Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) v léčbě ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi

Transkript

1 Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původní brucha práce doi: 0.47/amgh0609 Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) v léčbě ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi Budesonide MMX (Cortiment 9 mg) in the treatment of ulcerative colitis in real clinical practice L. Hrdlička, M. Bortlík, T. Douda, P. Drastich 4, P. Falt, P. Matějková 6, J. Koželuhová 7, M. Liberda 8, L. Nedbalová 9, A. Novotný 0, M. Kolář, M. Lukáš Gastroenterologie, Medicon a. s., Poliklinika Budějovická, Praha Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE I.V.F. a. s., Praha II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 4 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava 6 Gastroenterologické oddělení, EGK s. r. o., Sanatorium sv. Anny, Praha 7 Gastroenterologie, I. interní klinika LF UK a FN Plzeň 8 Gastroenterologická ambulance, Nemocnice Valašské Meziříčí, a. s. 9 IBD centrum Turnov, Krajská nemocnice Liberec, a. s. 0 IV. interní klinika klinika gastroenterologie a hepatologie,. LF UK a VFN v Praze Souhrn: Úvod: Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) je novým topickým kortikosteroidem určeným pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC). Cíl: Zhodnotit efektivitu a bezpečnost podávání přípravku Cortiment 9 mg v léčbě pacientů s UC. Metodika: Do multicentrického (0 pracovišť) retrospektivního osmitýdenního sledování bylo zařazeno celkem 8 pacientů s mírně až středně aktivní UC, u kterých byla v souladu s klinickou praxí zahájena terapie budesonidem MMX v dávce 9 mg denně. Efektivita léčby byla sledována pomocí klinického (týdny 0, 4 a 8) a endoskopického Mayo skóre (týdny 0 a 8). Bezpečnost, tolerance léčby a adherence k léčbě byly monitorovány dotazníkovou metodou v týdnech 4 a 8. Výsledky: Při terapii lékem Cortiment 9 mg v jedné denní dávce došlo k významnému snížení klinické a endoskopické aktivity UC se snížením průměrné hodnoty parciálního Mayo skóre z,46 na začátku léčby na hodnotu,99 v týdnu 8. Průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre na začátku terapie byla,09, v týdnu 8 poklesla na průměrnou hodnotu,0. Zcela normální endoskopický nález (Mayo 0) v týdnu 8 byl zaznamenán u (9, %) pacientů. V klinické remisi (parciální Mayo skóre ) se nacházelo 4, resp. % nemocných v týdnech 4 a 8, klinickou odpověď jsme zaznamenali u 70 % pacientů v týdnu 4 a u 84 % pacientů v týdnu 8. Bezpečnostní profil podávané medikace byl výborný. Závěr: Zjištěné výsledky krátkodobé léčby přípravku Cortiment 9 mg prokazují velmi dobrou efektivitu a výborný bezpečnostní profil v léčbě nemocných s mírnou až středně závažnou formou UC. Klíčová slova: ulcerózní kolitida glukokortikoidy budesonid Summary: Background: Budesonide MMX (Cortiment 9 mg) is a novel local-acting glucocorticoid for the treatment of mild-to- -moderate active ulcerative colitis (UC). Aim: To assess the efficacy and safety of this treatment in UC patients. Methods: In 8 patients (ten centers in the Czech Republic were involved) with mild-to-moderate UC, treatment with Cortiment 9 mg once daily was initiated according to routine clinical practice. These patients were included in an 8 week retrospective multicenter study. The partial Mayo score and endoscopic Mayo score were assessed at weeks 0, 4 and 8, resp. 0 and 8. Adverse events of special interest, as well as tolerability and compliance data, were collected at weeks 4 and 8. Results: The clinical and endoscopic activity of UC was significantly decreased; the mean partial resp. endoscopic Mayo score decreased from.46, resp..09 at week 0 to.99, resp..0 at week 8. Complete mucosal healing (Mayo 0) was observed in (9.