Autonomní oběhové funkce

Transkript

1 Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta Dětská interní klinika Autonomní oběhové funkce u dětí a adolescentů po antracyklinové léčbě Doktorandská dizertační práce Školitel: prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc. Brno 2011 MUDr. Jana Šťastná

2 Ráda bych poděkovala všem, kteří mi při vzniku a zpracování disertační práce pomáhali. V první řadě patří poděkování mé školitelce profesorce MUDr. Haně Hrstkové, CSc. z Dětské interní kliniky Masarykovy univerzity Brno, která mi umoţnila na svém pracovišti absolvovat postgraduální doktorské studium a cennými radami přispěla ke konečné podobě dizertační práce. Děkuji rovněţ současnému přednostovi prof. MUDr. Zdeňkovi Doleţelovi, CSc. za moţnost dalšího vzdělávání na Pediatrické klinice ve FN Brno. Také bych chtěla poděkovat přednostům Fyziologického ústavu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně profesoru MUDr. Bohumilu Fišerovi, CSc. a profesorce MUDr. Nataše Honzíkové, CSc., kteří mi umoţnili přístup do svých Laboratoří neinvazivních vyšetřovacích metod. Dále bych si dovolila poděkovat i všem svým dalším spolupracovníkům z Fyziologického ústavu LF MU, jmenovitě MUDr. Zuzaně Novákové, Ph.D. a MUDr. Evě Závodné, Ph.D., kteří se významnou měrou podíleli na zaměření mého výzkumu, na vyšetřování pacientů a statistickém zpracování výsledků a také laborantce Monice Řezníčkové za pomoc při experimentech. Děkuji rovněţ všem svým kolegům na Pediatrické klinice za podporu mé dizertační práce. V neposlední řadě děkuji ředitelům základních a středních škol v Brně, zejména RNDr. Jiřímu Hermanovi, Ph.D., řediteli Gymnázia Tř. Kpt. Jaroše 14. v Brně, a všem studentům dobrovolníkům, kteří se zúčastnili této studie. Práce byla vypracována s podporou výzkumného záměru MSM

3 OBSAH: 1. Úvod Autonomní oběhové funkce Krevní tlak u dětí a adolescentů Krevní tlak u onkologických pacientů Baroreflex Baroreflexní oblouk Citlivost baroreflexu Oběhové rytmy Antracyklinová terapie u dětí Akutní lymfoblastická leukémie Antracykliny Cíle práce Změny krátkodobé regulace krevního tlaku u onkologických pacientů, kteří absolvovali léčbu antracykliny před 1-18 lety 2.2 Vliv antracyklinové terapie na profil 24 hodinového monitorování krevního tlaku u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii 2.3 Vliv antracyklinové terapie na citlivost baroreflexu u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii 2.4 Hodnocení sympatovagální balance spektrální metodou u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii 3

4 3. Metodika Měření krevního tlaku Jednorázové měření krevního tlaku Ambulatorní monitorování krevního tlaku Kontinuální neinvazivní měření krevního tlaku Stanovení citlivosti baroreflexu Výsledky Změny krátkodobé regulace krevního tlaku u onkologických pacientů, kteří absolvovali léčbu antracykliny před 1-18 lety Úvod Cíl práce Metodika Výsledky Diskuse Vliv antracyklinové terapie na profil 24 hodinového monitorování krevního tlaku u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii Úvod Cíl práce Metodika Výsledky Diskuse 56 4

5 4.3 Vliv antracyklinové terapie na citlivost baroreflexu u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii Úvod Cíl práce Metodika Výsledky Diskuse Hodnocení sympatovagální balance spektrální metodou u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii Úvod Cíl práce Metodika Výsledky Diskuse Závěr Literatura 67 Seznam použitých zkratek 79 Seznam obrázků 81 Seznam tabulek 82 Práce doktoranda 83 5

