Lékové profily. escitalopramum. MUDr. Luboš Janů, Ph.D.; MUDr. Sylva Racková Psychiatrická klinika FN a LF UK, PlzeÀ

Transkript

1 MUDr. Luboš Janů, Ph.D.; MUDr. Sylva Racková Psychiatrická klinika FN a LF UK, PlzeÀ Souhrn Janů L., Racková S. Escitalopramum. Remedia 2005; 15: Escitalopram, aktivní S-enantiomer racemického SSRI (selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu) citalopramu, je vysoce selektivní inhibitor serotoninového transportéru. Vyznačuje se rychlým nástupem účinku, je účinný při obecně dobré tolerabilitě. Je indikován pro léčbu střední i těžké deprese. Metaanalýzy klických studií naznačují, že escitalopram je nejméně stejně účinný jako ostatní SSRI a venlafaxin s prodlouženým uvolňováním (ER). Escitalopram může být zejména podle zahraničních studií farmakoekonomicky výhodný. Je třeba dalších studií k lepšímu poznání účinnosti ve specifických indikacích, tolerability, vlivu na kvalitu života. Klíčová slova: escitalopram enantiomer antidepresiva farmakoekonomika. Summary Janů L., Racková S. Escitalopramum. Remedia 2005; 15: Escitalopram, the active S-enantiomer of the racemic selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) citalopram, is a highly selective inhibitor of the serotonin transporter protein. It possesses a rapid onset of antidepressant activity, and is an effective and generally well tolerated treatment for moderate-to-severe major depressive disorder. Pooled analyses from an extensive clinical trial database suggest that escitalopram is consistently more effective than citalopram in moderate-to-severe MDD. Studies suggest that escitalopram is as effective as other SSRIs and the extended-release (XR) formulation of venlafaxine. Escitalopram may have according to foreign studies cost-effectiveness advantages. However, additional long-term, comparative studies evaluating specific efficacy, tolerability, health-related quality of life of escitalopram treatment would be helpful. Key words: escitalopram enantiomer antidepressants cost-effectiveness. Farmakologická skupina Escitalopram je antidepresivum 3. generace, patfií mezi SSRI (selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu, angl. selective serotonin reuptake inhibitors). Inhibuje vychytávání serotoninu z interneuronálních synapsí v CNS (v centrálním nervovém systému). Escitalopram je terapeuticky úãinn S-enantiomer selektivního inhibitoru zpûtného vychytávání serotoninu citalopramu (racemická smûs = 50 % S-citalopramu a 50 % R-citalopramu) s mírnû odli nou receptorovou charakteristikou oproti R-citalopramu (terapeuticky neúãinn, naopak úãinnost S-enantiomeru sniïuje). Chemické a fyzikální vlastnosti Escitalopram je chemicky (+)-(S)-1-[3- (dimethylamino)propyl]-1-(p-fluorofenyl)- 5-ftalancarbonitril (obr. 1). Escitalopram je S-enantiomer citalopramu. V léãivém pfiípravku je obsaïen ve formû soli s kyselinou Èavelovou jako escitalopram oxalat. Sumární vzorec: escitalopram C 20 H 21 FN 2 O escitalopram oxalat C 20 H 21 FN 2 O. C 2 H 2 O 4 escitalopram escitalopram oxalat escitalopram: C 20 H 21 FN 2 O m.h. 324,39 escitalopram oxalat: C 20 H 21 FN 2 O. C 2 H 2 O 4 m.h. 414,43 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec escitalopramu a escitalopram oxalatu 477

2 Molekulová hmotnost: escitalopram 324,39 escitalopram oxalat 414,43 Léčivý přípravek obsahující escitalopram aktuálně dostupný v ČR Tab. 1 AFINITA S-CITALOPRAMU A DAL ÍCH SSRI K TRANSPORTÉRÒM PRO MONOAMINY SSRI transportéry pro serotonin, noradrenalin a dopamin Ki (nmol/l) pomûr 5-HT NA D NA/5-HT DA/5-HT S-citalopram 1, citalopram 1, R-citalopram sertralin 0, fluvoxamin 2, fluoxetin 1, paroxetin 0, Tab. 2 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI ESCITALOPRAMU biologická dostupnost F (%) 80 vliv potravy na absorpci podle [3] Owens, et al., 2001 Ïádn maximální