%) patients at week 8. Clinical remission was achieved in 4% (week 4) and % (week 8) of patients. A clinical response was observed in 70% (week 4) and 84% (week 8) of patients. The safety profile was excellent: the incidence of each adverse event did not exceed %, an adverse event was reported by patients (6%), and only four patients (4.9%) discontinued the medication because they experienced an adverse event. Conclusion: Our results demonstrated the very good efficacy and excellent safety profile of Cortiment 9 mg in the treatment of UC. Key words: ulcerative colitis glucocorticoids budesonide Gastroent Hepatol 06; 70(6): 09 09

2 Hereditárny Budesonid MMX angioedém (Cortiment ako príčina 9 mg) bolestí v léčbě brucha ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi Úvod Cortiment 9 mg je novým lékem určeným pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC), účinnou látkou je syntetický topický glukokortikoid budesonid, jenž se vyznačuje vysokou afinitou ke glukokortikoidnímu receptoru. Jeho významnou předností je vysoký first-pass effect, který zajišťuje odbourání cca 90 % budesonidu vstřebaného ze střeva při prvním průchodu játry a podstatnou eliminaci nežádoucích účinků glukokortikoidové léčby. Uvolnění účinné látky až v tlustém střevě je pak docíleno použitím unikátního vazebného systému označovaného jako MMX (multi-matrix). Efektivita a bezpečnost terapie přípravkem Cortiment 9 mg je dokumentována velkými registračními studiemi. fáze nazvanými CORE I a CORE II. Obě studie zahrnuly > 000 pacientů s mírně až středně aktivní UC zařazených do obou projektů na čtyřech kontinentech. Primárního cíle studií, tj. kombinované klinické a endoskopické remise, bylo po osmi týdnech léčby dosaženo u 7,4 % (CORE II), resp. 7,9 % (CORE I) nemocných; v porovnání s placebovými rameny (4,, resp. 7,4 %) byly rozdíly statisticky významné []. V sekundárních cílech studií (významné klinické a endoskopické zlepšení, histologické zhojení) bylo dosaženo velmi příznivých a povětšinou statisticky průkazných benefitů léčby budesonidem MMX v porov- nání s placebem. Cortiment 9 mg byl v obou projektech velmi dobře tolerován, závažné nežádoucí účinky se objevily zcela výjimečně a jejich výskyt se statisticky významně neodlišoval od jejich frekvence ve skupině pacientů na placebu, stejně výborný byl bezpečnostní profil i při selektivním hodnocení potenciálních negativních glukokortikoidových efektů []. Přesvědčivé výsledky těchto dvou velkých studií fáze vedly k tomu, že Evropská agentura pro kontrolou léčiv EMA povolila užívání léčiva v klinické praxi pro nemocné s UC s mírnou až střední aktivitou. Na našem trhu se tento lék objevil zcela nedávno a z pochopitelných důvodů s ním nebyly žádné větší praktické zkušenosti. Cílem této studie bylo zhodnotit efektivitu a bezpečnost podávání budesonidu MMX (Cortiment 9 mg) v domácí reálné klinické praxi v léčbě pacientů s mírnou až středně aktivní UC. Metodika a soubor pacientů Jedná se o retrospektivní multicentrické sledování, do kterého bylo zařazeno celkem 8 pacientů s mírně nebo středně aktivní UC celkem z 0 českých pracovišť. V souladu s doporučeními byla u všech pacientů zavedena léčba preparátem Cortiment 9 mg v dávce jedna tableta denně po dobu osmi týdnů. Kritéria pro zařazení pacientů byla následující: pacient ve věku 8 let s aktivní lehkou až středně těžkou UC (parciální Mayo skóre 6) v rozsahu postižení tlustého střeva > 0 cm. Hodnoceni byli nově dia gnostikovaní pacienti i nemocní se známou dia gnózou UC, kteří na udržovací terapii vykazovali známky exacerbace. Povolená konkomitantní medikace při vstupu do studie zahrnovala aminosalicyláty, imunosupresiva (azathioprin, 6-merkaptopurin), bio logickou terapii anti-tnf-a i lokální terapii (topický mesalazin, topické kortikoidy). Vyřazovacími kritérii byly UC limitovaná na rektum proktitida, aktuální