Metformini hydrochloridum 500 mg (odpovídá 390 mg metforminu) a glibenclamidum 2,5 mg nebo 5 mg v jedné potahované tabletě.

Transkript

1 Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls27364/2007, sukls27365/2007 a přílohy ke sp.zn. sukls24677/2007, sukls24678/2007, sukls89311/2010, sukls89312/2010 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg GLUCOVANCE 500 mg/5 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Metformini hydrochloridum 500 mg (odpovídá 390 mg metforminu) a glibenclamidum 2,5 mg nebo 5 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky: obsahuje laktózu, viz bod 4.4 Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg: oranžové, bikonvexní, potahované tablety tvaru tobolky označené 2.5 na jedné straně. GLUCOVANCE 500 mg/5 mg: žluté, bikonvexní, potahované tablety tvaru tobolky označené 5 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba diabetu mellitu 2. typu u dospělých jako náhrada předchozí kombinované léčby metforminem a glibenklamidem u pacientů se stabilní a dobře kontrolovanou glykémií. Léčba druhé volby u diabetu mellitu 2. typu u dospělých v případě, že dietou, tělesným cvičením a předchozí léčbou metforminem a deriváty sulfonylurey nebylo dosaženo obnovení kontroly glykémie. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek je určen pro perorální podání pouze dospělým pacientům. Obecné doporučení: Jako u všech léků snižujících glykémii by dávkování mělo být přizpůsobeno metabolické odpovědi jednotlivého pacienta (glykémie, HbA1c). GLUCOVANCE 500 mg/5 mg mohou přednostně užívat pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie při užívání přípravku GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg Zahájení léčby: 1/13

2 Léčba by měla být zahájena dávkou kombinovaného přípravku odpovídající předchozím jednotlivým dávkám metforminu a glibenklamidu; tato dávka může být postupně zvyšována v závislosti na výsledcích glykémie. Titrace dávky: Dávkování by mělo být upraveno každé 2 týdny nebo i v delších intervalech a to zvýšením dávky o 1 tabletu v závislosti na výsledcích glykémie. Postupné zvyšování dávkování může zlepšit gastrointestinální toleranci a snížit riziko hypoglykémie. Maximální doporučená dávka: Maximální doporučená dávka je 6 tablet přípravku GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg nebo 3 tablety přípravku GLUCOVANCE 500 mg/5 mg denně. Režim dávkování: Režim dávkování závisí na denní dávce u daného pacienta jako například: - 1krát denně, ráno během jídla při dávkování 1 tableta denně, - 2krát denně, ráno a večer během jídla při dávkování 2 nebo 4 tablety denně, - 3krát denně, ráno, v poledne a večer během jídla při dávkování 3 tablety denně (GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg) nebo 3, 5 nebo 6 tablet denně (GLUCOVANCE 500 mg/5 mg). Tablety by měly být užívány při jídle. Dávkovací schéma by mělo být přizpůsobeno dietním zvyklostem každého pacienta. Po každém užití léku by však měl následovat příjem potravy s dostatečným obsahem cukru, aby se zabránilo nástupu hypoglykémie. Kombinace s léčbou inzulínem: Nejsou dostupné žádné klinické údaje o současném užívání těchto přípravků s inzulínovou léčbou. Starší pacienti: Ve stáří by dávkování přípravku GLUCOVANCE mělo být přizpůsobeno v závislosti na funkci ledvin (zahájení léčby 1 tabletou GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg); pravidelné kontroly funkce ledvin jsou nutné (viz bod 4.4) Dávkování u dětí: Použití přípravku GLUCOVANCE u dětí není doporučeno (viz bod 5.1). 4.3 Kontraindikace Tento léčivý přípravek nesmí být nikdy užíván v následujících případech: - hypersensitivita na metformin-hydrochlorid, glibenklamid nebo jiné deriváty sulfonylurey nebo na jakoukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku, - diabetes mellitus 1. typu (inzulín dependentní diabetes), ketoacidóza, diabetické prekoma, - renální selhání nebo renální dysfunkce (clearance kreatininu < 60 ml/ml), - akutní stavy, které mohou ovlivnit funkci ledvin jako jsou dehydratace, těžké infekce, šok, intravenózní podání jódových kontrastních materiálů (viz bod 4.4), 2/13