plazmatická koncentrace (10 mg escitalopramu) C max (ng/ml) 20,6 ãas nutn k dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (hod.) 3,9 plocha pod kfiivkou AUC 24 (10 mg escitalopramu) (ng*hod./ml) 360,1 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 56 distribuãní objem V d (l/kg) metabolismus CYP P-450 2C19 (37 %), 3A4 (35 %), 2D6 (28 %) místa eliminace celková clearance C l (ml/min.) 600 eliminaãní poloãas t 1/2 (hod.) úprava dávky pfii po kození jater úprava dávky pfii po kození ledvin ledviny, v men í mífie játra ANO spí e NE podle [28] Waugh, 2003 Escitalopram oxalat je jemn bíl nebo naïloutl prá ek, snadno rozpustn v methanolu a v dimethylsulfoxidu, dobfie rozpustn v izotonickém roztoku chloridu sodného, mírnû rozpustn ve vodû a v ethanolu, tûïce rozpustn v ethylacetátu a prakticky nerozpustn v heptanu. Mechanismus úãinku Escitalopram je v souãasnosti jedin m SSRI, kter blokuje obû vazebná místa serotoninového transportéru (5-HTT) (obr. 2). Ten zaji Èuje zpûtné vstfiebávání serotoninu, a tím sniïuje koncentraci serotoninu v synaptické tûrbinû. Má dvû vazebná místa: primární (zodpovídá za zpûtné vstfiebávání serotoninu) a allosterické (moduluje afinitu ligandû k primárnímu místu). Ostatní léãiva ze skupiny SSRI se váïou pouze k primárnímu vazebnému místu a v sledkem je intermitentní, nedokonalá blokáda 5-HTT. Farmakodynamické vlastnosti Escitalopram nemá Ïádnou nebo má jen nízkou afinitu k receptorûm serotoninov m 5-HT 1A -, 5-HT 2 -, dopaminov m D 1 -, D 2 -, adrenergním α 1 -, α 2 -, β-, histaminov m H 1 -, cholinergním, muskarinov m, benzodiazepinov m a opioidním (tab. 1). Jedná se o vysoce selektivní SSRI (graf 1). Vykazuje tak relativnû nízk poãet neïádoucích úãinkû. Escitalopram (stejnû jako jeho metabolit S-demethylcitalopram) nevykazuje v znamnou afinitu k Ïádnému z jin ch druhû receptorû a/nebo vazebn ch míst s v jimkou nízké antagonizace σ 1+2 -receptorû. Escitalopram neantagonizuje serotoninové 5-HT 2C - (na rozdíl od R-citalopramu, kter je antagonizuje) a histaminové H 1 - receptory. Ostatní SSRI nejsou tûchto vlivû prosty fluoxetin má afinitu k 5-HT 2C - receptorûm, paroxetin k M-receptorÛm a citalopram blokuje H 1 - nervová zakonãení. Silnûj ím inhibitorem zpûtného vychytávání je paroxetin, kter inhibuje téï zpûtné vychytávání noradrenalinu, a sertralin, kter kromû zpûtného vychytávání serotoninu inhibuje i vychytávání dopaminu [1 3]. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika escitalopramu v dávce 20 mg je shodná s farmakokinetikou 40 mg racemického citalopramu. Absorpce je nezávislá na poïité potravû, maximální koncentrace je dosaïeno za 3 4 hodiny po poïití (tab. 2). Escitalopram se vstfiebává témûfi úplnû a nezávisle na pfiíjmu potravy. Po opakovaném podání dosahuje maximální plaz- 478

3 matické hladiny (c max) pfiibliïnû za 4 hodiny. Biologická dostupnost po perorálním podání je asi 80 %, tedy podobná jako u citalopramu. Escitalopram a jeho hlavní metabolity se váïou z ménû neï 80 % na plazmatické bílkoviny. Escitalopram se metabolizuje v játrech na demetylované, didemetylované metabolity (S-demethylcitalopram a S-didemethylcitalopram), které jsou farmakologicky úãinné. Nicménû úãinnost je niï í (10x ménû u S-demethylcitalopramu), ale zachovávají si serotoninovou selektivitu. Koncentrace metabolitu jsou niï í (S-demethylcitalopram 2x, S-didemethylcitalopram je tû ménû) a pfiíspûvek ke klinickému úãinku je miziv. Biotransformace je zprostfiedkována systémem CYP2C19 (37 %), do urãité míry se téï mûïe podílet systém CYP3A4 (35 %) a CYP2D6 (28 %). Eliminaãní poloãas po opakované dávce je zhruba 30 hod., perorální plazmatická clearance 0,6 l/min. Hlavní metabolity mají v raznû del í poloãas vyluãování. Escitalopram a hlavní metabolity se eliminují játry a ledvinami, vût í ãást se ve formû metabolitû vylouãí