, Her-2 pozitivní Triple negativní: ER i PR negativní, Her-2 negativní * práh Ki67 musí být určen vyšetřující laboratoří Nádorové markery CEA, CA 15-3 Tabulka 1. Rizikové skupiny pacientek s nádorem prsu podle závěrů konference v St Gallen Prognostický faktor Nízké riziko Střední riziko Vysoké riziko

5 5/39 N N0 a všechna následující kritéria N0 a aspoň jedno z následujících kritérií N1-3 a všechna následující kritéria N1-3 a všechna následující kritéria pt pt 2cm pt2cm _ Grade G1 G2-3 _ ER 1,PgR 2 ER+ a/ anebogr+ ER- apr- ER+ a /anebo PR+ ER- a PR- HER2 3 HER2 - HER2+ HER2 - HER2+ _ Věk 35 let věk35 let _ N 4 1) ER- estrogenový receptor 2) PR - progesteronový receptor 3) HER-2- onkogen _ Tabulka 2. Systémová léčba podle subtypů (podle závěrů St Gallen 2011) Subtyp Léčba Poznámky Luminal A Hormonální CHT lze zvážit u N3 Luminal B (HER2 negat) Luminal B (HER2 pozitivní) HER2 pozit (non luminal) Triple (duktální) negativ Hormonální ± CHT CHT + anti- HER2 + hormonální CHT Zvážit podle pozitivity receptorů a rizika relapsu Vynechání CHT se nedoporučuje Pacientky pt1an0 mohou být pouze sledované CHT Medulární a adenoidně cystický karcinom N0 může být pouze sledován 7. Léčba dle klinického stadia: KARCINOM PRSU IN SITU 1.1 Duktální carcinoma in situ (DCIS) Léčba DCIS spočívá v chirurgickém odstranění léze s případným zajištěním adjuvantní radioterapií nebo hormonální léčbou.

6 6/39 V ojedinělých případech lze u žen s vysokým operačním rizikem zvolit konzervativní postup pouhé sledování nebo hormonální léčbu Chirurgická léčba Cílem je kompletní odstranění léze. Dle rozsahu a umístění patologického procesu v prsu připadá v úvahu parciální nebo totální mastektomie, rozhodování mezi těmito výkony probíhá individuálně, na základě domluvy chirurga s pacientkou. V případě možnosti preferujeme záchovné výkony (parciální mastektomii). Není rozdíl v dlouhodobém přežívání mezi pacientkami po provedené parciální mastektomii s následnou RT nebo po totální mastektomii. Nehmatné léze je nutné před parciální mastektomií lokalizovat některou z používaných lokalizačních metod (USG, stereotaxe). Rozsah parciální mastektomie u lézí prezentujících se jako areál mikrokalcifikací je vhodné ověřit peroperační radiografií resekátu. Názory na minimální šíři volného resekčního okraje stanoveného histopatologickým vyšetřením operačního resekátu po parciální mastektomii nejsou jednotné. Okraje větší než 10 mm jsou dostatečné, okraje menší než 1 mm jsou považovány za těsné. Dosahuje-li nádor do resekčního okraje, označuje se okraj jako pozitivní. V případě pozitivního okraje po parciální mastektomii je doporučena reoperace reresekce nebo totální mastektomie. Reoperace při těsném okraji je zvažována individuálně. V ojedinělých případech, s přihlédnutím k technickým okolnostem a celkovému klinickému kontextu, může být reoperace vynechána i při pozitivním okraji. Totální mastektomii lze indikovat i v případech, kdy resekční okraj po parciální mastektomii není nedostatečný, ale Van Nuys prognostický index (viz níže) dosahuje hodnot Zákrok na regionálních lymfatických uzlinách biopsie sentinelové uzliny (SNB) je zvažován individuálně na základě odhadu rizika záchytu invaze při histologickém vyšetření operačního resekátu a na základě technických možností případného doplnění SNB v druhé době. Primární disekce axily není u DCIS indikována; pouze v případě histologického průkazu nádorového postižení sentinelové uzliny Adjuvantní radioterapie Provedení radioterapie po parciálním výkonu s negativními okraji snižuje četnost recidiv onemocnění, nemá však dopad na celkové přežívání. Radioterapie po prs záchovném operačním výkonu redukuje riziko lokální recidivy onemocnění přibližně o polovinu. Po totální mastektomii zpravidla není adjuvantní radioterapie indikována. Indikace adjuvantní radioterapie po parciální mastektomii se posuzuje podle prognostických faktorů v souladu s modifikovaným Van Nuys prognostickým indexem:

7 7/39 Modifikovaný Van Nuys prognostický index: (VNPI) + věk skóre Věk 60 let let 40 let Velikost v mm Okraje v mm < 1 Jaderný grade Skóre 4, 5 zpravidla bez adjuvantní radioterapie. Skóre 6 a více zpravidla indikována adjuvantní radioterapie. Ozařovaná oblast prsu +/- cílené ozáření lůžka nádoru dle prognostických faktorů (zejména těsné okraje, mladý věk). V případě skóre 10 a více namísto radioterapie zvážit doplnění totální mastektomie. NCCN doporučení pro DCIS: parciální výkon plus RT (kategorie 1), totální mastektomie s nebo bez rekonstrukce (kategorie 2A), samotný parciální výkon bez RT (kategorie 2B). Mezi těmito třemi modalitami není rozdíl, co se přežívání týče Adjuvantní hormonální léčba Adjuvantní hormonální léčba tamoxifenem na 5 let se zvažuje individuálně na základě posouzení provedeného chirurgického výkonu (parciální versus totální mastektomie), exprese steroidních receptorů nádorovými buňkami, rizika recidivy onemocnění (VNPI) a možných nežádoucích účinků hormonální léčby. Podání tamoxifenu na 5 let lze zvážit i z důvodu redukce rizika druhostranného karcinomu prsu. 1.2 Lobulární carcinoma in situ (LCIS) LCIS není považován za přímý prekurzor invazivního karcinomu, ale za ukazatel zvýšeného rizika vzniku invazivního karcinomu v obou prsních žlázách. Výjimkou je tzv. pleiomorfní varianta LCIS, která může být přímým prekurzorem malignity. Incidence multicentricity u obou je vysoká. (až 90%), častější (oproti DCIS) je i postižení druhostranného prsu. Léčebné možnosti LCIS:

8 8/39 LCIS jako dominující nález v punkční biopsii ložiskové léze: Preferuje se diagnostická exstirpace / parciální mastektomie ložiska, zejména kvůli vysokému riziku přehodnocení na DCIS nebo invazivní karcinom při definitivním histopatologickém vyšetření. Další postup se řídí výsledkem definitivního histopatologického vyšetření. Zasahování LCIS do resekčního okraje nepředstavuje indikaci k reresekci. LCIS neložiskového charakteru, nebo LCIS jako hlavní histopatologický nález ověřený diagnostickou exstirpací: v úvahu připadají 3 strategie, jejich volba je individuální na základě domluvy lékaře s pacientkou. 1. Watch and wait tj. intenzivní sledování (mamografie každoročně). 2. Chemoprevence tj. podání tamoxifenu (jiné léky nejsou v ČR schválené k prevenci) ke snížení incidence následného invazivního karcinomu. 3. Chirurgická prevence tj. bilaterální mastektomie (klasická, kůži šetřící, nebo subkutánní). Chirurgický zákrok na regionálních uzlinách není indikován. LCIS jako vedlejší nález po operaci pro duktální karcinom in situ nebo invazivní karcinom: léčebný postup se řídí závažnějším nálezem, přítomnost LCIS jej zpravidla neovlivňuje. LCIS v resekčním okraji není indikací k reresekci, výjimku představuje již zmíněná pleiomorfní varianta LCIS, u níž preferujeme kompletní chirurgické odstranění. V případě preferencí pacientky je možné na základě přítomnosti LCIS indikovat bilaterální profylaktickou mastektomii. 2 INVAZIVNÍ KARCINOM 2.1 STADIUM I (T1 N0 M0), II (T0-3 N1 M0) IIIA (T0-3 N1-2 M0) Před zahájením jakékoli léčby jednoznačně preferujeme stanovení histopatologické diagnózy prostřednictvím punkční biopsie. První volbou je biopsie tru-cut, ve speciálních případech mamotomie. Je-li punkční biopsie nevýtěžná, může být opakována. K diagnostice kožních lézí používáme probatorní kožní excizní biopsii. Stanovení histopatologické diagnózy karcinomu až prostřednictvím diagnostické exstirpace intramamární léze má být zcela výjimečné, a to zejména při selhání standardního diagnostického procesu. Preparát musí být vyšetřen na ER/PR, grading, HER-2, proliferační aktivitu (práh musí být určen vyšetřující laboratoří) a musí být určena přítomnost nebo nepřítomnost peritumorální vaskulární invaze ER/PR: stanovení imunohistochemicky.

9 9/39 Grading se vyšetřuje dle Elstona Elise (třístupňový) Her-2/neu se vyšetřuje imunohistochemicky, semikvantitativně pro použití Her- 2/neu jako prognostického faktoru. Práh pozitivity je 3+.V případě pozitivity 2+ je nutné vyšetření ISH metodou Chirurgický zákrok Chirurgický zákrok představuje zásadní součást multimodální léčby a měl by být indikován u všech pacientek s časným karcinomem prsu. Hlavním cílem chirurgického zákroku je odstranit všechny detekovatelné známky onemocnění a poskytnout biologický materiál pro histopatologické stanovení prognostických a prediktivních faktorů. Chirurgický zákrok sestává z výkonu na prsu a výkonu na spádových mízních uzlinách. Zpravidla probíhají oba výkony v jedné době, v některých případech však mohou probíhat odděleně (např. biopsie sentinelové uzliny jako diagnostická procedura před neoadjuvantní léčbou nebo před mastektomií s okamžitou rekonstrukcí prsu). U starších pacientek s komorbiditami, prognosticky příznivým primárním nádorem a absencí známek metastatického postižení regionálních uzlin lze vynechat zákrok na spádových mízních uzlinách. U pacientek se závažnými komorbiditami neumožňujícími celkovou anestezii preferujeme resekci primárního nádoru v místní anestezii, je-li tento postup z technického hlediska schůdný Časování chirurgického zákroku Chirurgickým zákrokem zpravidla léčbu zahajujeme. V úvahu připadá načasování chirurgického zákroku až po předchozí neoadjuvantní léčbě. Podání neoadjuvantní léčby se zvažuje individuálně, zejména u nádorů s předpokladem pozitivní léčebné odpovědi (podle fenotypu) a to: nebo pokud by případná regrese nádoru zlepšila podmínky pro chirurgický výkon, pokud by bylo možné přepokládat z neoadjuvantní léčby jiný zřejmý benefit pro pacientku Výkony na prsu Parciální mastektomie (záchovný, konzervativní výkon) volíme ji tehdy, pokud velikost a umístění nádorového ložiska (ložisek) a stav pacientky dávají předpoklad pro: a. odstranění nádoru (nádorů) s volným resekčním okrajem a b. dosažení přijatelného kosmetického výsledku a c. možnost podání adjuvantní radioterapie.

10 10/39 Nehmatné léze je nutné před parciální mastektomií lokalizovat některou z používaných lokalizačních metod (USG, stereotaxe). Rozsah parciální mastektomie je možné ověřit peroperační radiografií resekátu. Okraje poresekční dutiny zpravidla značíme titanovými klipy pro usnadnění cílení pozdější radioterapie. Operační resekát je nutno jednoznačně stranově označit pro cílené posouzení resekčních okrajů patologem. V případě pozitivního resekčního okraje indikujeme re-resekci nebo doplnění totální mastektomie. Výjimkou může být postižení ventrálního či dorzálního resekčního okraje, kdy je indikace k reresekci zvažována individuálně. Rovněž postup při těsném resekčním okraji (pod 1 mm) je posuzován individuálně. Totální mastektomie volíme ji tehdy, pokud není splněna některá z výše uvedených podmínek pro parciální mastektomii, nebo pacientka preferuje odstranění celého prsu jako alternativu. Totální mastektomií rozumíme makroskopicky kompletní odstranění prsní žlázy. Existují různé modifikace tohoto výkonu, které se odlišují vedením řezu a rozsahem resekovaného kožního krytu: Klasická totální mastektomie příčné nebo mírně šikmé vedení kožních řezů, snaha o dosažení hladké jizvy bez kožních duplikatur. Základní postup u pacientek, které neplánují rekonstrukci prsu. Kůži šetřící mastektomie v porovnání s klasickou totální mastektomií je resekováno méně kožního krytu, je však odstraněn areolo-mamilární komplex. Konkrétní vedení řezu je individuální. Postup preferujeme u pacientek plánujících rekonstrukci prsu. Subkutánní mastektomie je zachován veškerý kožní kryt včetně areolomamilárního komplexu. Tento výkon se typicky využívá při profylaktické mastektomii. Může být zvažován i v terapeutické indikaci, pokud nepředpokládáme nádorové postižení hlavních submamilárních mlékovodů, resp. pokud jej vyloučíme cíleným histopatologickým vyšetřením. Typ mastektomie a vedení řezů nelze posuzovat schematicky. Je stanoven individuálně operujícím chirurgem, po zvážení všech klinických i technických okolností a rozhovoru s informovanou pacientkou Výkony na spádových mízních uzlinách Výkon na spádových mízních uzlinách lze zpravidla vynechat u pacientek s prognosticky příznivým nádorem, u pacientek u kterých výkon nezmění rozhodnutí o adjuvantní systémové léčbě a u pacientek s vážnými komorbiditami.