3 - akutní nebo chronická onemocnění, která mohou vyvolat tkáňovou hypoxii, jako je srdeční nebo dechové selhání, akutní infarkt myokardu (do 3 týdnů od diagnózy), šok, - při rozsáhlejších chirurgických výkonech (viz bod 4.4), - jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus, - porfyrie, - laktace, - ve spojení s mikonazolem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Laktátová acidóza Laktátová acidóza je vzácná, ale vážná metabolická komplikace (není-li okamžitě léčená a dojde-li k rozvoji komatózního stavu, má tato komplikace vysokou mortalitu), která se může vyskytnout při akumulaci metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů užívajících metformin se vyskytly zejména u diabetických pacientů se selháním ledvin. Výskyt laktátové acidózy může a měl by být snížen tím, že budou zváženy další přidružené rizikové faktory jako jsou nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodobé hladovění, alkoholismus, nedostatečnost jater a jakýkoli stav spojený s tkáňovou hypoxií. Diagnóza: Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha a hypotermií, po které následuje koma. Riziko laktátové acidózy musí být zváženo v případě nespecifických známek, jako je těžká únava a malátnost, zvracení, svalové křeče s poruchami trávení, jako je bolest břicha a závažné nechutenství. Diagnostickými laboratorními známkami jsou snížení ph krve, hladiny plazmatického laktátu nad 5 mmol/l a zvýšení aniontové mezery ( aniont gap ) a poměru laktát/pyruvát. Jestliže vznikne podezření na metabolickou acidózu, musí být užívání tohoto léčivého přípravku ihned přerušeno a pacient by měl být okamžitě hospitalizován (viz bod 4.9). Riziko laktátové acidózy závisí na kumulaci metforminu v organismu při snížené funkci ledvin. Proto je nutné před zahájením léčby a pravidelně v průběhu léčby metforminem provádět vyšetření funkce ledvin. Pacienty je nutné o riziku laktátové acidózy dostatečně informovat. Renální funkce Jelikož metformin je vylučován ledvinami, je doporučováno před zahájením léčby stanovit a pravidelně kontrolovat hladiny kreatininu v séru: - nejméně jedenkrát ročně u pacientů s normální funkcí ledvin, - nejméně dva až čtyřikrát za rok u pacientů s hladinou sérového kreatininu při horní hranici normálních hodnot a u starších pacientů. Snížení funkce ledvin u starších pacientů je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost by měla být věnována případům, kdy může dojít k poruše funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Podání jódových kontrastních materiálů Intravenózní podání jódových kontrastních látek během radiologického vyšetření může vést k ledvinnému selhání. V závislosti na renálních funkcích musí být léčba přípravkem GLUCOVANCE přerušena před nebo v průběhu tohoto vyšetření a nesmí být opět zahájena 48 hodin po něm a to pouze v případě, že byly následně funkce ledvin vyšetřeny a byly nalezeny normální hodnoty (viz bod 4.5). Chirurgický výkon 3/13