moãí. Farmakokinetika je lineární, ustáleného stavu plazmatické hladiny je dosaïeno bûhem 1. t dne léãby. U star ích pacientû je eliminace escitalopramu pomalej í, plocha pod kfiivkou AUC je u star ích pacientû asi o 50 % vy í neï u mlad ích. Eliminaãní poloãas je prodlouïen (39 h), clearance sníïena (0,35 l/min.), proto je vhodné omezit dávky na 10 mg dennû, stejnû jako pfii hepatální dysfunkci [6, 8]. Hladiny S-demethylcitalopramu jsou redukovány o cca 60 % ketoconazolem (inhibitor 3A4), o cca 80 % chinidinem (inhibitor 2D6) a omeprazolem (inhibitor 2C19). Pomalí metabolizátofii CYP2C19 mají vy - í sérové koncentrace escitalopramu (nikoli v ak pomalí metabolizátofii CYP2D6). S-demethylcitalopram je degradován cyto- Selektivní inhibice zpûtného vychytávání serotoninu na presynaptickém nervovém zakonãení S-citalopram R-citalopram serotonin serotoninov transportér reuptake serotoninu primární vazebné místo allosterické vazebné místo I. normální stav zpětného vychytávání serotoninu II. stav s racemickou směsí RS-citalopramu III. stav vyvolaný čistým S-enantiomerem citalopramu (escitalopramem) synaptická tûrbina Obr. 2 Předpokládaný model mechanismu účinku escitalopramu. Zpětné vychytávání serotoninu ze synaptické štěrbiny do presynaptického nervového zakončení je zprostředkováno speciálním proteinem, tzv. serotoninovým transportérem. Na tomto transportním proteinu byla identifikována přítomnost dvou vazebných míst: primárního vysokoafinitního vazebného místa a sekundárního, nízkoafinitního, allosterického místa. Na primární místo se může vázat pouze S-forma citalopramu, zatímco na allosterické místo se vážou obě dvě formy. Předpokládá se, že vazba S-formy citalopramu na allosterické místo stabilizuje a prodlužuje vazbu léčiva na primární místo. Proto přítomnost R-enantiomeru může mít inhibiční efekt na navázání S-formy k allosterickému místu. I. Normální stav bez přítomnosti léčiva: serotonin uvolněný do synaptické štěrbiny je volně transportován zpátky do presynaptického neuronu. II. Stav vznikající při užívání (RS)-citalopramu (racemátu): reuptake serotoninu je inhibován, protože na primární místo se navázala S-forma racemátu, a to způsobilo strukturální změnu transportéru. Přítomnost R-formy racemátu vázající se určitou měrou na allosterické místo, ale snižuje pravděpodobnost vazby S-formy na toto místo, což částečně brání plnému rozvinutí inhibice reuptaku serotoninu. III. Stav vznikající při užívání čistého S-citalopramu (escitalopramu): reuptake serotoninu je inhibován podstatně silněji z důvodu vazby S-enantiomeru na obě vazebná místa podle [1, 29] Sanchez, et al., 2004; Murdoch, et al.,

4 chromem P-450 2D6 na S-didemethylcitalopram. Proces mûïe b t inhibován chinidinem (inhibitor CYP2D6). Escitalopram a S-dimethylcitalopram jsou slab mi inhibitory izoenzymu P-450 2D6, S-didemethylcitalopram je slab m inhibitorem P-450 2C9 a 2C19 [6 8]. Escitalopram u potkanû zvy uje extracelulární koncentraci serotoninu v prefrontálním kortexu v raznû více neï citalopram. R-citalopram ji nezvy uje. Escitalopram blokuje reuptake serotoninu (IC 50 2,1 nm) více neï R-citalopram (IC nm) i citalopram (IC 50 3,9 nm) [2, 4]. I na zdrav ch dobrovolnících byla prokázána pomocí SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography jednofotonová emisní poãítaãová tomografie) selektivní inhibice reuptake serotoninu signifikantní blokáda serotoninového transportéru pfii bûïn ch dávkách [5]. Animální modely Antidepresivní vliv escitalopramu byl obecnû shledán jako nejménû stejn nebo pfiesahující ostatní SSRI v plovacím testu u my í, v testu chronického stresu, v testu asertivního chování pfii sociální interakci. Anxiolytická efektivnost escitalopramu byla úspû nû sledována v modelech ãerné a bílé osvûtlené skfiíàky, ultrazvukové vokalizace na bolestivé podnûty a pfii