11 11/39 Biopsie sentinelové uzliny (SNB) výkon první volby, pokud předoperační diagnostika neposkytla zřejmý průkaz metastatického postižení regionálních uzlin. Za jedinou absolutní kontraindikaci biopsie sentinelové uzliny považujeme v současné době pouze inflamatorní karcinom. Nezbytnou součástí sentinelové biopsie je pečlivá peroperační palpační explorace axily. Za sentinelovou uzlinu považujeme při operaci každou uzlinu, která vykazuje známky přítomnosti indikátoru (dle použité metody identifikace) nebo je palpačně či vizuálně suspektní z nádorového postižení. Pokud je předpoklad lokalizace sentinelové uzliny v extraaxilární lokalizaci, snažíme se o její exstirpaci individuálně dle klinického kontextu. Peroperačně makroskopicky hodnotíme stav sentinelové uzliny, v případě pochybností o jejím nádorovém postižení preferujeme vyšetření pomocí peroperační kryobiopsie. V případě neúspěšné identifikace sentinelové uzliny lze dle klinického kontextu zvážit disekci axily, eventuálně tzv. axilární sampling (necílené odstranění minimálně 4 uzlin z oblasti nejčastějšího výskytu sentinelové uzliny). V individuálních případech lze v takové situaci výkon na spádových mízních uzlinách vynechat. SNB lze indikovat i u pacientek léčených neoadjuvantně. Preferujeme časování výkonu až po podání neadjuvantní léčby. U pacientek ycn0 považujeme SNB za standardní postup, pokud byly iniciálně cn0. U pacientek s iniciálně jednoznačným klinickým průkazem patologických axilárních uzlin (cn1) považujeme za standardní výkon disekci axily. Nicméně i v takových případech je možno volit SNB, pokud klinické a ultrasonografické známky uzlinového postižení po neadjuvantní chemoterapii vymizely a informovaná pacientka tento postup preferuje. K individuálnímu rozhodování přispívá i míra klinické léčebné odpovědi primárního nádoru. Disekce axily výkon indikujeme primárně při zřejmém předoperačním průkazu metastatického postižení axilárních uzlin nebo sekundárně, na základě histopatologického průkazu metastázy v sentinelové uzlině. Disekci axily lze vynechat i při nádorovém postižení sentinelové uzliny, pokud jsou splněna vstupní kritéria studie ACOSOG Z0011, tedy primární nádor velikosti do 5 cm, konzervativní výkon na prsu, postižení maximálně 2 sentinelových uzlin a absence extrakapsulárního šíření. K rozhodování o vynechání disekce může přispívat individuální posouzení pravděpodobnosti postižení nesentinelových axilárních uzlin pomocí některého z dostupných modelů, především tzv. Nomogramu MOÚ. Disekci axily lze vynechat i v případě totální mastektomie, pokud je sentinelová uzlina (uzliny) postižena pouze mikrometastázou.

12 12/39 ní rozsah axilární disekce zahrnuje I. a II. axilární etáž. Třetí etáž je disekována jen pokud obsahuje makroskopicky patrné patologické uzliny. Výkon na spádových mízních uzlinách lze zcela vynechat: U pacientek s prognosticky příznivým nádorem U pacientek u nichž výkon nezmění rozhodnutí o adjuvantní systémové léčbě U pacientek v seniu nebo s vážnými komorbiditami Rekonstrukce prsu Rekonstrukce prsu je vytvoření náhražky odstraněného přirozeného prsu. Probíhá zpravidla v několika dobách; může být zahájena současně s mastektomií (okamžitá rekonstrukce) nebo kdykoliv později (odložená rekonstrukce). Z technického hlediska připadá v úvahu rekonstrukce vlastní tkání (autologní), pomocí cizího materiálu (aloplastická), nebo kombinace obou metod. Rekonstrukce prsu nemá medicínská indikační kritéria, jde o kosmetický zákrok na základě přání pacientky. Rekonstrukce prsu nemá onkologické kontraindikace, někdy však může docházet ke kolizi onkologických a plasticko-chirurgických postupů. V takovém případě má onkologické hledisko vždy prioritu. Pacientku zvažující rekonstrukci prsu je třeba upozornit, že rekonstrukce prsu představuje náročný operační výkon s vyšším rizikem časných i pozdních chirurgických komplikací a poměrně dlouhou dobou rekonvalescence. Rizikovými faktory z hlediska pooperačních komplikací jsou zejména kouření, obezita, hypertenze, diabetes mellitus a radioterapie na operovanou oblast. Nedoporučujeme okamžitou autologní rekonstrukci těm pacientkám, u nichž předpokládáme indikaci adjuvantní radioterapie na oblast hrudní stěny. Nezbytným předpokladem pro plánování rekonstrukce prsu je podrobný rozhovor pacientky s kvalifikovaným chirurgem Adjuvantní radioterapie Adjuvantní radioterapie snižuje riziko lokální recidivy (přibližně o dvě třetiny) Adjuvantní radioterapie po prs zachovávajících operacích Četnost lokálních recidiv po parciální mastektomii lege artis s následnou radioterapií je srovnatelná s četností lokálních recidiv po totální mastektomii. ní je zevní radioterapie na oblast celého prsu s cíleným ozářením lůžka tumoru (boost) +/- ozáření svodné lymfatické oblasti.