6 1. ÚVOD Autonomní nervový systém (ANS) je důleţitým regulátorem fyziologických funkcí organismu. Na spolupráci a vzájemném působení jeho dvou základních sloţek sympatického a parasympatického nervového systému závisí také regulace oběhových funkcí. Základem krevního oběhu je správná činnost srdečně-cévní soustavy podmíněná existencí zdravého srdce a cév, a to jak na úrovni molekulární, buněčné, tkáňové či orgánové, tak na úrovni spolupráce celého organismu tedy klinické. Nejdůleţitější oběhovou veličinou spojující funkce srdce a cév je krevní tlak. I v tomto případě jeho regulace záleţí na souhře obou součástí ANS. Indexem ukazujícím vzájemné působení sympatiku a parasympatiku je v klinické praxi pouţívané stanovení citlivosti baroreflexu - jako děje, který reguluje krevní tlak změnou tepové frekvence. ANS u dětí prochází určitým tempem vývoje svých funkcí. Správné nastavení se odráţí i v jeho správné funkci v dospělosti. Jakékoli narušení v tomto období je závaţným problémem. V posledních více jak deseti letech doznává onkologická léčba velkých úspěchů. Incidence zhoubných nádorů v dětském věku sice narůstá, jako odraz na jedné straně zhoršujících se ţivotních podmínek, psychické zátěţe dané zrychlujícím se tempem ţivota, genetické výbavy a na druhé straně technickým pokrokem v diagnostice onemocnění. Z jiného pohledu: vyspělá lékařská péče umoţňuje velké procento onkologických pacientů vyléčit, některé i natrvalo. Díky tomuto efektu řada dětských pacientů se doţívá dospělého věku. Tento fakt lze vnímat pozitivně, ale objevují se jiné problémy - byly odhaleny vedlejší účinky protinádorové terapie. Všechna velká onkologická centra v současnosti bojují s tímto klinickým problémem maximalizovat benefit z protinádorové terapie ale zároveň co nejvíce sníţit její pozdní následky. K detekci pozdních následků protinádorové léčby v jejich co nejčasnějším stadium by mohlo slouţit vyšetření citlivosti baroreflexu jako parametru pro posouzení vzájemného působení sloţek ANS. 6

7 1.1 Autonomní oběhové funkce Autonomní nervový systém se dělí na část: sympatickou (thorakolumbální) a parasympatickou (kraniosakrální) část. Jeho základní strukturální rozdělení a účinky na výkonné orgány jsou popsány na obrázku 1 a v tabulce 1. Sympatická část ANS se uplatňuje hlavně při přípravě organismu na fyzickou zátěţ (sloţka ergotropní), parasympatický nervový systém slouţí k zajištění výţivy organismu (sloţka trofotropní). Činnost ANS je ve značném rozsahu nezávislá. ANS realizuje svou regulační činnost prostřednictvím autonomních (vegetativních) reflexů zejména kardiovaskulárních (vyvolaných z baroreceptorů), gastrointestinálních (sekrece trávicích šťáv, defekace) a uropoetických. Jako tonus sympatiku anebo parasympatiku označujeme určitou minimální úroveň aktivity ANS. Převaha tonu jednoho či druhého systému můţe mít trvalý anebo dlouhodobý charakter, např. vagotonie u sportovců (Javorka K et al. 2001). 7