4 Protože přípravek GLUCOVANCE obsahuje metformin-hydrochlorid, musí být léčba přerušena 48 hodin před plánovaným větším chirurgickým výkonem a nesmí být znovu zahájena dříve než za 48 hodin po tomto výkonu a to pouze v případě, že byly následně funkce ledvin vyšetřeny a byly nalezeny normální hodnoty. Hypoglykémie Protože přípravek GLUCOVANCE obsahuje derivát sulfonylurey, hrozí při jeho užívání riziko vzniku hypoglykémie. Tato léčba by měla být indikována pouze v případě, jestliže pacient dodržuje pravidelný stravovací režim (včetně snídaně). Je důležitý pravidelný přísun cukrů, protože riziko hypoglykémie se zvyšuje při pozdním příjmu potravy, nedostatečném nebo nevyrovnaném příjmu cukrů. Hypoglykémie se s větší pravděpodobností vyskytne při redukční dietě, po intenzívním nebo prodlouženém cvičení, při požívání alkoholu nebo během podávání kombinace hypoglykemických léků. Diagnóza: Příznaky hypoglykémie jsou: bolest hlavy, hlad, nauzea, zvracení, zvýšená únava, poruchy spánku, nervozita, agresivita, poruchy koncentrace a reakce, deprese, zmatek, poruchy řeči, poruchy vidění, třes, paralýza a parestézie, závratě, delirium, křeče, ospalost, bezvědomí,, povrchní dýchání a bradykardie. V důsledku antiregulačních mechanismů způsobených hypoglykémií může nastat pocení, strach, tachykardie, hypertenze, palpitace, angina a arytmie. Tyto poslední symptomy mohou chybět pokud hypoglykémie nastupuje pomalu, v případech autonomní neuropatie nebo pokud pacient užívá betablokátory, klonidin, reserpin, guanethidin nebo jiná sympatomimetika. Léčba hypoglykémie: Lehké příznaky hypoglykémie bez poruchy vědomí nebo neurologické symptomatologie by měly být léčeny okamžitým podáním cukru. Mělo by být zajištěno přizpůsobení dávkování a/nebo změny stravovacích návyků. Těžké hypoglykemické stavy s poruchou vědomí, s komatem, nebo manifestními neurologickými příznaky mohou rovněž nastat a vyžadují před okamžitou hospitalizací pacienta rychlou léčbu pomocí intravenózního podání glukózy v okamžiku stanovené či suspektní diagnózy. Podezření na hypoglykemii vždy vyžaduje vyšetření odborným lékařem s lůžkovým zázemím. Pečlivý výběr pacientů a dávkování a odpovídající edukace pacienta jsou důležité faktory z hlediska snížení rizika hypoglykemických záchvatů. Jestliže se u pacienta objevují opakované epizody hypoglykémie, které jsou buď těžké nebo spojené s nepředvídatelnou situací, je nutné uvažovat o jiné možnosti antidiabetické léčby, než je GLUCOVANCE. Faktory podporující hypoglykémii: - současné požívání alkoholu zvláště v kombinaci s hladověním, - odmítnutí spolupráce nebo (zvláště u starších pacientů) neschopnost pacienta spolupracovat, - malnutrice, nepravidelný příjem potravy, vynechání jídla, hladovění nebo změny diety, - nedostatečná rovnováha mezi fyzickou aktivitou a příjmem cukrů, - selhání ledvin, - těžké selhání jater, - předávkování přípravkem GLUCOVANCE, - některé endokrinní poruchy: nedostatečná funkce štítné žlázy, příštitných tělísek a dřeně nadledvin, - současné podávání některých dalších léků (viz bod 4.5) Selhání jater a ledvin: Farmakokinetika a/nebo farmakodynamika přípravku GLUCOVANCE může být u pacientů s jaterním selháním nebo se závažným selháním ledvin změněna. V případě, že se vyskytne, může být hypoglykémie u takových pacientů protrahovaná a musí být zahájena adekvátní léčba. 4/13

5 Informace pro pacienta: Riziko hypoglykémie, jejích příznaků a její léčba a rovněž její vyvolávající faktory musí být pacientovi a jeho blízkým příbuzným vysvětleny. Podobně musí být zváženo a pacientům vysvětleno riziko laktátové acidózy v případě výskytu nespecifických známek jako jsou svalové křeče spojené s poruchou trávení, bolestí břicha a těžkou astenií. Pacient musí být zvláště informován o významu nutnosti dodržování dietního režimu s následným programem pravidelného tělesného cvičení a pravidelných kontrol hladiny glykémie. Potenciální metabolická dekompenzace V případě chirurgického výkonu nebo jakékoli jiné možné příčiny dekompenzace diabetu by měla být zvážena namísto této léčby dočasná léčba inzulínem. Další upozornění Všichni pacienti by měli dále dodržovat dietu s pravidelným příjmem cukrů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v redukční dietě. Pravidelné tělesné cvičení je stejně důležité jako užívání přípravku GLUCOVANCE. Mělo by být prováděno pravidelné laboratorní sledování diabetu (glykémie, HbA1c). U pacientů s deficitem enzymu G6PD (glukózo-6-fosfát dehydrogenáza), kteří jsou léčeni deriváty sulfonylurey, může dojít k hemolytické anémii. Protože glibenclamid patří do chemické skupiny derivátů sulfonylurey, doporučuje se opatrnost při používání přípravku Glucovance u pacientů s deficitem G6PD a měla by se zvážit možnost léčby bez derivátů sulfonylurey. Protože tento léčivý přípravek obsahuje laktózu, je kontraindikován v případě vrozené galaktosemie, glukózovém nebo galaktózovém malabsorpčním syndromu nebo v případě deficitu laktázy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace Interakce s glibenklamidem Mikonazol (systémové podání, perorální gel) Zvýšení hypoglykemického účinku s možným nástupem příznaků hypoglykémie nebo dokonce komatu (viz bod 4.3) Interakce s metforminem Jodové kontrastní materiály: V závislosti na renálních funkcích musí být užívání přípravku GLUCOVANCE přerušeno před nebo v průběhu vyšetření (viz bod 4.3). 5/13