13 13/39 Na základě doporučení ASTRO a ESTRO lze zvážit u vybraných pacientek i indikaci samotného ozáření lůžka tumoru (APBI accelerated partial breast irradiation) formou intersticiální brachyradioterapie. Ozařované objemy : - u negativních axilárních uzlin, negativní SNB - radioterapie na oblast prsu + oblast lůžka tumoru, pozitivní uzliny - radioterapie na oblast prsu + lůžka tumoru +/- oblasti apexu axily, nadkličkových/podkličkových uzlin (zvažovat individuálně, dle přítomnosti rizikových faktorů) - 4 a více pozitivních uzlin - radioterapie na oblast prsu + lůžka tumoru + oblasti apexu axily, nadkličkových/podkličkových uzlin. Adjuvantní radioterapii prsu je možno individuálně vynechat u biologicky starších pacientek (s vícečetnými interkurentními chorobami), s T1 tumorem bez postižení uzlin, s pozitivními estrogenovými receptory, u nichž je plánována adjuvantní hormonální terapie. Aplikované dávky záření: oblast prsu, svodné lymfatické oblasti dávkou 50 Gy s cíleným ozářením na oblast lůžka tumoru Gy (zlepšení lokální kontroly), standardní frakcionací 5x2,0 Gy/týden Adjuvantní radioterapie po mastektomii Lokální recidiva po mastektomii se v 50% vyskytuje v oblasti hrudní stěny, dále ve 33% v nadkličkové, podklíčkové oblasti a v oblasti apexu. Riziko recidivy v axile je velmi nízké, pokud byla kompletně disekována (0-3%). Cílový objem po mastektomii zahrnuje hrudní stěnu +/- supraklavikulární, infraklavikulární oblast/apex axily (III. etáž axily), - negativní uzliny, tumor 5 cm, okraj 1 mm - bez radioterapie (v případě příliš značného nepoměru velikosti menšího prsu k velikosti tumoru lze zvážit radioterapii i v tomto případě), - - individuálně zvážit ozáření hrudní stěny, - - ozáření hrudní stěny, individuálně zvážit ozáření uzlinové oblasti (s ohledem na další faktory), pozitivní uzliny - ozáření hrudní stěny, ozáření oblasti apexu axily, nadklíčkových/podklíčkových uzlin (zvážit rizikové faktory), - 4 a více pozitivních uzlin - ozáření hrudní stěny, ozáření oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových/podklíčkových uzlin. Aplikované dávky záření jsou totožné s adjuvantní radioterapií po parciálním výkonu, bez aplikace boostu.

14 14/39 Pozn. - ozařování uzlinových oblastí. Pokud je provedena kompletní disekce axily (I., II. etáž), není adjuvantně doporučena radioterapie na oblast celé axily. Se zvýšeným počtem pozitivních axilárních uzlin se zvyšuje riziko recidivy, v těchto případech se individuálně zvažuje ozáření celé axily i po kompletní disekci. Stejně tak se zvažuje při inadekvátní disekci axily, v případě rezidua, lokální recidivy či konsolidační léčbě. Nadále kontroverzní je ozáření vnitřních mamárních uzlin Adjuvantní hormonální léčba Pre nebo perimenopauzální pacientky by měly být léčeny: Iniciální terapie tamoxifenem po dobu 5 let Po 5 letech dále zvažovat terapii ( benefit versus NÚL) dle aktuálního menopauzálního statutu: - v případě, že jsou pacientky pre nebo perimenopauzální, popř. nejasného menopauzálního stavu nebo v situaci, kdy nelze zjistit by měly být dále léčeny tamoxifenem do celkové doby 10 let - v případě definitivně postmenopauzálního stavu by měly být dále léčeny tamoxifenem (TX) do celkové doby podávání 10 let nebo by měly být léčeny inhibitorem aromatáz (IA) po dobu 5 let do celkové doby hormonální léčby 10 let Možné schémata Premenopauzální pacientky: TX na dobu 5 let ± ovariální suprese (ablace): a) nadále premenopauzální ukončit adjuvantní HT nebo lze pokračovat v TX 5 let do celkové doby užívání 10 let (nutné zvážit individuální riziko dalšího podávání TX) b) změna na postmenopauzální podat IA na dobu 5let nebo zvážit pokračování v TX na 5 let do celkové doby 10 let (nutné zvážit individuální riziko delšího podávání TX) Přidání adjuvantní ovariální suprese (pomocí LH-RH analog) k chemoterapii lze nabídnout mladým pacientkám do věku 35 let s vysokým rizikem recidivy onemocnění nebo pacientkám, které zůstávají premenopauzální po dokončení adjuvantní chemoterapie a lze u nich očekávat benefit hormonální léčby. Ovariální supresi je vhodné kombinovat s tamoxifenem, u pacientek s vysokým rizikem recidivy onemocnění lze zvážit kombinaci se steroidním inhibitorem aromatáz exemestanem data z klinické studie SOFT. Optimální doba podávání LH-RH analog není známa. Dle studie SOFT 5 let, dle studie ABCSG-12 3 roky. V případě, že je indikována léčba LH-RH analogy, měl by být použit goserelin 3,6mg sc. 1x za 28 dní (ASCO guidelines 2011). Je nutno mít na paměti, že u 5% pacientek LH-RH analoga nejsou účinná, hlavně u obézních pacientek. Při terapii LH-RH analogy i při terapii s TX je vhodná pravidelná monitorace kostní denzity.

15 15/39 Postmenopauzální pacientky pacientkám je možno nabídnout jednu z následujících léčebných možností: a) Tamoxifen na dobu 10 let b) Inhibitor aromatáz na dobu 5 let. Doposud nejsou dostatečná data podporující podávání delší jak 5 let c) Tamoxifen úvodních 5 let s následným switchem na AI na dalších 5 let. Celková doba podávání HT je 10 let d) Tamoxifen na dobu 2-3 let s následným switchem na AI na dobu 5 let. Celková doba podávání HT 7-8 let Možné schémata přesun k premenopauze Premenopauzální pacientky: TX na dobu 5 let ± ovariální suprese (ablace): a) nadále premenopauzální ukončit adjuvantní HT nebo lze pokračovat v TX 5 let do celkové doby užívání 10 let (nutné zvážit individuální riziko dalšího podávání TX) b) změna na postmenopauzální podat IA na dobu 5let nebo zvážit pokračování v TX na 5 let do celkové doby 10 let (nutné zvážit individuální riziko delšího podávání TX) Adjuvantní chemoterapie Podle závěrů konference St. Gallen 2013 by chemoterapie měla být zvažována u pacientek s nádory G3,vyšší proliferací, s negativními estrogenovými receptory, s pozitivitou HER2, u triple negativních karcinomů, při vysokém RS podle Oncotyp DX Přínos adjuvantní chemoterapie u nádorů typu Luminal A je sporný. Lze ji zvážit u pacientek s postižením více než 3 axilárních uzlin. Není jasné, který režim je u této skupiny pacientek nejpřínosnější Pacientky s nádorem typu Luminal B HER2 negativní by měly být léčené kombinací s antracyklinem a zvážit i léčbu taxanem. Přidání taxanu do adjuvance zvyšuje efektivitu chemoterapie bez ohledu na N status, věk pacientek, velikost tumoru, grade, expresi ER nebo medikaci TX. Sekvenční podání antracyklinů a taxanů ve srovnání s konkomitantním se zdá být účinnější. Chemoterapii se doporučuje podávat týdnů s ohledem na individuální riziko pacientky a dle vybraného režimu. Režim s taxanem bez antracyklinu (4x TC) lze použít jako alternativu k režimu 4x AC. Režime 6x FEC je rovnocenný režimu 4x AC u pacientek N0 Pro pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu je optimální kombinace antracyklin a taxan. Konkomitantní podání trastuzumabu s taxanem je účinnější než sekvenční podání trastuzumabu až po skončení chemoterapie. Pacientky s nízkým rizikem (pt1a, N0) mohou být pouze sledovány.