8 Obrázek 1: Schéma autonomního nervového systému (Javorka K et al. 2001). 8

9 Tabulka 1: Účinky autonomního nervového systému na výkonné orgány Výkonný orgán Sympatikus Parasympatikus Oběhový systém Srdeční sval vyšší frekvence systol, síla kontrakcí, rychlost šíření vzruchu niţší frekvence systol, síla Koronární cévy Dilatace (β 2 ) a konstrikce (α) Dilatace Systémové cévy Nejčastěji vazokonstrikce Nejčastěji bez účinku Arterioly ve svalech Konstrikce (α), dilatace (β 2 ) Bez účinku Arterioly ve viscerálních Konstrikce Bez účinku orgánech Arterioly v kůţi Konstrikce Bez účinku Trávicí systém Pokles motility a tonu, zvýšený tonus sfinkterů, relaxace ţlučníku Zvýšená motilita a tonus, relaxace sfinkterů, konstrikce ţlučníku Játra Uvolňování glukózy Mírná glykogenosyntéza Slinné, ţaludeční a pankreatické ţlázy Dýchací systém Mírná sekrece Dilatace bronchiolů, mírná konstrikce plicních cév Urogenitální systém Močový měchýř Mírně relaxovaný m. detrusor, kontrakce trigonum vesicae Intenzivní sekrece Konstrikce bronchiolů Kontrakce m. detrusor, relaxace trigonum vesicae Močovody Zvýšená motilita a tonus? Cévy penisu a klitorisu Bez účinku Erekce penisu a klitorisu Pohlavní orgány Ejakulace a ţenský orgasmus Ţlázy Nosní, slzné Mírná sekrece Intenzivní sekrece Potní Silné cholinergické pocení Pocení rukou a dlaní Epifýza Zvýšená sekrece, sekrece melatoninu Smyslové orgány Oko Mydriáza, mírná relaxace m. ciliaris Musculi arrectores pilorum Kontrakce Bez účinku Krev Sráţení krve Zvýšení Bez účinku Koncentrace glukózy Zvýšení Bez účinku Koncentrace lipidů Zvýšení Bez účinku Tukové buňky Lipolýza Bez účinku Bazální metabolismus Zvýšení Bez účinku Legenda:Upraveno dle Javorka K et al Miosis, kontrakce relaxace m. ciliaris 9

10 1.1.1 Krevní tlak u dětí a adolescentů Hypertenze je v dětské populaci v porovnání s dospělou populací velmi vzácná. U novorozenců se incidence pohybuje mezi 0,2-3 % (Flynn 2006). Dle americké studie autorů Rosner et al. (2000) se izolovaná systolická hypertenze ve věkové skupině 5-12let vyskytovala u chlapců ve 2,1 % a u dívek ve 3,1%, prevalence diastolické hypertenze byla u dívek ve 2,6 % a u chlapců ve 2,4 %. Ve věkové skupině let se prevalence hypertenze výrazně neměnila. Tato studie ukázala, ţe prevalence hypertenze se můţe zvýšit aţ 3x u dětí s BMI nad 80. percentilem (Rosner et al. 2000). V poslední době dochází k nárůstu prevalence hypertenze u dětí, která je často spojována s epidemií obezity u dětí. V České republice se zvýšil výskyt obezity mezi rokem ze 3 na 6 % (Urbanová et al. 2009). Některé studie rovněţ ukázaly, ţe ztráta váhy u hypertenzních pacientů sníţila hodnoty krevního tlaku (Neter et al. 2003), přesto jiné studie ukázaly, ţe tento pokles krevního tlaku se ztrátou váhy můţe být pouze přechodnou záleţitostí (Laaksonen et al. 2003). Ve světě existuje několik teorií, které se snaţí vysvětlit vztah mezi obezitou a hypertenzí. Pravděpodobně nejčastějším zkoumaným mechanismem je vliv leptinu, který nejenţe mění aktivitu centra sytosti a hladu v hypothalamu, ale také zvyšuje aktivitu sympatiku. Mezi další studované mechanismy patří aktivace renin-angiotenzin-aldosteronového systému a porucha endotelové funkce (Rahmouni et al. 2005). V současné době je diagnostika hypertenze závislá na opakovaném měření krevního tlaku (TK) v ambulanci lékaře. Protoţe hodnoty tlaku se v dětském věku mění, byly pro potřeby pediatrů sestaveny nomogramy (tabulka 2). Obecně platí, ţe hypertenze u dětí bývá většinou asymptomatická a je detekována náhodně, nejčastěji v rámci preventivních prohlídek (Doleţel 2006). V současné době dle Vyhlášky Ministerstva zdravotnictví 183/2000 Sb, měření krevního tlaku je předepsáno při preventivních prohlídkách jiţ ve 3 letech a dále při kaţdé preventivní prohlídce. Hypertenze je v dětském věku definována jako průměrný TK 95. percentilu pro dané pohlaví, věk a výšku dítěte, změřený při třech různých měřeních v určitém časovém odstupu. Hodnoty TK v pásmu mezi percentilem jsou definovány jako vysoký normální TK. Normálním krevním tlakem rozumíme hodnotu TK pod 90. percentilem. Percentilové grafy pro interpretaci hodnot TK jsou součástí Zdravotního a očkovacího průkazu dítěte (Lebl et al. 2008). Pro diagnózu hypertenze a odlišení hypertenze bílého pláště se pouţívá také ambulantní 24 hodinové měření krevního tlaku (ABPM). Do kategorie vysokého normálního 10