stimulaci dorzální periakveduktální edi mozku [3]. Klinické zku enosti Úãinnost escitalopramu byla ovûfiena v fiadû klinick ch studií. Escitalopram je úãinn nejen v terapii depresivní poruchy, ale i poruchy panické, sociální, obsedantnû-kompulzivní, generalizované úzkostné a premenstruální dysforické poruchy. Pro zjednodu ení budeme vycházet zejména z metaanal z. Graf 1 Afinita escitalopramu k lidským transportérům pro serotonin, noradrenalin a dopamin ve srovnání s jinými zástupci SSRI; podle [3] Owens, et al., 2001 Depresivní porucha Escitalopram, citalopram, placebo Depresivní porucha byla sledována nejdfiíve, proto je zde nyní k dispozici nejvíce dat. Escitalopram je úãinnûj í neï placebo. Jen málo dat hodnotí SSRI navzájem mezi sebou, natoï ve srovnáních je tû navíc komparovan ch placebem. Opakovanû byly provedeny studie hodnotící úãinnost escitalopramu ve srovnání s citalopramem. Jak racemick citalopram, tak i escitalopram jsou léky v terapii deprese úãinné. Ve srovnání s placebem byl escitalopram (10 20 mg dennû) shledán jako statisticky v znamnû úãinnûj í jiï v prvním t dnu léãby. Citalopram (20 40 mg dennû) byl v takovém srovnání úãinn aï ve 4. (CGI-I) nebo dokonce v 6. t dnu léãby (MADRS). U podskupiny v raznû depresivních pacientû (MADRS > 30) byl escitalopram úãinnûj í neï placebo od 1. t dne a úãinnûj í neï citalopram (t dny 1, 6, 8) v redukci symptomatologie (OC i LOCF). Celkov poãet respondérû byl u pacientû léãen ch escitalopramem 59,3 %, citalopramem 53,4 %, placebem 41,2 % respondérû. Jednalo se o zhodnocení tfií studií bez odli ností mezi podávan mi látkami (escitalopram, citalopram, placebo) v demografick ch parametrech i vstupních hodnotách MADRS. V první byla pouïita fixní dávka 10 mg nebo 20 mg escitalopramu, 40 mg citalopramu a placebo, v ostatních dvou úvodní dávka 10 mg escitalopramu, 20 mg citalopramu a placebo dávky mohly b t zv eny na maximálnû dvojnásobek nejdfiíve v 4. t dnu, pak v 6. t dnu, v druhé studii jen ve 3. t dnu. Stfiední uïívané dávky ve srovnání 1321 pacientû byly 13,3 ± 3,6 mg escitalopramu a 28,9 ± 4,6 mg citalopramu dennû [9]. I dal í metaanal zou zahrnující ãtyfii studie [10 13] v délce trvání 8 24 t dnû se vstupním skóre MADRS 22 zahrnující 1262 pacientû (escitalopram 685, citalopram 577) byla zhodnocena pfiinejmen- ím stejná nebo vy í stejná úãinnost escitalopramu vûãi citalopramu. RespondérÛ bylo 55,5 % z pacientû léãen ch escitalopramem a 50,8 % pacientû léãen ch citalopramem. Rozdíl v poãtu respondérû byl zaznamenán jak v 1., tak i v 8. t dnu. Zmûny v MADRS byly statisticky v znamné (1,02; Cl 95% 0,09 1,95; p = 0,03) [14]. Graf 2 Odpověď na léčbu a remise při léčbě escitalopramem (20 mg/den) a venlafaxinem XR (225 mg/den); podle [17] Bielski, et al., 2004 Léčba těžších depresí V podskupinû závaïnû (MADRS 35) nemocn ch bylo dosaïeno je tû v raznûj ího rozdílu (3,48; Cl 95% -0,28 7,24; p = 0,07) jiï blíïe hladiny statistické v znamnosti. Pacienti uïívali 12,6 mg dennû escitalopramu a 26,4 mg dennû citalopramu. Nutno ov em podotknout, Ïe 2 studie mûly fixní dávku (10 vs 20 mg) a 2 studie mûly 480

5 flexibilní dávkovací schéma mg, resp mg [14]. Statisticky v znamn rozdíl v úãinnosti mezi escitalopramem a citalopramem byl dosaïen i v dal í anal ze závaïnû nemocn ch depresivních pacientû (MADRS 30, skládající se ze 3 studií). RespondérÛ bylo zachyceno v escitalopramové vûtvi 56 % (n = 169) versus 41 % (n = 171) u pacientû s citalopramem (p = 0,007). Placebo dostávalo 166 pacientû [15]. V dvojitû slepé randomizované studii v léãbû ambulantních pacientû (MADRS 30) byl escitalopram (n = 138) shledán úãinnûj ím neï citalopram (n = 142). Skóre MADRS se sniïovalo více v escitalopramové skupinû neï v citalopramové (-22,4 ± 12,9 versus -20,3 ± 12,7; p < 0,05). Pfii léãbû escitalopramem byl zaznamenán vy í poãet