16 16/39 Preferovaným režimem pro pacientky s triple negativním karcinomem prsu je kombinace antracyklinu, taxanu a alkylační látky. Rutinní použití karboplatiny nebo cisplatiny v adjuvanci není doporučeno. Pacientky s adenoidně cystickým karcinomem bez postižení axilárních uzlin nemusí být léčené adjuvantní chemoterapií Podání dose-dense režimů lze zvažovat u pacientek s vysokou proliferací tumoru (s podporou G-CSF). V případě indikace adjuvantní chemoterapie a hormonoterapie se doporučuje sekvenční podání. Nejčastější kombinace cytostatik jsou uvedeny v přiložených tabulkách. Taxany v adjuvantní léčbě je možné podat v následujících režimech: AC-T (4xAC, 12x paclitaxel weekly), v kombinaci AC-D ( 4x AC, 4x docetaxel a 3 týdny), TAC ( docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid), 4x TC (docetaxel, cyklofosfamid), v režimu FEC100/T weekly ( 4x FEC 100 8x paclitaxel weekly 100 mg/m 2 nebo v režimu PACS 01 (3x FEC 100 3x docetaxel). U pacientek se středním rizikem relapsu, bez postižení axilárních uzlin a negativitou HER2 a pozitivitou SR, u kterých není indikace adjuvantní chemoterapie jednoznačná, může být přínosné došetření biologické charakteristiky nádoru pomocí Oncotyp DX ( ASCO guidelines, ESMO guidelines, doporučení NICE) Oncotyp DX /vyšetření 21 genů, výsledkem je stanovení reccurence score, kód 99959, vázáno na KOC U pacientek s časným karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory (ER nebo PR), kde není jasný benefit adjuvantní chemoterapie, lze využít vyšetření pomocí testu Oncotyp DX, který je VZP hrazen v těchto situacích (musí splňovat všechna následující kritéria): - tumor G2 - bez postižení axilárních uzlin - s pozitivitou ER a negativitou HER2 - s přítomností dalšího rizikového faktoru (vysoká hodnota Ki 67, nebo negativita PR, nebo mikrometastázy v axile) Před vyšetřením je nutné podepsat informovaný souhlas s tímto vyšetřením. Podmínkou úhrady je nepodání chemoterapie při nízkém RS( RS <18) a naopak podání chemoterapie při vysokém RS ( RS 31) Doporučení terapie dle výsledků - RS < 18- podat pouze adjuvantní HT - RS adjuvantní HT± CHT - RS 31- adjuvantní HT+CHT

17 17/ Adjuvantní biologická léčba Trastuzumab je možno použít pouze u pacientek s prokázanou HER2 pozitivou (HER2 IHC 3+ nebo ISH amplifikace) Doporučená délka podávání trastuzumabu v adjuvanci u pacientek HER2 pozitivních je jeden rok (při podání trastuzumabu již v neoadjuvanci je celková doba podání jeden rok tzn. doba terapie neoadjuvance a adjuvance se sčítá). Podání trastuzumabu kratší než jeden rok se považuje za suboptimální, ale lepší než žádné podání. Nejsou dosud podklady na podání samotného trastuzumabu v adjuvanci bez chemoterapie Retrospektivní analýzy ukazují, že i nemocné s HER2 pozitivními nádory 1 cm mají významně horším prognózu než nemocné se stejně velkým HER2 negativními nádory. Adjuvantní podání Herceptinu je proto vhodné zvážit i u nádorů 5 mm Pacientky s nádory pt1a N0 mohou být pouze sledované Nutné je pravidelné sledování kardiální funkce v intervalu 3-4 měsíce po dobu terapie trastuzumabem. Rovnocenně s i.v. formou lze podat subkutánní trastuzumab ve fixní dávce 600mg á 3 týdny Neoadjuvantní systémová léčba U pacientek, které splňují kritéria pro operabilní karcinom prsu kromě velikosti T lze zvážit neoadjuvantní systémovou léčbu Chemoterapie je indikována u pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na chemoterapii (nádory s nízkými nebo negativními estrogenovými receptory (ER i PR), s vysokým gradem, non-lobulární invazivní karcinomy, karcinomy s vysokým Ki67, typ luminal B). Chemoterapie by měla být založena na bázi antracyklinů a taxanů. Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů chemoterapie v rozmezí 4 až 6 měsíců. Chemoterapie by měla být ukončena před operací. Optimální doba vyhodnocení je za 6-9 týdnů po zahájení léčby. Cytostatické režimy s trastuzumabem a antracykliny, konkomitantní nebo sekvenční, je třeba zvážit z hlediska rizika kardiotoxicity. U pacientek s triple negativním karcinomem prsu, hlavně u pacientek s mutací BRCA 1, lze zvážit režim založený na bázi platiny Hormonoterapie je indikována u postmenopauzálních pacientek s předpokládanou odpovědí na hormonoterapii (s vysoce pozitivními estrogenovými receptory, s nízkým gradem, s lobulární invazivním karcinomem). Doporučená doba podávání neoadjuvantní hormonální léčby je 6 měsíců.

18 18/ Operace po neoadjuvantní léčbě Operace po neoadjuvantní léčbě se principiálně řídí stejnými zásadami, jak bylo výše uvedeno. Při plánování rozsahu výkonu na prsu se vychází z posouzení aktuální velikosti nádoru po ukončení neoadjuvantní léčby. Za absolutní kontraindikaci parciální mastektomie považujeme pouze inflamatorní karcinom. Typ zákroku na spádových mízních uzlinách se volí individuálně. Lze akceptovat biopsii sentinelové uzliny. Pokud byly mízní uzliny před zahájením neoadjuvantní léčby evidentně metastaticky postiženy, indikujeme zpravidla primárně disekci axily. 2.2 STADIUM III B (T4, každé N, M0, každé T, N3, M0) IV (každé T, každé N, M1), RELAPS NEBO METASTATICKÉ ONEMOCNĚNÍ Doporučován je restaging (CT hrudníku a břicha, scinti skeletu) pro každý relaps i lokoregionální Cytologický nebo histologický průkaz relapsu pokud je to technicky možné Vhodná je znalost ER/PR a HER-2/neu v době relapsu Lokální a regionální relaps Operační zákrok nebo radioterapie mohou být kurativní Pacientkám by měla být nabídnuta systémová léčba, která má lepší výsledky (OS) než pouze sledování Radikálně iresekabilní IIIB a inflamatorní karcinom Systémová léčba Staging pomocí CT hrudníku a břicha a scinti skeletu Biopsie ke stanovení histologie (nebo excize z kůže), ER/PR, exprese HER- 2/neu Neoadjuvantní chemoterapie s antracykliny a taxany, u HER-2 pozitivních nádorů neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s trastuzumabem, přičemž celková délka podávání trastuzumabu je 52 týdnů. Hormonoterapie u pacientek s pozitivními estrogenovými receptory Chirurgická léčba Pokud dojde k příznivé léčebné odpovědi u původně radikálně neresekabilního karcinomu, indikujeme chirurgické řešení, je-li technicky schůdné. Zpravidla představuje radikální modifikovanou mastektomii (tj. totální mastektomii s disekcí axily), eventuálně rozšířenou o resekci přilehlých struktur, jsou-li postiženy nádorem (nejčastěji pektorální svaly). V některých případech bývá