11 tlaku zařazujeme hodnotu krevního tlaku naměřenou při třech měření, která se pohybuje mezi 90. a 95. percentilem, nebo dospívající s TK pod 90. percentilem, který je však větší neţ 120/80 (Šamánek et al. 2009a). Hypertenzi klasifikujeme dle závaţnosti na hypertenzi 1. a 2. stupně. Za hypertenzi 1. stupně povaţujeme stav, jestliţe při třech měřeních systolický, diastolický nebo oba tlaky se pohybuje mezi percentilem +5 mmhg pro věk, pohlaví a výšku. Za hypertenzi 2. stupně povaţujeme stav, kdy hodnoty TK dosahují nad 99. percentil +5mmHg (Šamánek et al. 2009a). Hypertenzi rozdělujeme dle etiologie na primární a sekundární. Diagnózu primární hypertenze můţeme stanovit aţ po vyloučení sekundární hypertenze. Prevalence primární hypertenze v ČR se odhaduje na 1-3 % v dětském věku (Šamánek et al. 2009a). S narůstajícím věkem stoupá. U mladých dospělých do 30 let se odhaduje cca 15%. Předpokládá se u nich multifaktoriální etiologie nejméně s 30% genetických vlivů. Je ovlivněna faktory endogenními jako je např. rodinná predispozice-hypertenze v dětství v přímém příbuzenstvu, chrápání, spánková apnoe v anamnese, tak i faktory exogenními - k těmto v dnešní době patří špatné stravovací návyky, rodinný styl. Primární hypertenzi u dětí sledujeme zejména u osob se sníţenou tělesnou aktivitou nebo s vysokým BMI. Sekundární hypertenzi musíme vyloučit podrobným celkovým vyšetření na podkladě celkového onemocnění. Nejčastější příčinou sekundární hypertenze je renální etiologie (70-80%), dále 5-10% můţe být způsobena postiţením arterií, endokrinními poruchami, tumory, krvácením do mozku. Renální etiologii můţe způsobovat pyelonefritida, glomerulonefritida, hydronefróza, dysplazie ledvin, polycystická ledvina, vezikouretrální reflux, ureterální obstrukce, tumory, úrazy ledvin, systémový lupus erytematodes, onemocnění pojiva, rejekce štěpu po transplantaci. Mezi příčiny vaskulární etiologie patří koarktace aorty, postiţení renální arterie (stenóza, fibromuskulární dysplazie), postkatetrizační trombóza umbilikální arterie, trombóza renální vény, vaskulitidy, neurofibromatóza. Z endokrinních příčin jsou nejčastější hypertyreóza, hyperparatyreóza, kongenitální adrenální hyperplazie, Cushingův syndrom, primární hyperaldosteronismus, feochromocytom, diabetická nefropatie, Liddlův syndrom. Jednotlivé formy hypertenze jsou ovlivněny věkem dítěte. Mezi nejčastější příčiny v novorozeneckém a kojeneckém období patří např. trombóza renální arterie nebo ţíly, kongenitální onemocnění ledvin a koarktace aorty. Dále u batolat a předškolních dětí (1-6 let) nacházíme zejména renoparenchymatózní nebo renovaskulární formy; ve školním období 11