6 Kombinace, které nejsou doporučené S deriváty sulfonylurey Alkohol Antabusový efekt (intolerance alkoholu) zvláště u chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizidu, tolbutamidu. Zvýšení hypoglykemického působení (inhibice kompenzačních reakcí), což může podpořit nástup hypoglykemického komatu. Je nutné se vyhnout konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol. Fenylbutazon (systémové podání) Zvýšení hypoglykemického účinku derivátů sulfonylurey (vytěsnění derivátů sulfonylurey z vazebných míst na bílkovinách a/nebo snížení jejich eliminace). Je doporučeno přednostně užívat jiné protizánětlivé léky, které vyvolávají méně interakcí nebo jiným způsobem upozornit pacienta a zvýšit vlastní monitorování; v případě nutnosti je třeba při léčbě protizánětlivými léky a po jejich vysazení přizpůsobit dávkování. S glibenklamidem Bosentan: Je zde zvýšené riziko hepatotoxicity, jestliže je bosentan podáván s glibenklamidem a proto je doporučováno vyhnout se společnému užívání; hypoglykemický efekt glibenklamidu může být snížen. Se všemi antidiabetickými léky Danazol Jestliže je kombinace nevyhnutelná, je nutné upozornit pacienta a zvýšit kontroly hladiny krevního cukru. Pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků během léčby danazolem a po jeho vysazení. S metforminem Alkohol Zvýšené riziko laktátové acidózy během akutní alkoholové intoxikace, zvláště v případě hladovění a malnutrice a hepatocelulárního selhání. Je nutné se vyhnout konzumaci alkoholických nápojů a léků obsahujících alkohol. Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost Se všemi antidiabetickými léky Chlorpromazin Ve vysokých dávkách (100 mg chlorpromazinu denně) dochází ke zvýšení hladiny krevního cukru (snížení uvolňování inzulínu). Upozornění pro užívání: upozornit pacienta a častěji kontrolovat hladiny krevního cukru. Pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků během neuroleptické léčby a po jejím vysazení. Kortikosteroidy (glukokortikoidy) a tetrakosaktid (systémové a lokální použití). Zvýšení hladiny krevního cukru někdy spojené s ketózou (snížená tolerance cukrů s kortikosteroidy, relativní deficit inzulínu ). Upozornění pro užívání: upozornit pacienta o nutnosti častější kontroly hladiny krevního cukru. Pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků při léčbě kortikosteroidy a po jejich vysazení. 6/13