19 19/39 nutné krýt vzniklý defekt měkkých tkání pomocí metod plastické chirurgie. K resekcím kostěného hrudního koše zpravidla nepřistupujeme. Ojediněle je možné volit i konzervativní výkon parciální mastektomii či SNB, za předpokladu kompletního odstranění detekovatelných ložisek nádorového onemocnění. U inflamatorního karcinomu není primární chirurgická léčba indikována. Zahajujeme neoadjuvantní systémovou léčbou a k chirurgickému zákroku saháme až po ústupu známek inflamace. Výjimkou mohou být pacientky s přetrvávajícími známkami méně rozsáhlé inflamace, které však již vyčerpaly nechirurgické léčebné možnosti (systémová léčba, radioterapie). Chirurgickým zákrokem u inflamatorního karcinomu je radikální modifikovaná mastektomie (totální mastektomie + disekce axily) Radioterapie Kurativní radioterapie na oblast prsu a svodné lymfatické oblasti (často konsolidačně všech etáží axily, nadklíčkových a podklíčkových uzlin). Prováděno cílené doozáření primárního nádoru a event. i oblasti reziduálních metastatických uzlin; po 2-3 měsících zvážení mastektomie při reziduální chorobě. Individuálně lze kromě standardní frakcionace použít i další alterované režimy (např. u starších pacientek zkrácení celkové doby záření aplikací vyšší dávky na frakci) Stadium IV - metastatické onemocnění Jakákoliv léčba má charakter paliativní léčby Cílem léčby je zlepšit QoL (kvalita života) a prodloužení života Možné operační zákroky Odstranění primárního nádoru parciální nebo totální mastektomií; pozitivní význam zákroku na regionálních uzlinách není prokázaný Resekce izolovaných plicních metastáz Resekce mozkových metastáz Resekce jaterních metastáz Resekce podkožních metastáz Stabilizační zákroky na páteři při hrozící míšní kompresi Řešení patologických (nebo hrozících) fraktur Řešení pleurálního, perikardiálního nebo peritoneálního výpotku

20 20/ Možnosti radioterapie Využívají se zejména zkrácené ozařovací režimy (např. 10x3 Gy, 5x4 Gy či jednorázové ozáření). Kostní metastázy - u lokalizovaného postižení je využívána zevní radioterapie. Cílem je ovlivnění symptomatologie, dosažení kostní stabilizace k zabránění patologické fraktury či pooperační ozáření po fixační operaci pro patologickou frakturu. - při difuzním postižení aplikace radioizotopů (nukleární medicína). CNS - mozkové metastázy - při solitárním či limitovaném počtu metastáz, u pacientek s dobrými prognostickými faktory, zvážení stereotaktické radiochirurgie či radioterapie. Při mnohočetném postižení, infiltraci mening, či operačním řešení metastáz, zevní radioterapie celé mozkovny, - syndrom míšní komprese samostatná radioterapie či pooperačně po dekompresní operace. Další možnosti: ovlivnění bronchiální obstrukce, exulcerace a krvácení při postižení kůže či podkoží, aj Možnosti systémové léčby Hormonoterapie - měla by být zvažovaná u všech pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na hormonální léčbu, kromě pacientek s rychle progredujícím nádorovým onemocněním nebo hrozící viscerální krizi, kdy je indikována chemoterapie Premenopauzální pacientky: - ovariální ablace (RT kastrace, LH-RH analoga, chirurgická ablace) - dále se terapie řídí doporučením pro postmenopauzální pacientky. - akceptovatelná je v úvodu i samotná OA (Lisabon 11/2011) Postmenopauzální pacienty: - v první linii léčby u žen léčených antiestrogenem s ukončením terapie do 1 roku je preferovaná terapie inhibitory aromatázy - u pacientek dosud neléčených antiestrogeny nebo u žen, u kterých byla terapie antiestrogenem ukončena před více jak12 měsíci se také lepší variantou jeví podávání inhibitorů aromatázy - ve 2. a dalších liniích paliativní hormonoterapie je možno použít tamoxifen, steroidní inhibitory aromatázy, fulvestrant (po vyčerpání terapie tamoxifenem), kombinaci everolimus + exemestan, megesterol acetát

21 21/39 Pacientky, které dosáhly delší léčebnou odpověď při hormonoterapii jsou kandidátky na druhou řadu hormonoterapie. CAVE: v případě použití IA u pacientek, které byly před chemoterapií premenopauzální, je doporučována pravidelná monitorace hladin FSH a estradiolu Biologická léčba V rámci léčby metastatického karcinomu prsu lze v indikovaných případech zvážit podání biologické (cílené) léčby v kombinaci s chemoterapií, hormonální terapií nebo v monoterapii. Těmito preparáty jsou trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, T-DM1, everolimus a bevacizumab. Trastuzumab Pacientky s HER 2 pozitivní nádory IHC3+ nebo ISH amplifikace jsou kandidátky pro cílenou anti HER 2 terapii s trastuzumabem - v 1. linii pro MBC kombinace trastuzumab + pertuzumab + taxan (jednoznačně preferovaný režim), popř. kombinace trastuzumabu s vinorelbinem, inhibitory aromatázy nebo monoterapii. Pokud dojde během léčby trastuzumabem k progresi nádoru je možné změnit chemoterapii a v léčbě trastuzumabem pokračovat nebo léčit pacientku T-DM1 nebo pokračovat kombinací lapatinibu s kapecitabinem. Rovnocenně s i. v. formou lze užít podkožní trastuzumab, dávka 600mg s. c. bez saturační dávky. Pertuzumab Pouze v rámci I. linie léčby metastatického HER2 pozitivního onemocnění v kombinaci s trastuzumabem a taxanem. Tato kombinace je nejúčinnější léčbou v rámci I. linie léčby. Pacientky musejí mít prokázanou pozitivitu HER2 pomocí IHC nebo ISH v referenční laboratoři. Dále musejí být PS 0-1, nesmějí jevit klinické známky postižení CNS a hodnota LVEF musí být vyšší než 50%. Po ukončení terapie taxanem je možné pokračovat v duální antiher2 terapii do progrese onemocnění. T-DM1 T-DM1 (Kadcyla) je indikován k léčbě pacientů s HER2 pozitivním karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni trastuzumabem a taxanem, a to samostatně nebo v kombinaci. Pacienti již byli dříve léčeni pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění (u těchto pacientů se jedná o nejefektivnější léčbu v rámci druhé linie) anebo mají onemocnění, u kterého došlo k rekurenci v průběhu adjuvantní léčby nebo do 6 měsíců od jejího ukončení. Předchozí léčba hormonální terapií u pacientek s pozitivitou steroidních receptorů ani předchozí léčba pertuzumabem nebo jinou zavedenou chemoterapií (zejména antracykliny nebo vinorelbinem) není na překážku. Všichni léčení pacienti musí mít

