CHEMIE ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ III. Vybrané typy environmentálních polutantů (04/04) Polychlorované bifenyly (PCBs(

Transkript

1 Centre of Excellence CHEMIE ŽIVTNÍH PRSTŘEDÍ III Vybrané typy environmentálních polutantů (04/04) Polychlorované bifenyly (PCBs( PCBs) sud, účinky Ivan Holoubek RECETX, Masaryk University, Brno, CR recetox.muni.cz; muni.cz

2 Cesty distribuce PCBs 2

3 Bioakumulace PCBs 3

4 Bioakumulace PCBs 4

5 Složka prostředí Celkové zatížení prostředí Poměr ke světové produkci [%] Terrestrické a pobřežní oblasti [t] [%] vzduší 500 0,13 Říční a jezerní voda ,94 Mořská voda ,64 Půda ,64 Sediment Biota ,1 Celkem (A) tevřený oceán Globální distribuce PCBs vzduší 790 0,21 Mořská voda Sediment 110 0,03 Biota 270 0,07 Celkem (B) Celkové zatížení (A + B) Degradováno a spáleno Zásoby Světová produkce používané produkty a produkty deponované na skládkách 5

6 Globální distribuce PCBs a kontaminace půdy Global historical usage of total PCBs by latitude (in tonnes) Použité PCBs Hladiny v půdách 6

7 Predikované koncentrace PCB-101 v tkáních pro různé věkové skupiny v UK narozené mezi 1920 a pg PCB-101. g lipid Age 3000 Účinek počtu narozených dětí na obsah PCB-101 v těle matky. Tělesný tuk matky narozené v roce 1950 a nemající dítě a jiné, mající 3 děti ve věku 20, 22 a 24 PCB-101 pg.g -1 fat st Child 2nd Child 3rd Child No offspring Age 7

8 Rozklad PCBs 8

9 Aerobní rozklad PCBs 9

10 Schéma expozičního metabolismu a transformace PPs v lidském organismu RUTES F EXPSURE Ingestion GI TRACT Inhalation Dermal absorption RUTES F LSS across GI tract Changing fugacity gradients Possible biotransformation/formation Adsorption. Diffusive transport across GI tract. Compound specific and controlled by properties, foodstuff etc. Shedding of gut lining Diffusive transport back across GI tract Non-absorbed Metabolism Reverse diffusion ther modes of clearance (skin shedding) Lactation FECAL EXCRETIN LIVER LIVER and other and other organis organs FAT STRE FAT STRE Metabolism; urinary excretion of more polar metabilites 10

11 Metabolismus PCBs 11

12 Schéma metabolické transformace PCBs MIKRBIÁLNÍ DEGRADACE x y x CH P450 x GLUTATHIN TRANSFERASA y EPXID HYDRLASA x-1 H y DECHLRVANÉ FENLY x KNJUGÁTY S GLUTATHINEM SG y x H P450 y THILY x SH y KNJUGVANÉ SLUÈENINY x (H) 2 DILY y x y METHYLSULFNY S 2 CH 3 12

13 Metabolismus PCBs 13

14 Antagonismus thyroxinu 14

15 Toxicita vybraných PCB kongenerů 15

16 Klinické příznaky otravy YUSH Efekt na: kůži žlázách nehtech, mukózních membránách játrech plíce sérové lipidy imunitní systém ženském reprodukčním systému nervovém systému placentě novorozencích Anamnéza: hyperkeratogeneze, hyperpigmentace, akné otoky, hypersekrece pigmentace zvýšení sérové transaminásy, alkalické fosfatásy, pokles sérového bilirubinu chronická bronchitida (způsobená sulfonovými metabolity) zvýšení sérových triglyceridů zvýšená náchylnost k infekcím, snížení hladin imunoglobulinů (IGA, IGM), pokles buněčné imunity ovlivnění menstruačního cyklu snížená rychlost vedení nervových impulsů v periferních nervech, senzorická neuropatie indukce enzymů snížení porodní váhy, hyperpigmentace kůže a mukózních membrán, obličejové otoky, abnormální kalciferace lebky 16

17 becné schéma biotransformace monooxygenázou RH + (NADPH + H + ) + 2 RH + NADP + + H 2 xenobiotikum hydroxyderivát 17

18 Interacts with various receptors Toxic metabolite Stable metabolite Metabolite bound to cellular target Metabolismus PCBs Non-toxic Water-soluble metabolite Polychlorinated biphenyl Detoxication Antigenic conjugate Reactive metabolite Failure or overload of detoxication DNA damage Tissue damage Necrosis Urine and feces Toxicity by interfering with physiological process Immune response Mutation Cancer 18