7 Beta 2-agonisté Zvýšení hladiny krevního cukru. Upozornění pro užívání: upozornit pacienta, nutnost častějších kontrol hladiny krevního cukru a v případě nutnosti převést na léčbu inzulínem. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (např. kaptopril, enalapril): ACE inhibitory mohou snižovat hladinu cukru vkrvi. Je důležité, upravit dávku přípravku GLUCOVANCE během terapie ACE inhibitory až do skončení jejich užívání. S metforminem Diuretika Laktátová acidóza při užívání metforminu vyvolaná jakýmkoli funkčním poškozením ledvin při užívání diuretik a zvláště kličkových diuretik. Interakce s glibenklamidem Beta-blokátory, klonidin, reserpin, guanethidin a sympatomimetika Všechny beta-blokátory, klonidin, reserpin, guanethidin a sympatomimetika maskují některé příznaky hypoglykémie: palpitace a tachykardii. Většina neselektivních beta-blokátorů zvyšuje výskyt a závažnost hypoglykémie. Je nutné upozornit pacienta a častěji vyšetřovat hladiny krevního cukru zvláště na začátku léčby. Flukonazol Prodloužení biologického poločasu derivátů sulfonylurey s možným nástupem hypoglykemických příznaků. Upozornit pacienta a častěji vyšetřovat hladiny krevního cukru a pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků během užívání flukonazolu a po jeho vysazení. Další interakce: kombinace musí být zvážena Interakce s glibenklamidem Desmopresin: Snížení antidiuretického účinku. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Pro přípravek GLUCOVANCE nejsou k dispozici žádné předklinické a klinické údaje týkající se expozice během těhotenství. Riziko ve vztahu k diabetu Špatná kompenzace gestačního diabetu nebo diabetu jiného typu způsobuje zvýšení výskytu vrozených abnormalit a perinatální mortality. Diabetes musí být co možná nejlépe kompenzován v období početí, aby bylo možné snížit riziko vrozených abnormalit. Riziko ve vztahu k metforminu (viz bod 5.3) Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. Jestliže nebyly prokázány teratogenní účinky u zvířat, nejsou fetální malformace u člověka očekávány, protože teratogenní účinky známých látek byly u doposud u prováděných studií na zvířatech prokázány. Klinické studie nepřinesly důkaz fetálních malformací ve vztahu k užívání metforminu. 7/13

8 Riziko ve vztahu ke glibenklamidu (viz bod 5.3) Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. Jestliže nebyly prokázány teratogenní účinky u zvířat, nejsou fetální malformace u člověka očekávány, protože teratogenní účinky známých látek byly u doposud prováděných studií na zvířatech prokázány.v klinické praxi nejsou v současné době relevantní údaje, na základě kterých by bylo možné hodnotit teratogenní nebo fetotoxické účinky mající vztah k užívání glibenklamidu v průběhu těhotenství. Léčba: Odpovídající metabolická kompenzace umožňuje u těchto pacientek normální průběh těhotenství. V případě selhání diety je nutné, aby byl podáván inzulín pro dosažení odpovídající metabolické kompenzace bez ohledu na to, zda jde o diabetes typu 1, typu 2 nebo gestační. U gestačního diabetu je doporučeno, aby byla pacientka převedena z léčby perorálními antidiabetiky na inzulín ihned, jakmile plánuje těhotenství či ihned v případě prokázaného těhotenství a užívá-li tento Je doporučeno sledovat hladinu krevního cukru u novorozence. Kojení Protože není dostatek údajů týkajících se průchodu metforminu a glibenklamidu do mateřského mléka a z hlediska rizika vzniku neonatální hypoglykémie je tento přípravek kontraindikován v průběhu kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti by měli být varováni před příznaky hypoglykémie a měli by být upozorněni, aby věnovali zvýšenou opatrnost těmto příznakům při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Při léčbě přípravkem GLUCOVANCE se mohou objevit následující nežádoucí účinky. Výskyt nežádoucích účinků je definován jako: velmi časté >1/10; časté >1/100,<1/10; méně časté: >1/1 000, <1/100; vzácné >1/10 000, <1/1000; velmi vzácné: <1/ ojedinělé (nejsou k dispozici data). Seřazení jednotlivých skupin je provedeno na základě závažnosti nežádoucích účinků: Abnormální klinické a laboratorní nálezy Méně časté: průměrné až středně výrazné zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v séru. Velmi vzácné: hyponatremie Poruchy krve a lymfatického systému Tyto poruchy se upraví po vysazení přípravku. Vzácné: leukopenie, trombocytopenie. Velmi vzácné: agranulocytóza, hemolytická anémie, aplazie kostní dřeně a pancytopenie, akutní hemolýza u pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy. Poruchy nervového systému Časté: poruchy chuti Oční poruchy Přechodné poruchy zraku se mohou objevit na začátku léčby v důsledku snížení hladiny glykémie. 8/13