12 renoparenchymatózní, renovaskulární a primární hypertenzi. Nakonec během období dospívání pak primární, renoparenchymatózní a léky indukovanou hypertenzi. U některých skupin rizikových dětí je potřeba zvýšené monitorace krevního tlaku jiţ od narození (děti předčasně narozené, s extrémně nízkou porodní hmotností, vrozenou srdeční vadou, opakovanými infekcemi močových cest, děti s vrozenou vadou ledvin a močových cest, s intrakraniální hypertenzí). Ve zdravotnické dokumentaci je vţdy nutné zapsat hodnotu systolického a diastolického tlaku, šířku pouţité manţety, příslušnou končetinu a situaci, za které byl krevní tlak měřen. U novorozenců a kojenců jsou příznaky nespecifické - neklid, cyanóza, syndrom respirační tísně, problémy s krmením, zvýšená iritabilita, závaţnější, někdy i ţivot ohroţující onemocnění. V dětském věku mohou na vysoký krevní tlak upozornit bolesti hlavy, epistaxe, únava, zvýšené pocení. Při fyzikálním vyšetření se zaměříme na příznaky způsobující sekundární hypertenzi: otoky víček, končetin, šelesty srdeční, palpitace, vyšetření štítné ţlázy, habitus. Hlavními cíli při vyšetření je potvrzení či vyloučení hypertenze, zjistit závaţnost hypertenze, vyloučit sekundární příčinu, ev. při sekundární příčině zjistit stupeň závaţnosti postiţení cílových orgánů, najít další rizikové faktory, které mají vztah k hypertenzi (metabolický syndrom, diabetes mellitus, anamnéza, styl ţivota). Při vyšetření klademe také důraz na odebrání anamnézy: rodinné (kardiovaskulární onemocnění u prarodičů, rodičů, onemocnění ledvin, endokrinopatie), osobní (zjišťujeme perinatální rizika), ve farmakologické anamnéze se u adolescentů ptáme na uţívání hormonální antikoncepce, anabolik, abusus drog, kouření. Laboratorní a zobrazovací vyšetření: Čím je dítě mladší, tím je vyšetření limitováno nespoluprací pacienta. K základnímu vyšetření je nutno provést krevní obraz s nátěrem na sklo, v biochemickém vyšetření odebereme elektrolyty v séru, ureu, kreatinin, glykémii, glykovaný hemoglobin, kyselinu močovou, jaterní testy, lipidový metabolismus, hormony štítné ţlázy. Ze zobrazovacích vyšetření ultrazvukové vyšetření břicha a močových cest, nadledvin, echokardiografické vyšetření s vyšetřením aorty na koarktaci. Záznam a vyhodnocení elektrokardiografu. Vyšetření očního pozadí v rámci změn na sítnici. Při podezření na sekundární formu hypertenze dle etiologie provádíme další speciální vyšetření: scintigrafii ledvin, vylučovací urografii, mikční cystouretrografii, dopplerovské vyšetření renálních arterií, ultrasonografii nadledvin, vyšetření metabolitů katecholaminů, plazmatické reninové aktivity, aldosteronu, 12