19 Persistence PCBs a PCB metabolitů becně, PCB s jedním nebo více v ortho polohách jsou persistentnější než kongenery nesubstituované v ortho polohách. Nejenže jsou ortho-pcb metabolizovány pomaleji, ale některé metabolity jsou také méně vylučovány. Persistence většinou limituje proveditelnost prvního kroku metabolismu (CYP-katalyza). Některé metabolity s ortho chlory jsou přednostně vázány v krvi a tkáních. 19

20 Metabolismus PCBs Polychlorinated biphenyl Hydroxylated metabolite UGT, SULT CYP Glucuronide and sulfate conjugates CYP? Epoxide Dihydrodiol Catechols and hydroquinones Quinones CYP EH DHD? GST Glutathione conjugate Multi-step pathway (several enzymes) Methylsulfones 20

21 Biotransformace Intenzivně studován 3,3,4,4 -tetra-chlorbifenyl. TCB je nejprve metabolizován cytochromem P450 (CYP1A) na epoxidy. Epoxidy vznikající působením CYP mohou být přeměněny na hydroxylované metabolity, hydrolyzovány na dihydrodioly nebo reagovat s GSH. Hydroxylované metabolity mohou být oxydovány na katechol a hydrochinon metabolity nebo konjugovány na sulfáty nebo glukuronidy. GSH konjugáty jsou přeměňovány na kyselinu merkapturovou nebo methylsulfonové metabolity. 21

22 PCB-77 CYP1A re-arrange H + H 22

23 PCB-77 CYP1A other CYP? CYP2 or 3? re-arrange H H + H 23

24 PCB-77 CYP1A re-arrange H H H possible further hydroxylation? H + H H 24

25 Lipofilit ilita PCB metabolitů Compound Estimated lipophilicity CB hydroxy-CB Glucuronide of hydroxy-cb Sulfate of hydroxy-cb Glutathione conjugate of CB N-acetylcysteine conjugate of CB Methylsulfone of CB CB-77 is 3,3,4,4 -tetrachlorobiphenyl 25

26 Lipofilit ilita PCB metabolitů H log P 5.4 H HN S HN H NH 2 H H log P 5.0 log P 2.6 H 3 C S log P 4.7 HN S H log P 4.8 H H H H Log P 3.7 S H log P

27 CB-153 CYP2B, 3A H H 27

28 Lipofilit ilita PCB metabolitů Compound Estimated log P CB-153* 7.1 mono-hydroxy-cb methylsulfone of CB glucuronide of hydroxy-cb sulfate of hydroxy-cb glutathione conjugate of CB * CB-153 is 2,2,4,4,5,5 -hexachlorobiphenyl 28

29 Druhové rozdíly Vodní bezobratlí metabolizují všechny PCBs extrémně pomalu ve srovnání s vyššími organismy. Ryby vykazují rozdíly mezi druhy a organismy pokud jde o schopnost metabolizovat PCBs se stejnými trendy jako v případě vyšších obratlovců. Hmyz může metabolizovat některé PCBs velmi účinně. Savci metabolizují non-ortho PCBs rychleji než orthosubstituované PCBs. 29

30 Vlastnosti hydroxylovaných ovaných PCBs Hydroxylované PCB mohou tvořit glukuronidové a sulfátové konjugáty a mohou být snadněji vylučovány močí a žlučí. m-a p- hydroxylované PCB vázané na proteiny plasmy, nejsou přijímány játry či jinými orgány a nedochází tak k jejich konjugaci. Hydroxylované PCBs nejsou vhodnými substráty pro glukuronidizaci a sulfonaci. 30

31 Methylsulfonové ové metabolity GST H NH 2 HN HN S H γgt NH 2 S HN H Dipeptidase H 3 C S FM or CYP H 3 CS Methyl-T HS H NH 2 S Cysteine β lyase 31

32 Některé persistentní ní MeS 2 metabolity 3-methylsulfonylCB101 CH 3 S 4-methylsulfonylCB101 S CH 3 4-MethylsulfonylCB149 CH 3 S 32

33 Vlastnosti methylsulfonů PCBs Některé 3-methylsulfon metabolity jsou přednostně zadržovány v játrech. Některé 4-methylsulfony se kumulují v tucích a byly nalezeny v mléce. Persistentní 3- a 4-methylsulfony jsou obtížně vylučovány močí a výkaly. PCB s 2,5-dichlor- nebo 2,3,6-trichlor-fenylovým kruhem tvoří methylsulfonové metabolity persistentní v tkáních. Některé methylsulfonové metabolity se bioakumulují v potravních řetězcích. 33

34 Metabolismus PCBs e.g. H SG S 2 CH 3 S 2 CH 3 H H 34

35 Názvosloví PCB metabolitů H CB-199 The primed ring H 4'-H-CB199 The primed ring CB-149 S 2 CH 3 Position 2 S 2 CH 3 5-MeS 2 -CB149 35