9 Gastrointestinální poruchy Velmi časté: gastrointestinální příznaky jako je nausea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti. Tyto nežádoucí účinky se často objevují na začátku léčby a v mnoha případech samy ustoupí. K zabránění těmto příznakům je doporučeno, aby byl přípravek GLUCOVANCE užíván ve 2 nebo 3 denních dávkách. Pomalé zvyšování dávky může také zlepšit gastrointestinální toleranci. Poruchy kůže a podkoží Vzácné: kožní reakce jako je pruritus, urtikarie, makulopapulózní exantém. Velmi vzácné: kožní nebo viscerální alergická angiitida, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, fotosenzibilizace, urtikarie, která může progredovat v šok. Může se vyvinout zkřížená reaktivita na sulfonamidy a jejich deriváty. Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykémie: (viz bod 4.4) Méně časté: jaterní porfyrie a porfyria cutanea. Velmi vzácné: laktátová acidóza (viz bod 4.4) Snížení absorbce vitamínu B12 se snížením jeho hladiny v séru v průběhu dlouhodobého užívání metforminu. Tuto etiologii je doporučeno zvážit, pokud má pacient megaloblastickou anémii. Disulfiramový efekt při použití alkoholu. Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: abnormality jaterních testů nebo hepatitida vyžadující přerušení léčby. 4.9 Předávkování Silné předávkování nebo výskyt současných rizikových faktorů může vést vzhledem k přítomnosti metforminu k laktátové acidóze (viz bod 4.4). Při laktátové acidóze musí být pacient okamžitě hospitalizován a musí mu být poskytnuta odpovídající léčba. Nejúčinnější léčbou je odstranění laktátu a metforminu hemodialýzou. Předávkování může také vyvolat vzhledem k přítomnosti derivátu sulfonylurey hypoglykémii (viz bod 4.4). Plazmatická clearance glibenklamidu může být prodloužena u pacientů s onemocněním jater. Protože glibenklamid se silně váže na bílkoviny plazmy, nemůže být eliminován dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Biquanidy a sulfonamidy v kombinaci (A10BD02) Metformin je biquanid s antihyperglikemickými účinky snižující jak bazální tak postprandiální glykémii. Nestimuluje uvolňování inzulínu a nevyvolává tedy hypoglykémii. Metformin může působit 3 různými mechanismy: (1) snížením produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogenézy a glykogenolýzy 9/13

10 (2) zvýšením citlivosti na inzulín ve svalech, zlepšením periferního vychytávání glukózy a jejího využití (3) zpomalením absorpce glukózy ve střevech Metformin stimuluje syntézu glykogenu v buňkách působením na glykogensyntetázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportních mechanismů pro glukózu (GLUT). Nezávisle na ovlivnění glykémie působí metformin příznivě na metabolismus tuků. To bylo prokázáno u terapeutických dávek v kontrolovaných, středně dlouhodobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladiny triglyceridů. V dosud provedených klinických studiích nebyly tyto příznivé účinky u kombinace metforminu a glibenklamidu na lipidový metabolismus prokázány. Glibenklamid patří mezi deriváty sulfonylurey druhé generace se středně dlouhým biologickým poločasem: působí rychlé snížení hladiny krevního cukru stimulací uvolnění inzulínu s pankreatu. Tento účinek je závislý na přítomnosti funkčních beta buněk v Langerhansových ostrůvcích. Stimulace sekrece inzulínu glibenklamidem jako odpověď na příjem potravy má velký význam. Podání glibenklamidu diabetikům vyvolává zvýšení postprandiální inzulínem stimulované odpovědi. Zvýšená postprandiální odpověď u sekrece inzulínu a C-peptidu přetrvává nejméně 6 měsíců po léčbě. Metformin a glibenklamid mají různé mechanismy a místa účinku, ale jejich působení se vzájemně doplňuje. Glibenklamid stimuluje pankreas v sekreci inzulínu, zatímco metformin snižuje rezistenci buněk na inzulín působením na periferní (kosterní svalstvo) a zvyšuje též citlivost jater na inzulín. Výsledky kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinický studií s referenčními přípravky v léčbě diabetu 2. typu nedostatečně kontrolovaného monoterapií metforminem nebo glibenklamidem v kombinaci s dietou a cvičením ukázaly, že kombinace obou látek má synergický účinek na regulaci glykémie. Pediatričtí pacienti: 26-týdenní, kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie provedená u 167 dětí ve věku 9 až 16 let s diabetem mellitem 2. typu, neadekvátně kontrolovaným dietou a cvičením s nebo bez perorální antidiabetické léčby neprokázala, že fixní kombinace metformin-hydrochloridu 250 mg a glibenklamidu 1,25 mg má vyšší efekt než metformin-hydrochlorid nebo glibenklamid podávané samostatně na snížení HbA1c. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti V vztahu ke kombinaci obou látek Biologická dostupnost metforminu a glibenklamidu v kombinaci je podobná jako při současném užití jedné tablety metforminu a jedné tablety glibenklamidu. Biologická dostupnost metforminu v kombinaci není ovlivněna příjmem potravy. Biologická dostupnost glibenklamidu v kombinaci není ovlivněná příjmem potravy, ale rychlost absorpce glibenklamidu se při jídle zvyšuje. Ve vztahu k metforminu Absorpce: 10/13