13 kortizolu. U pacientů s cíleným podezřením na určitou formu sekundární hypertenze provádíme např. angiografie renálních artérií, scintigrafii s MIBG, spektrum steroidních hormonů v séru, zobrazovací vyšetření mozku, molekulárně genetické studie. Základním cílem léčby je normalizace výšky krevního tlaku, prevence vzniku, normalizace hypertenzního poškození cílových orgánů, sníţení kardiovaskulární morbidity a mortality spojené s hypertenzí. Při léčbě primární hypertenze se zaměřujeme na normalizaci krevního tlaku ovlivněním rizikových faktorů (obezita, ţivotní styl, stres apod.). Při léčbě sekundární hypertenze se zaměřujeme na příčinu, která jí způsobuje (např. při stenóze renální arterie - angioplastika). Terapii hypertenze dělíme na nefarmakologickou a farmakologickou. Nefarmakologickou terapii zahajujeme u všech dětí s hypertenzí, tedy TK nad 95. percentil, dále u dětí s vysokým normálním tlakem mezi percentilem. V těchto opatřeních pokračujeme, i kdyţ je později zahájena léčba farmakologická. Nefarmakologická terapie zahrnuje redukci nadváhy, úprava jídelníčku. Zvýšení fyzické zdatnosti koreluje nepřímo úměrně s hodnotami krevního tlaku u dětí. Cílem by bylo, aby děti vyvíjely minut aerobní tělesné aktivity denně. Samozřejmě u adolescentů nekouřit nebo alespoň omezit kouření. Farmakologická terapie je indikována po selhání nefarmakologické terapie, u těţké hypertenze nad 99. percentilem, hypertenze mezi percentilem, která je provázená orgánovým poškozením. Při farmakoterapii máme k dispozici diuretika, betablokátory, ACEI, dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, blokátory angiotenzinových receptorů. U dětí zahajujeme vţdy jedním lékem, nejníţe uvedenou dávkou, abychom se vyhnuli hypotenzi, při neúčinnosti terapie postupně zvyšujeme na maximální doporučenou dávku, popř. změníme třídu léčiva. Cílem farmakologické léčby je sníţit TK pod 90. percentil. Dále závisí na závaţnosti přidruţených onemocnění. Např. u dětí s diabetes mellitus nebo s renálním onemocněním by se měl krevní tlak sníţit pod 75. percentil, u dětí s hypertenzním poškozením orgánů nebo v chronickém renálním selhání s mikroalbuminurií aţ pod 50. percentil. Hlavní zásady pro výběr antihypertenziva u dětí a dospívajících: 1. ACEI a A-II antagonisté se nesmí pouţívat u gravidních ţen, u dívek ve fertilním věku by se neměly pouţívat vůbec. 2. ACEI a a A-II antagonisté by se mohly stát často pouţívanou lékovou skupinou u chlapců. 13

14 3. Betablokátory a diuretika by se měly pouţívat u mladých muţů a chlapců jen výjimečně, protoţe zvyšují erektilní dysfunkci. 4. Betablokátory mají jako relativní kontraindikaci uţití u sportovců nebo osob s výraznější pohybovou aktivitou. 5. Betablokátory by se mohly stát nejuţívanější lékovou skupinu u dívek zvláště při hyperkinetické cirkulaci. 6. Diuretika pouţíváme jen v nízkých dávkách, při vyšších dávkách a dlouhodobém podávání zhoršují metabolické parametry. 7. Vápníkoví antagonisté jsou spíše lékovou skupinou pro starší osoby se systolickou hypertenzí. Péče o děti s hypertenzí. Kaţdé dítě s nově diagnostikovanou hypertenzí by mělo být dispenzarizováno PLDD, kardiologem, specialistou, v oboru která sekundární hypertenzi vyvolala (nefrolog, diabetolog, obezitolog.) Tabulka 2: Hodnoty krevního tlaku v percentilech 14