respondérû (76,1 %) neï u citalopramu (61,3 %, p < 0,01). RemitérÛ (pacientû dosahujících kritérií remise) bylo 56,1 %, resp. 43,6 % pfii léãbû citalopramem (p < 0,05). Oba léky byly dobfie tolerovány 6 v escitalopramové skupinû, resp. 15 pacientû uïívajících citalopram ukonãilo studii pfiedãasnû (p = 0,05) [16]. Escitalopram a další antidepresiva SSRI, SNRI Ve studii s paroxetinem byla zji tûna vy í úãinnost escitalopramu [30]. V 8t denní dvojitû slepé studii (wash-out perioda 1 t den) ve srovnání s venlafaxinem XR (225 mg dennû) byl escitalopram (20 mg dennû) shledán úãinnûj ím v dosaïení odpovûdi na léãbu ( 50% redukce vstupního skóre MADRS) 58,8 %, resp. 48,0 % (graf 2). V poãtu remitérû (MADRS skóre 10) pfiedãil escitalopram venlafaxin v závûru studie 41,2 % pfii escitalopramu (n = 97) a 36,7 % pfii venlafaxinu XR (n = 98). U obou lékû do lo k podobnému poklesu vstupního skóre MADRS o -15,9 (z 30,7) u escitalopramu a o -13,6 (z 30,0) u venlafaxinu XR. Nedosáhly v ak hladiny statistické v znamnosti [17]. Jiná dvojitû slepá studie s venlafaxinem XR prokázala podobnou úãinnost escitalopramu (10 20 mg dennû, n = 148) jako venlafaxinu XR ( mg dennû, n = 145) ve zmûnû MADRS a HAMD-17 v 8. t dnu. Pacienti s escitalopramem dosáhli setrvalé remise (MADRS 12 aï do 8. t dne) statisticky v znamnû dfiíve, a to od 2. do 4. t dne (p < 0,05). Tedy o 6,6 dne dfiíve (ANCOVA p < 0,001) [18]. Stfiední koneãná dávka byla 12,1 mg escitalopramu dennû (u 22 % byla dávka zv ena) a 95,2 mg venlafaxinu XR dennû (zv ení u 24 % pacientû) [14]. V nepfiímém srovnání escitalopramu s duloxetinem byla obû antidepresiva shledána jako úãinná v léãbû deprese ve srovnání s placebem. Escitalopram byl lépe tolerován [18]. Graf 3 Čas do relapsu během 36 týdnů dvojitě slepé fáze studie; podle [20] Rapaport, et al., 2004 Rychlost nástupu účinku Potenciál rychlej ího nástupu úãinku je sledován jiï nûkolik let. Lze jej odvodit z dvojitû slep ch studií srovnávajících escitalopram s placebem a s citalopramem. Zde byl escitalopram shledán úãinnûj ím neï placebo jiï v 1. t dnu (viz v e). JiÏ animální modely chronického stresu dávají tu it, na rozdíl od tricyklick ch antidepresiv, moïnost masivnûj í terapeutické odpovûdi jiï v 1. t dnu podávání escitalopramu [19]. Dlouhodobá léčba Byla dosud publikována jedna 36t denní dvojitû slepá studie hodnotící úãinnost escitalopramu. Zafiazeni byli pacienti-remitéfii (MADRS 12) uïívající escitalopram po open-label fázi (10 20 mg escitalopramu dennû) z pûvodnû 8t denní dvojitû slepé komparované (escitalopram, citalopram, placebo) studie. Po 8 t dnech otevfiené fáze byli pacienti odpovídající na léãbu escitalopramem randomizováni v pomûru 2 : 1 do skupin uïívajících escitalopram a placebo. RelapsÛ bylo zaznamenáno 26 % pfii léãbû escitalopramem (n = 181) a 40 % (n = 93) u tûch, ktefií dostávali placebo (p = 0,01). âas do relapsu deprese byl statisticky v znamnû del í (p = 0,013) pfii aktivní léãbû (graf 3) [20]. Léčba úzkostných poruch Pro pfiehled uvádíme jen nûkolik vybran ch studií. Escitalopram byl sledován i v dal ích indikacích. V léãbû úzkostn ch poruch (panické poruchy, sociální fobie a generalizované úzkostné poruchy) byl úãinnûj í neï placebo, v skyt neïádoucích úãinkû byl srovnateln [21]. Escitalopram (n = 128) byl zhodnocen jako úãinnûj í neï placebo (n = 119) a nejménû stejnû úãinn jako citalopram (n = 119) v léãbû panické poruchy v redukci panick ch atak a dal ích symptomû panické poruchy (Panic and Agorafobia Symptoms Scale, Clinical Global Impression, Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Quetsionnaire). Tolerován byl stejnû dobfie jako placebo [22]. V zábranû relapsû sociální fobie byl escitalopram úãinnûj í neï placebo, s podstatn m vlivem na kvalitu Ïivota [23]. Jeho pfiínos byl vy í neï u paroxetinu [24]. Studie v ČR postmarketingová