léčba systémovými kortikoidy, gravidita, laktace, známá dysplazie nebo karcinom tlustého střeva a konečníku a věk < 8 let. Sledování pacientů v týdnech 0, 4 a 8 bylo realizováno pomocí elektronických kazuistických formulářů vyplňovaných v období březen září 06. Monitorována byla klinická aktivita choroby (parciální Mayo skóre v týdnech 0, 4 a 8) a endoskopický nález na sliznici tračníku (endoskopické Mayo skóre v týdnech 0 a 8), zaznamenávány byly změny v konkomitantní medikaci (týdny 4 a 8) a výskyt nežádoucích účinků, snášenlivost terapie a pacientova subjektivní vyjádření adherence k léčbě v týdnech 4 a 8. Za klinickou odpověď bylo považováno snížení parciálního Mayo skóre o bodů proti výchozí hodnotě v týdnu 0. Klinická remise onemocnění byla definována hodnotou parciálního Mayo skóre nebo 0. Endoskopická hodnocení byla provedena při proktosigmoideoskopickém vyšetření nebo Tab.. Klinické a demografické charakteristiky souboru při zařazení do sledování. Tab.. Clinical and demographic characteristics of the cohort at baseline. Soubor pacientů celkem muži ženy n 8 (4 %) 46 (7 %) Průměrný věk (roky) 40, 40,8 40, Rozsah postižení proktosigmoiditida levostranná UC extenzivní UC pankolitida 4 (7 %) (4 %) 8 ( %) 4 (7 %) Konkomitantní mesalazin p.o. mesalazin lokálně kortikoidy lokálně imunosupresiva anti-tnf-α medikace 89 % 6 % 4 % 6 % 4 % Průměrné parametry aktivity UC UC ulcerózní kolitida parciální Mayo skóre endoskopické Mayo skóre fekální kalprotektin,46 bodu,09 bodu 90 μg/g 0 Gastroent Hepatol 06; 70(6): 09

3 Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) Hereditárny v léčbě ulcerózní angioedém kolitidy ako príčina v reálné bolestí klinické brucha praxi 6, 4, 4,,, Vývoj průměrného parciálního Mayo skóre,46,,,6,6,7,99,64 týden 0 týden 4 týden 8 (pacienti s proktosigmoitidou) (pacienti s extenzivní kolitidou či pankolitidou) Graf. Vývoj průměrného parciálního Mayo skóre a subskóre krvácení. Graph. Average partial Mayo score and bleeding sub-score throughout the study.,6 0,8 0,6 0,4 0, 0 Vývoj průměrné hodnoty subskóre krvácení 0,7 0,6 týden 0 týden 4 týden 8 0 žádná krev stopy krve v méně než polovině stolic zřetelná krev ve většině stolic krvácení i mimo stolici,,,,9,7,,, 0,9 0,7 0, Vývoj průměrného endoskopického Mayo skóre,09,0,9,06,0 0,88 týden 0 týden 8 (pacienti s proktosigmoitidou) (pacienti s extenzivní kolitidou či pankolitidou) % Podíl pacientů s klinickou odpovědí/v klinické remisi 70 4 pacienti s klinickou odpovědí (%) 84 týden 4 týden 8 pacienti v klinické remisi (%) klinická odpověď pokles parciálního Mayo skóre o bodů oproti týdnu 0 klinická remise pokles parciálního Mayo skóre na bod Graf. Vývoj endoskopického Mayo skóre, proporce pacientů s klinickou odpovědí a pacientů v remisi. Graph. Endoscopic Mayo score, patients with clinical response and in clinical remission. koloskopii podle klasifikačního systému endoskopického subskóre Mayo indexu v týdnu 0 a v týdnu 8 [,4]. Klinická a demografická data sledovaných pacientů jsou uvedena v tab.. Výsledky Klinický efekt Osmitýdenní léčbu dokončilo 7 pacientů (89 %); u devíti pacientů byla medikace předčasně ukončena, z toho u pěti z nich z důvodu její neefektivity. Během osmitýdenní léčby preparátem Cortiment 9 mg denně došlo k významnému poklesu klinické aktivity onemocnění, průměrná hodnota parciálního Gastroent Hepatol 06; 70(6): 09