22 22/39 v referenční laboratoři prokázanou HER2 pozitivitu IHC 3+ a/nebo ISH+, hodnotu ejekční frakce levé komory alespoň 50% a mít výkonnostní stav 0 1 dle ECOG. Přípravek je podáván až do progrese onemocnění. Lapatinib Podání lapatinibu lze zvážit v kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují ErbB2 (HER2), a u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění. Dále lze lapatinib zvážit v kombinaci s inhibitorem aromatázy u postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, u kterých se neuvažuje o chemoterapii. Pacientky zařazené do registrační studie nebyly dříve léčeny trastuzumabem nebo inhibitorem aromatázy. Lapatinib (Tyverb) nemá v žádné z výše uvedených indikací v ČR k stanovenu úhradu. Bevacizumab Podání bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem lze zvážit v rámci I. linie léčby hlavně u pacientek s triple negativním karcinomem prsu. Everolimus kombinace everolimu s exemestanem indikována u SR pozitivních, HER 2 negativních postmenopauzálních pacientek bez viscerálního symptomatického postižení s recidivou nebo progresí po předchozí terapii nesteroidním inhibitorem aromatáz, PS ECOG 0-2, terapie musí být ukončena při progresi onemocnění (dle indikačních omezení). Chemoterapie Pacientky s negativními SR, pacientky, které progredují při hormonoterapii a pacientky s rychle progredujícími viscerálními metastázami a krátkým obdobím bez onemocnění (DFI) (méně než 2 roky) jsou kandidátky pro cytostatickou léčbu. Léčba I. linie: neexistuje zlatý standard pro chemoterapii I. linie pro metastatický karcinom prsu. Je doporučené zvážit kombinovanou chemoterapii pro pacientky s rychle progredujícím onemocněním nebo pro pacientky s limitovaným onemocněním v dobrém stavu, kde lze kombinovanou chemoterapií dosáhnout dobré remise onemocnění. Ostatní pacientky lze léčit monochemoterapií. Kombinace chemo a hormonoterapie neprokazuje lepší přežití proti jejich sekvenčnímu podání. Lze rovnocenně použít následující látky v monoterapii nebo kombinaci: doxorubicin, epirubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil, paclitaxel, paklitaxel vázaný na albumin, docetaxel, vinorelbine, kapecitabin, gemcitabin. Pokud je vyčerpána kumulativní dávka antracyklinu lze zvážit podání lipozomálniho doxorubicinu

23 23/39 Léčba II. linie a další: monoterapie nebo kombinace nebo léčba v rámci klinických studií. Účinnost léčby se hodnotí po 3 cyklech chemoterapie, jiný test chemosenzitivity dosud není všeobecně uznávaný. U pacientek předléčených třemi liniemi chemoterapie, zahrnující antracyklin, taxan a kapecitabin, lze zvážit v rámci léčby metastatického onemocnění podání eribulinu (Halaven). Pacientky musejí být výkonnostního stavu 0-2. Léky ovlivňující metabolizmus kosti (BMA- bone modifying agents) Bisfosfonáty (klodronát, ibandronát, zoledronát, pamidronát) Monoklonální protilátka denosumab, jejíž účinek je superiórní - při přítomnosti osteolytických, osteoplastických nebo smíšených metastáz do kostí - všechny pacientky by měly mít vyšetření dutiny ústní a případné dentální zákroky by měly být provedeny před zahájením terapie bisfosfonát - dle nových výsledků studií lze zoledronát podávat 12 měsíců 1x za 3-4 týdny a potom v intervalu 3 měsíce Fertilita - amenorrhea je častým důsledkem léčby chemoterapií. U žen mladších 35 let dochází zpravidla k obnovení menoaktivity do dvou let po skončení chemoterapie - amenorrhea neznamená infertilitu, hlavně u pacientek užívajících tamoxifen. Naopak, přítomnost menzes neznamená fertilitu - žena by neměla otěhotnět během léčby chemoterapií, radioterapií nebo hormonální. - doporučení interval mezi těhotenstvím a předchozí léčbou pro karcinom prsu jsou dva roky - těhotenství za pomoci hormonální manipulace se u pacientek s karcinomem prsu nedoporučuje, a to ani u pacientek s negativními hormonálními receptory - doporučenými metodami pro kontrolu těhotenství u pacientek s karcinomem prsu je IUD, bariérová antikoncepce a ligace ovariálních tub u pacientek, které už neplánují těhotenství Sledování (dle doporučení NCCN) anamnéza a klinické vyšetření jednou za 4-6 měsíců po dobu 5 let mamografie jednou ročně (první za 6 měsíců po skončení adjuvantní radioterapie) a 6. rok anamnéza a klinické vyšetření jednou za 6 měsíců od 7. roku jednou ročně

24 24/39 8. Uvedení odpovědnosti za jednotlivé modality léčby u každého podílejícího se oboru: Systémová léčba Chirurgická léčba Radioterapie Patologie Radiodiagnostika MUDr. Katarína Petráková, Ph.D doc MUDr. Oldřich Coufal, Ph.D MUDr. Petr Čoupek MUDr. Rudolf Nenutil Ph.D MUDr. Monika Schneiderova 9. Chemoterapeutické režimy: Příloha 1: Adjuvantní chemoterapeutické režimy CMF ( Bonadonna) mg/m 2 způsob podání de n Cyklofosfamid 100 p.o Metotrexat 40 i.v. 1,8 5-fluorouracil 600 i.v. 1,8 Interval 4 týdny CMF Cyklofosfamid 600 i.v. 1 Metotrexat 40 i.v. 1 5-fluorouracil 600 i.v. 1 interval 3 týdny CMF Cyklofosfamid 600 i.v. 1,8 Metotrexat 40 i.v. 1,8 5-fluorouracil 600 i.v. 1,8 interval 4 týdny