sledování V âr se uskuteãnilo více otevfien ch neintervenãních studií. Ve v ech byl zaznamenán trend k v raznému zlep ení v populaci pacientû léãen ch pfieváïnû pro depresivní obtíïe. Diagnostika úzkostn ch poruch byla fiid í. Poslední sledování z let bylo vyhodnoceno v fiíjnu Údaje od 8841 pacientû sebraná z celé âr jsou masivním základem pro hodnocení nejen úãinnosti escitalopramu, ale i diagnostick ch a léãebn ch zvyklostí. Data potvrzují velmi dobrou úãinnost i sná enlivost, a to bez ohledu na pohlaví, vûk nebo pûvodní tíïi onemocnûní. NeÏádoucí úãinky byly v první kontrole zaznamenány jen u 7,7 % léãen ch pacientû. Jejich frekvence rychle klesala. Po celou dobu studie byla terapeutická dávka vût iny pacientû 10 mg bez potfieby titrace. Zafiazení do palety léãiv Escitalopram je relativnû nové antidepresivum na ãeském trhu, první klinicky vyuïit stereoizomer mezi antidepresivy. Jeho úãinnost byla ovûfiena v fiadû poruch 481

6 Tab. 3 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY, KTERÉ SE VYSKYTLY V KTERÉKOLI SKUPINù A BYLY VY Í NEÎ U PLACEBA placebo escitalopram citalopram (n = 154) (n = 155) (n = 160) Farmakoekonomické aspekty Je snahou mnoha v robcû lékû prokázat, Ïe jejich léãivo je v cílovém efektu levnûj í neï pfiípravek vyroben konkurenãní firmou (s pfiihlédnutím k úãinnosti, rychlosti nástupu efektu ) nebo pfiiná í spoleãnosti úspory a je v hodné jej podávat. V oblasti farmakoekonomick ch studií bylo opakovanû dosaïeno pfiízniv ch v sledkû escitalopram mûïe b t v hodnûj í neï ostatní antidepresiva. Problematické je v ak zhodnocení v jin ch státech vzhledem k odli nému zdravotnímu systému. V âr byla publikována jediná práce hodnotící srovnání nákladû na léãbu mezi escitalopramem a citalopramem, zároveà byla brána v potaz moïnost léãby psychiatrem a nebo praktick m lékafiem. Pfii pûlroãní léãbû byl nejvût í rozdíl zaznamenán mezi escitalopramem z rukou praktického lékafie vûãi citalopramu od psychiatra ve prospûch prvnû jmenovaného zpûsobu [25]. pacienti s neïádoucími úãinky (%) 92 (59,7) 108 (69,7) 104 (65,0) nevolnost 14 (9,1) 27 (17,4) 23 (14,4) zv ené pocení 3 (1,9) 12 (7,7) 9 (5,6) prûjem 5 (3,2) 10 (6,5) 12 (7,5) nespavost 3 (1,9) 10 (6,5) 7 (4,4) ospalost 2 (1,3) 8 (5,2) 5 (3,1) impotence (% muïû) 0 (0,0) 2 (5,1) 0 (0,0) sucho v ústech 2 (1,3) 7 (4,5) 12 (7,5) r ma 9 (5,8) 7 (4,5) 11 (6,9) Indikace Escitalopram je indikován k léãbû depresivní poruchy, léãbû panické úzkostné poruchy s agorafobií i bez agorafobie. Kontraindikace Souãasné podávání IMAO (inhibitory monoaminoxidázy) nebo podávání escitalopramu dva t dny po skonãení léãby inhibitory IMAO, pfiecitlivûlost na sloïky pfiípravku. podle [12] Lepola, et al., 2003 afektivního a úzkostného spektra, stejnû tak i v zábranû relapsu depresivní poruchy. V krátkodob ch studiích byl úãinnûj í neï placebo jiï po 1 2 t dnech podávání. V klinick ch studiích byl stejnû úãinn nebo úãinnûj í neï citalopram nebo venlafaxin. Mezi jeho v hody patfií velmi dobrá sná- enlivost, témûfi absence klinicky v znamn ch interakcí a bezpeãnost pfii podávání. Jako zvlá tû v hodn lze oznaãit potenciál rychlej ího nástupu úãinku, a to jiï zfiejmû bûhem 1. t dne podávání, a iroké terapeutické spektrum. Escitalopram je také v raznûji více úãinn u pacientû s tûï í symptomatikou. Mohou b t nadûjné dal í studie smûfiující k ovûfiení escitalopramu v indikacích ostatních úzkostn ch poruch a profylaktické úãinnosti. Dal í v hody mohou vypl vat z farmakoekonomick ch srovnání a preferencí (doporuãen ch postupû) farmak dle efektivity s dobfie prokázan m terapeutick m efektem a vyhovující sná enlivostí. NeÏádoucí úãinky V tab. 3 jsou uvedeny nejãastûj í sledované neïádoucí úãinky escitalopramu ve studii Lepolové [12]. âasem se v skyt nûkter ch neïádoucích úãinkû sniïuje, zejména je to nauzea, únavnost, prûjem, cefalgie