11 Po perorálním podání je T max dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg nebo 850 mg tablety metforminu je u zdravých subjektů přibližně %. Po perorálním podání je neabsorbovaná frakce ve stolici %. Po perorálním podání je absorpce metforminu závislá na dávce a nekompletní. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při obvyklých dávkách a dávkovacích schematech metforminu je dosaženo rovnovážných plazmatických koncentrací během 24 až 48 hodin a jsou obvykle menší než 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické hladiny metforminu (c max ) 4 µg/ml i při maximálních dávkách. Distribuce: Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin přechází do erytrocytů. Maximální hladiny v krvi jsou nižší než maximální hladiny v plazmě a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s největší pravděpodobností sekundární distribuční kompartment. Střední distribuční objem V d se pohybuje od 63 do 276 l. Metabolismus: Metformin je vylučován v nezměněné formě do moči. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity. Eliminace: Renální clearance metforminu je >400 ml/min, což naznačuje, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zřejmý konečný eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin je snížená renální clearance v poměru ke kreatininu, a proto je eliminační poločas prodloužený, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě. Ve vztahu ke glibenklamidu Absorpce. Glibenklamid je po perorálním podání velice rychle absorbován (>95 %). Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 4 hodiny. Distribuce: Glibenklamid se rozsáhle váže na plazmatický albumin (99 %), což může vysvětlovat některé lékové interakce. Metabolismus: Glibenklamid je kompletně metabolizován v játrech na dva metabolity. Hepatocelulární selhání snižuje metabolismus glibenklamidu a znatelně zpomaluje jeho vylučování. Eliminace: Glibenklamid je vylučován ve formě metabolitů žlučí (60 %) a močí (40 %). Eliminace je dokončena během 45 až 72 hodin. Konečný eliminační poločas je 4 až 11 hodin. Vylučování metabolitů žlučí se zvyšuje v případě nedostatečnosti ledvin podle závažnosti poruchy funkce ledvin až do kreatininové clearance 30 ml/min. Proto není eliminace glibenklamidu ovlivněna nedostatečností ledvin pokud clearance kreatininu zůstává nad 30 ml/min. 11/13

12 Pediatričtí pacienti Není zde rozdíl ve farmakokinetice glibenklamidu a metforminu mezi dětmi a zdravými dospělými bez rozdílu pohlaví a tělesné hmotnosti. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti U kombinovaného přípravku nebyly provedeny žádné předklinické studie. Předklinické hodnocení provedené u metforminu a glibenklamidu neodhalilo žádné zvláštní riziko riziko pro člověka na základě konvenčních studií toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Studie u zvířat provedené u metforminu a glibenklamidu neprokázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 4.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg: Mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, povidon 40, magnesium-stearát Potah tablety: potahová soustava Opadry OY-L-24808, (oranžová) (monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý (E171), makrogol, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172). GLUCOVANCE 500 mg/5 mg: Mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, povidon 40, magnesium-stearát Potah tablety: potahová soustava Opadry 31-F-22700, (žlutá) (monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý (E171), makrogol, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), hlinitý lak chinolinové žluti (E104). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al/PVC blistr, krabička Velikost balení: 28, 30, 50, 60, 100, 120 a 180 tablet Ne všechny velikosti balení jsou k dispozici na trhu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 12/13

13 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merck Santé s.a.s LYON Cedex 08 Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Glucovance 500 mg/2,5 mg: 18/329/02-C Glucovance 500 mg/5 mg: 18/330/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13