15 15

16 16

17 Legenda: Převzato z Šamánek et al

18 1.1.2 Krevní tlak u onkologických pacientů V literatuře nacházíme jen velmi málo informací o změnách krevního tlaku u dětí, které se v minulosti léčili pro nádorové onemocnění. Cingrošová et al. (2010) ve svých kasuistikách ukázali na třech případech, ţe vysoký krevní tlak můţe být prvním příznakem nádorového onemocnění. Jednalo se o v dětském věku relativně vzácný feochromocytom, nefroblastom (6% všech dětských nádorů) a neuroblastom (8% všech dětských nádorů). Na druhé straně změny krevního tlaku nemusí být přímo zapříčiněny vlastním nádorem, ale mohou být způsobeny protinádorovou terapií. Ukázalo se, ţe novodobé onkologické léky, jako např. antracykliny, sice výrazně zvyšují přeţití (Jemal et al. 2010, Trachtenberg et al. 2011) dětských pacientů, ale aţ u 75% z nich se během třiceti let (Oeffinger et al. 2006) rozvine chronické poškození a to hlavně kardiovaskulárního systému. Pai and Nahata (2000) poukázali na vznik hypertenze u pacientů, kteří byli léčeni antracykliny, naopak Závodná et al. (2003) na malé skupině pacientů ukázala pokles krevního tlaku u dětí i několik let po terapii Baroreflex Baroreflex je krátkodobý mechanismus, který má za úkol tlumit akutní zvýšení krevního tlaku. Pokud baroreceptory registrují zvýšení krevního tlaku, dojde k utlumení aktivity sympatiku a ke zvýšení aktivity parasympatiku. Výsledkem je sníţení tepové frekvence a kontraktility srdce, následkem vazodilatace cév dojde ke sníţení celkové periferní rezistence, k poklesu ţilního návratu Baroreflexní oblouk I. Receptory Baroreflexové receptory-baroreceptory se nachází ve stěnách tepen, zejména v oblouku aorty a karotickém sinu. Baroreceptory zaznamenávají krevní tlak a po té informují pomocí senzorických pochodů centrální nervový systém. Zvýšení krevního tlaku způsobí dilataci cévy a tím deformaci baroreceptorů. Velikost deformace závisí na viskoelastických vlastnostech cévní stěny (Coleridge et al. 1984). 18

19 II. Aferentní dráhy: Aferentními vlákny z karotických sinů pomocí n. glossopharyngeus, z aortálního oblouku pomocí n. vagus jsou vedeny vzruchy z baroreceptorů do prodlouţené míchy. Aferentace z baroreceptorů je transformována pomocí 2 typů vláken. Tyto typy vláken mají odlišné frekvenční charakteristiky. Na základě odlišných frekvenčních charakteristik byly prokázány 2 typy baroreceptorů. Baroreceptor typu I přispívá více k regulaci dynamických tlakových změn, chrániči před změnami v krevním tlaku; Baroreceptory typu II odráţejí nepřetrţitou tonickou hladinu krevního tlaku (Seagard et al. 1993). III. Centrální zpracování: Informace o krevním tlaku vedena aferentními vlákny končí v nucleus tractus solitarius (NTS). Toto jádro následně ovlivňuje aktivitu center řídících sympatickou a parasympatickou cestu. Pokud dojde ke zvýšení krevního tlaku, NTS aktivuje prostřednictvím neuroexcitačního mediátoru glutamátu (Wang et al. 2001) neurony v nucleus ambiguus a v dorsálním motorickém jádru n. vagus. Zároveň nucleus tractus solitarius aktivuje neurony kaudální ventrolaterální prodlouţené míchy (CVLM). Pro jádro CVLM je typické, ţe se excitační impulzy z NTS promění na inhibiční (Yu et al. 1996) impulzy vedoucí do rostrální ventrolaterální prodlouţené míchy (RVLM). Neurony RVLM jsou tonicky aktivní a jsou pravděpodobně schopny spontánně vytvářet akční potenciál (Sun et al. 1988). IV. Eferentní dráhy: Z nucleus ambiguus a dorsálního motorického jádra n. vagus vychází parasympatická eferentní část inervující tlumivě srdce. RVLM zajišťuje eferentaci k pregangliovým sympatickým neuronům míchy (ncl.intermediolateralis), po té vedou inhibiční vlákna do ventrolaterální oblasti míchy segmentů C8-L3. Další dráhy vedou k mozečku a hypothalamu. Srdeční nervovou pleteň plexus cardiacus tvoří sympatické nervy: nn. cardiaci, které vycházejí ze 3 párových uzlin krčního sympatiku a kraniálních hrudních uzlin. Součástí této pleteně jsou i vlákna parasympatiku. Inervace srdce sympatikem je stranově odlišná z fylogenetických důvodů: sinoatriální uzel vzniká z buněk pravého srdce, proto je v dospělosti inervován pravým 19