a insomnie. Studie Bielskiho se mimo jiné zab vala bezpeãností podávání escitalopramu ve srovnání s venlafaxinem XR [17]. V sledky studie jsou shrnuty v grafu 4. Interakce Není vhodná kombinace s IMAO (inhibitory monoaminoxidázy) pro rizika vzniku serotoninového syndromu, je tfieba dodr- Ïet wash-out periodu 2 t dny. U reverzibilních inhibitorû izoenzymu MAO-A (RIMA moclobemid) potom nejménû 1 den. Mezi ukonãením podávání escitalopramu a IMAO je vhodná wash-out perioda 7 dní. Urãité opatrnosti je tfieba u inhibitorû monoaminoxidázy B (selegilin). Rizikem je uïití i jin ch serotoninergních preparátû. Dále je tfieba opatrnosti pfii souãasném podávání lithia, tryptophanu, preparátû z tfiezalky a látek sniïujících kfieãov práh. Plazmatické hladiny escitalopramu mohou zv it jiná psychofarmaka metabolizovaná CYP 2D6 (desipramin, nortriptylin, clomipramin, risperidon, thioridazin, haloperidol). Escitalopram mûïe ovlivnit hladiny perorálních antikoagulancií. Inhibitory cytochromu P-450 2C19 (napfi. omeprazol), inhibitory CYP 450 (napfi. cimetidin) mohou zvy ovat plazmatické koncentrace escitalopramu pfii souãasném podávání je nezbytné sníïit denní dávky escitalopramu. Opatrnosti je tfieba u epileptikû, diabetikû, u pacientû se sníïenou funkcí jater a ledvin. Graf 4 Nežádoucí účinky a přerušení léčby pro nežádoucí účinky u escitalopram (20 mg/den) a venlafaxinu XR (225 mg/den); podle [17] Bielski, et al., 2004 Tûhotenství a kojení V tûhotenství a kojení by mûl b t escitalopram podáván jen po peãlivém zváïení pfiínosu a rizika. Novûj í antidepresiva 482

7 (SSRI vãetnû escitalopramu a SNRI) neznamenají zfiejmû vy í riziko pro pouïití v tûhotenství (v skyt závaïn ch malformací), neïli je v bûïné neléãené populaci [26]. Intoxikace Byl popsán jen asymptomatick prûbûh s následnou plnou úpravou pfii dávkách mg. Neexistuje specifické antidotum, doporuãuje se v plach Ïaludku Tab. 4 a monitorování kardiálních a jin ch vitálních funkcí. Hemodial za se ukázala jako neúãinná. Dávkování Poãáteãní dávka 10 mg mûïe b t po t dnu dle potfieby zv ena na 20 mg, lze samozfiejmû podávat i dávku niï í. Podává se 1x dennû ráno nebo veãer, po jídle nebo pfied jídlem. U star ích nemocn ch LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ ESCITALOPRAM AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr a pfii hepatální dysfunkci by nemûla b t pfiekroãena dávka 10 mg. Stfiední dávky v randomizovan ch studiích se pohybovaly mezi mg [27]. Obecnû se zdá, Ïe dávka 10 mg jednou dennû vyhovuje vût inû pacientû z hlediska kombinace úãinnosti a sná enlivosti. Viz tab. 4. Balení název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Cipralex 10 mg por tbl flm 28 x 10 mg H. Lundbeck A/S Dánsko 30/276/02-C 3 roky Literatura [1] Sanchez C, Bogeso KP, Ebert B, et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology (Berl) 2004;174 (2): [2] Sanchez C, Gruca P, Papp M. R-citalopram counteracts the antidepressant-like effect of escitalopram in a rat chronic mild stress model. Behav Pharmacol 2003; 14 (5 6): [3] Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Secondgeneration SSRIs: Human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001; 50: [4] Mork A, Kreilgaard M, Sanchez C. The R-enantiomer of citalopram counteracts escitalopram-induced increase in extracellular 5-HT in the frontal cortex of freely moving rats. Neuropharmacology 2003; 45 (2): [5] Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. Beta-CIT SPECT demonstrates blockade of 5HT-uptake sites by citalopram in the human brain in vivo. J Neural Transm Gen Sect 1995; 100 (3): [6] Drewes P, Thijssen I, Mengel H. A single-dose, crossover pharmaco-kinetic study comparing racemic citalopram (40 mg) with the S-enantiomer of citalopram (escitalopram 20 mg) in healthy male volunteers. NCDEU Annual