4 Hereditárny Budesonid MMX angioedém (Cortiment ako príčina 9 mg) bolestí v léčbě brucha ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi 6,0,0 4,0 4,9 4,9,7,7 %,0,,,,,,,0,0 bolesti hlavy nauzea akné hypertenze otoky hirsutizmus febrilie nespavost zhoršení nálady výskyt ve 4. týdnu (%) výskyt v 8. týdnu (%) výskyt alespoň v jednom z týdnů (%) Z dalších nežádoucích účinků se vyskytl svědivý exantém ( ) a amenorhea ( ), oba ve 4. týdnu.,7 strie kortikoidní facies Graf. Nežádoucí účinky léčby. Graph. Adverse effects of medication.,8,6,4,,8,6,,,, týden 4 týden 8 snášenlivost ( výborná, velmi špatná) snadnost polykání ( výborná, velmi špatná) zapomínání na aplikaci léků ( nikdy, velmi často) Graf 4. Subjektivní snášenlivost a compliance k léčbě. Graph 4. Subjective tolerance and compliance. Vedlejší účinky Bezpečnostní profil podávané medikace byl velmi dobrý, vč. cíleně sledované potenciální glukokortikoidové toxicity, výskyt jednotlivých nežádoucích účinků v týdnech 4 i 8 byl relativně velmi nízký. Žádný z nich se nevyskytoval u > % sledovaných pacientů. Celkem referovalo alespoň jeden vedlejší účinek léčby pacientů (6 %). Medikace byla pro nežádoucí účinky vysazena u čtyř pacientů (4,9 %). Důvody pro ukončení léčby byly: svědivý exantém na zádech a ve vlasech, amenorea, palpitace a oprese na hrudi a obava pacienta z nové medikace. Subjektivní snášenlivost podávané medikace a adherenci k ní hodnotili jednotliví probandi vysoce pozitivně (graf a 4). Mayo skóre poklesla z,46 na začátku léčby na,6 v týdnu 4 a na hodnotu,99 v týdnu 8. O něco lépe zareagovali na medikaci nemocní s levostranným postižením, nicméně také u pacientů s pankolitidou došlo k podstatnému snížení aktivity choroby. Bylo zaznamenáno zásadní zmírnění nebo úplné vymizení krvácení, průměrná hodnota subskóre krvácení poklesla z výchozí v týdnu 0 na 0,7, resp. 0,6 v týdnech 4 a 8. V klinické remisi se nacházelo 4, resp. % nemocných v týdnech 4 a 8, klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u 70 % pacientů v týdnu 4 a 84 % pacientů v týdnu 8. Při ukon- čení sledování v týdnu 8 pokračovalo v medikaci Cortiment 40 pacientů (49 %), pacientů pokračovalo na dávce 9 mg denně, pět pacientů užívalo nadále 9 mg ob den. Slizniční hojení Výsledky dokumentují i zlepšení endoskopického nálezu, průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre poklesla z,09 při zahájení léčby na,0 v týdnu 8. Zcela normální endoskopický nález kompletní slizniční zhojení (endoskopické subskóre Mayo 0) mělo při ukončení sledování (9, %) pacientů (graf a ). Diskuze Efektivita léčby preparátem Cortiment 9 mg v souboru pacientů z 0 českých gastroenterologických pracovišť v běžné klinické praxi je výrazně lepší, než byly výsledky provedených klinických zkoušek. fáze []. Důvodem pro to mohou být nejen relativně přísná zařazovací kritéria do zmiňovaných studií CORE I a CORE II, ale také striktní hodnoticí kritéria. Primárním cílem v obou studiích bylo zjistit poměr pacientů, kteří dosáhnou v 8. týdnu léčby remise choroby, jež byla určena hodnotou celkového Mayo skóre 0, které odpovídá kompletní kombinované klinické a endoskopické Gastroent Hepatol 06; 70(6): 09

5 Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) Hereditárny v léčbě ulcerózní angioedém kolitidy ako príčina v reálné bolestí klinické brucha praxi Literatura. Travis S, Danese S, Kupcinskas L et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 04; 6(): doi: 0.6/ gutjnl Sandborn WJ, Travis S, Moro L et al. Once-daily budesonide MMX extended- -release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology 0; 4(): 8 6. doi: 0.0/ j.gastro Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral -aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 987; 7(6): Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and mainteremisi choroby. V českém souboru pacientů byly hodnocené parametry pro klinickou a endoskopickou remisi zvažovány odděleně. Pro hodnocení účinnosti protizánětlivé léčby preparátem Cortiment je zásadní údaj o snížení průměrné hodnoty endoskopického subskóre, které je objektivním ukazatelem závažnosti zánětu a také významným prediktorem setrvalého účinku léčby. Naproti tomu ně kte rá klinická kritéria, jako je krvácení a především frekvence počtu stolic, jsou parametry