25 25/39 AC (Fisher) Doxorubicin 60 i.v. 1 Cyklofosfamid 600 i.v. 1 interval 3 týdny FAC( Buzdar) 5-fluorouracil 500 i.v. 1(8) doxorubicin 50 i.v. 1 cyklofosfamid 500 i.v. 1 interval 3-4 týdny FEC ( 100) 5-fluorouracil 500 i.v. 1 epirubicin 100 i.v. 1 cyklofosfamid 500 i.v. 1 Interval 4 týdny CEF (kanadský) cyklofosfamid 75 p.o epirubicin 60 i.v. 1,8 5-fluorouracil 500 i.v. 1,8 Interval 4 týdny CAF (americký) cyklofosfamid 100 p.o doxorubicin 30 i.v. 1,8 5-fluorouracil 500 i.v. 1,8 Interval 4 týdny

26 26/39 AC/paklitaxel(Henderson) doxorubicin 60 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat 4 série následně paklitaxel 175 i.v. 3 hodinová infuze 1 Interval 3 týdny, podat celkem 4 série TAC (Nabholz) Doxorubicin 50 i.v. 1 Docetaxel 75 i.v. 1 Cyklofosfamid 500 i.v. 1 interval 3 týdny, premedikace: dexamethazon 8 mg p.o. v 6 dávkách a 12 hodin, první dávka den 1 profylakticky Ciprinol 500 mg p.o. a 12 hodin den 5-14 AC/docetaxel(Minkwitz) doxorubicin 60 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat 4 série následně docetaxel 100 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat celkem 4 série Adjuvantní Herceptin trastuzumab 8 mg/kg i.v. Nasycovací dávka trastuzumab 6 mg/kg i.v. Udržovací dávka trastuzumab 600mg Sc. Interval podání 3 týdny, celkem po dobu 52 týdnů

27 27/39 AC/PH weekly doxorubicin 60 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat 4 série paclitaxel 80 i.v. týdně celkem 12 trastuzumab 4 mg/kg i.v. 90 minut 1 týden spolu s paclitaxelem trastuzumab 2mg/kg i.v. 2 až 12 týden spolu s paclitaxelem +po skončení chemoterapie trastuzumab 6mg/kg a 3 týdny celkem po dobu 52 týdnů AC/docetaxel+H doxorubicin 60 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat 4 série docetaxel 100 i.v. 1 Celkem 4x +Trastuzumab 8mg/kg nasycovací dávka v 90 minutové infuzi spolu s prvním podáním docetaxelu, potom a 3 týdny trastuzumab v dávce 6mg/kg celkem v době trváni 52 týdnů TC (US Adjutant Oncology trial 9735) docetaxel 75 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, celkem 4x AC/paclitaxel

28 28/39 Doxorubicin 60 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat celkem 4x paclitaxel 80 i.v. weekly Podat týdně celkem 12 x FEC/docetaxel(PACS 001) fluorouracil 500 i.v. 1 epirubicin 100 i.v. 1 cyklofosfamid 500 i.v. 1 A 3 týdny 3x docetaxel 100 i.v. 1 A 3 týdny 3x Neoadjuvantní chemoterapeutické režimy V rámci neoadjuvance lze podat režimy shodné jako v adjuvanci viz výše. U pacientek s BRCA1 mutací a TNBC fenotypem lze zvážit podání platinového derivátu v neoadjuvanci. Cílem je dosáhnout pcr. Cisplatina v monoterapii Cisplatina (cddp) 75mg/m2 i.v. infuze 1 Podat 4 cykly Chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění Paklitaxel á 3 týdny paklitaxel 175 i.v. 3 hodinová infuze 1 Interval 3 týdny, premedikace: dexametazon 20 mg i.v., ranitidin 50 mg i.v, protazin 25-50mg p.o. 30 minut před podáním paklitaxelu

29 29/39 Paklitaxel týdenní podání paklitaxel i.v. hodinová infuze 1 Interval 1 týden, celkem 6 až 8 x, následuje 2 týdny pauza, premedikace: 8 mg dexametazonu i.v. první 2 podání, potom redukce na 4 mg i.v. v případě, že se neobjeví hypersenzitivní reakce Docetaxel a 3 týdny Docetaxel 100 i.v. 1 hod. infuze 1 Interval 3 týdny, premedikace: dexametazon 20 mg p.o. a 12 hodin, celkem 6 dávek, začít večer před podáním docetaxelu Docetaxel týdenní podání Docetaxel i.v. 30 min. infuze 1 Interval 1 týden, celkem 6-8 podání, potom 2 týdny pauza, premedikace: dexametazon 8 mg p.o. večer a ráno před aplikací CHT a večer po aplikaci CHT AT (docetaxel) Doxorubicin 50 i.v. 1 Docetaxel 75 i.v. hodinová infuze 1 Jako první podat doxorubicin, docetaxel následuje hodinu po podání doxorubicinu, premedikace: setrony, kortikoidy jako u docetaxelu, interval 3 týdny AT (paklitaxel) Doxorubicin 50 i.v. 1 Paklitaxel 150 i.v. 3 hodinová infuze 1 Premedikace: dexametazon 20 mg i., ranitidin 50 mg i.v., protazin 25-50mg p.o. 30 minut před podáním docetaxelu, setrony, interval 3 týdny T/NVLB Vinorelbin 20 i.v. krátká infuze 1,5

30 30/39 Docetaxel 75 i.v.hodinová infuze 1 Premedikace: jak u docetaxelu interval 3 týdny NVLB/FU Vinorelbin 30 i.v. krátká infuze 1,5 5-fluorouracil 750 i.v. 1,5 Interval 3 týdny NVLB týdenní podání Vinorelbin 30 i.v. krátká infuze 1 Vinorelbin 25 i.v.krátká infuze 1 Vinorelbin 60 p.o. 1 Interval 1 týden. V případě dobré tolerance lze zvýšit dávku p.o. NVLB na 80 mg/m 2 ADM/NVLB Vinorelbin 25 i.v. krátká infuze 1,8 Doxorubicin 50 i.v. 1 Interval 3 týdny Kapecitabin/NVLB (XENA) Kapecitabin 2000 p.o. 14 dní Vinorelbin 25 i.v. 1,8 nebo Vinorelbine Interval 3 týdny 60 p.o. 1,8 Paklitaxel/ADM Doxorubicin 50 i.v. 1 Paklitaxel 220 i.v. infuze 3 hod 24 hod po ADM