Meeting, Phoenix, Abstracts 2001; 183. [7] Moltke von LL, Greenblatt DJ, Giancarlo GM, et al. Escitalopram (S-citalopram) and its metabolites in vitro: Cytochromes mediating biotransformation, inhibitory effects, and comparison to R-citalopram. Drug Metabol Disp 2001; 29: [8] Joffe P, Larsen FS, Pedersen V, Ring-Larsen H, Aaes-Jorgenssen T, Sidhu J. Single-dose pharmacokinetics of citalopram in patients with moderate renal insufficiency or hepatic cirrhosis compared with healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: [9] Gorman JM, Korotzer A, Guojin S. Efficacy of Escitalopram and Citalopram in the Treatment of Major Depressive Disorder: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Trials. CNS Spectrums 2002; 7 (suppl.): [10] Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: [11] Colonna L, Reines EH, Andersen HF. Escitalopram is well tolerated and more efficacious than citalopram in long-term treatment in moderately depressed patients. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 2002; 6: [12] Lepola UM, Loft H, Reines EH. Escitalopram (10 20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: [13] Forest Laboratories Inc., unpublished data. [14] Auqier P, Robitail S, Llorca P, Rive B. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: A metaanalysis. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 2003; 7: [15] Llorca PM, Azorin JM, Despiegel N, Verpillat P. Efficacy of escitalopram in patients with severe depression: a pooled analysis. Int J Clin Pract 2005; 59 (3): [16] Moore N, Verdoux H, Fantino B. Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20 (3): [17] Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65 (9): [18] Montgomery SA, Huusom AKT, Bithmer J. A Randomised Study Comparing Escitalopram with Venlafaxine XR in Primary Care Patients with Major Depressive Disorder. Neuropsychobiology 2004; 50: [19] Montgomery SA, Loft H, Sanchez C, et al. Clinical Efficacy and Onset of Action Predicted from a Rat Model. Pharmacology and Toxicology 2001; 88: [20] Rapaport MH, Bose A, Zheng H. Escitalopram Continuation Treatment Prevents Relapse of Depressive Epizode. J Clin Psychiatry 2004; 65: [21] Pollack MH, Bose A, Zheng H. Efficacy and tolerability of escitalopram in the treatment of anxiety disorders. European Neuropsychopharmacology.2002; 12 (Suppl 3): 344. [22] Stahl SM, Gergel I, Li D. Escitalopram in the Treatment of Panic Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry 2003; 64: [23] Servant D, Montgomery SA, Francois C. Relapse in Social Anxiety Disorder: Cost and Quality of Life. European Neuropsychopharmacology 2003; 13 (Supp 4): S370. [24] Lader M, Stender K, Burger V, Nil R. Fixed dose of escitalopram and paroxetine for the treatment of Social Anxiety Disorder (SAD). Neuropsychopharmacology. 2003;13 (Supp 4): S364. [25] Filip V, Antoch J, Skopová J. Srovnání nákladû na léãbu velké depresivní epizody escitalopramem a citalopramem pomocí farmakoekonomického modelu. Psychiatrie pro praxi 2005; 3: [26] Einarson TR, Einarson A. Newer antidepressants in pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis of prospective comparative studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14 (12): [27] Rosenbaum JF, Hakkarainen H, Su G. Comparison of safety in placebo-controlled trials of escitalopram and citalopram. NCDEU Annual Meeting, Boca Raton, poster, [28] Waugh J, Goa KL. Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive and anxiety disorders. CNS Drugs 2003;17(5): [29] Murdoch D, Keam SJ. Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive disorder. Drugs. 2005; 65: [30] Stein DJ, Andersen EW, Lader M. Escitalopram versus paroxetine for social anxiety disorder: An analysis of efficacy for different symptom dimensions. Eur Neuropsychopharmacol 2005 Jul 11; [Epub ahead of print]. 483