relativně méně spolehlivými, s modifikujícím vlivem vlastní zánětlivé aktivity a také funkční poruchy tlustého střeva [,6]. Vstupní průměrná hodnota fekálního kalproketinu byla několikanásobně zvýšena oproti horní hranici normy uváděné pro pacienty se střevními záněty (0 µg/ g) a svědčila pro vysoce aktivní fázi nemoci. Bohužel v současné době nejsou k dispozici data o vývoji tohoto důležitého bio logického parametru zánětu při léčbě pacientů ve sledované kohortě. Na rozdíl od velkých, randomizovaných, placebem kontrolovaných a dvojitě zaslepených studií fáze se v této kohortové observační studii ukázalo, že postavení budesonidu MMX v klinické praxi může být ještě daleko širší, než jak tomu bylo v uvedených registračních projektech. Určitým překvapením je příznivé využití přípravku Cortiment v terapii pacientů, u kterých došlo k exacerbaci UC, jenž byli na dlouhodobé terapii imunosupresivy, a také jako určitá stabilizační terapie u nemocných na bio logické léčbě, kteří vykazovali druhotnou ztrátu terapeutické odpovědi. Podávání topického kortikosteroidu s preferenčním uvolňováním v tlustém střevě může u těchto pacientů s relativně komplikovaným průběhem UC nahradit kortikosteroidy se systémovým účinkem. Pro potvrzení dlouhodobého významu této stabilizační terapie budou nezbytná ještě další a pečlivá sledování těchto pacientů. Česká studie potvrdila excelentní bezpečnostní profil léku s velmi nízkým vý- skytem nežádoucích účinků, který byl srovnatelný s údaji z citovaných klinických zkoušek. Zajímavým a důležitým zjištěním je skutečnost, že téměř u poloviny pacientů byla medikace podávána i po ukončení osmitýdenního období sledování, přičemž délka sledování ve studii odpovídá doporučované délce doby podávání. O dlouhodobé léčbě přípravkem Cortiment není dostatek informací, data jsou dostupná v podstatě pouze z analýzy měsíčního klinického hodnocení zaměřeného zejména na bezpečnost podávání Cortiment v dávce 6 mg denně (6 pacientů na účinné látce vs. 6 na placebu). Výsledky studie potvrzují přetrvávající benefit léčby při zachování dobrého bezpečnostního profilu podávané medikace [7 9]. U pacientů z našeho souboru, u kterých je medikace podávána nadále, bude pokračováno ve sledování, plánovány jsou kontroly po 4 a 48 týdnech. Závěr Data z české kohorty pacientů s mírnou až středně závažnou UC potvrzují dobrou efektivitu a výtečný bezpečnostní profil preparátu Cortiment 9 mg. Během léčby došlo k významnému snížení klinické aktivity onemocnění, podstatnému zlepšení endoskopického nálezu a bylo dosaženo vysokého podílu pacientů v klinické remisi. nance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 00; (): Jharap B, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Randomized clinical trial: discrepancies between patients-reported outcomes and endoscopic appearance in moderate to severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 0; 4(9): doi: 0./ apt Colombel JF, Keir ME, Scherl A et al. Discrepancies between patient-reported outcomes and endoscopic and histologic appearance in UC. Gut 06. In press. doi: 0.6/ gutjnl Sandborn WJ, Danese S, Ballard ED et al. Efficacy of budesonide MMX 6 mg QD for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology 0; 4 ( Suppl ): S64. Abstract Su Travis S, Danese S, Ballard ED et al. Safety analysis of budesonide MMX 6 mg used for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology 0; 4 ( Suppl ): S66 S Lichtenstein GR, Danese S, Ballard ED et al. Effect of budesonide MMX 6 mg on the hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology 0; 4 ( Suppl ): S78. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted:.. 06 Přijato/ Accepted:.. 06 MU Dr. Luděk Hrdlička Gastroenterologie Medicon a. s., Poliklinika Budějovická Antala Staška 670/ Praha 4 ludek.hrdlicka@post.cz Gastroent Hepatol 06; 70(6): 09