20 sympatikem, naopak atrioventrikulární uzel vzniká z buněk levého srdce, a proto je inervován levým sympatikem. Cévy jsou inervovány sympatikem příslušného míšního segmentu. Obrázek 2: Schéma baroreflexního oblouku Ilustrační schéma převzato se souhlasem z přednášky MUDr. E. Závodné, Ph.D Citlivost baroreflexu Baroreflex hraje důleţitou úlohu v regulaci krevního tlaku. Jeho účinnost bývá popisována pomocí indexu citlivosti baroreflexu, který se nejčastěji udává v ms/mmhg (BRS). Jeho hodnota pak vyjadřuje o kolik se změní délka srdečního cyklu, změní-li se krevní tlak o 1mmHg. Bylo ukázáno, ţe BRS je charakteristickou vlastností jedince (Jíra et al. 2006). Na druhé straně se ukázalo, ţe citlivost baroreflexu klesá s věkem nejen u dospělých osob (Gribbin et al. 1971), ale také u dětí a adolescentů ve věkovém rozpětí let (Závodná et al. 2006). U zdravé dětské populace byly nalezeny hodnoty BRS v rozpětí 1-40 ms/mmhg s průměrnou hodnotou 10 ms/mmhg a 10. percentil pro věkovou populaci let byl stanoven na hodnotu 3,9 ms/mmhg. Je zajímavé, ţe hodnota 10. percentilu je blízká patologickým hodnotám nalezených u dospělých osob. Nízká hodnota BRS (< 3ms/mmHg) byla identifikována jako známka zvýšeného rizika náhlé srdeční smrti u pacientů po infarktu myokardu (La Rovere et al. 1998; Honzíková et al. 2000). Dále hodnota 5 ms/mmhg je spojována s některými dalšími nemocemi jako je esenciální hypertenze (Honzíková et al. 2006) nebo diabetes mellitus (Ruiz et al. 2005). 20

21 Existují 2 skupiny metod pouţívaných ke stanovení citlivosti baroreflexu: laboratorní a spontánní techniky. Laboratorní metody vyuţívají vnější zásah k vyvolání změny TK a následné změny SF. Za zlatý standard se povaţuje phenylephrinová metoda (Smyth et al. 1969), kdy bolus tohoto alfa adrenoreceptorového stimulantu vyvolá zvýšení TK a následnou aktivací baroreceptorů je vyvolána bradykardie. Variantou můţe být podání vazodilatátoru glycerinu, který vyvolá reflexní tachykardii. Další častou vyuţívanou metodou je klasický Valsalvův manévr, kdy pro stanovení citlivosti baroreflexu se vyuţívá jeho 4. fáze, během které dochází k nárůstu krevního tlaku a bradykardii (Palmero et al. 1981). Zvláštní laboratorní technika neck suction umoţňuje izolovanou stimulaci pouze karotických baroreceptorů díky aplikaci změn pozitivního a negativního tlaku na oblast krku (Ernsting et al. 1957). Spontánní metody vyuţívají analýzu přirozeného kolísání srdeční frekvence a krevního tlaku. Metodiky se dělí na analýzu v tzv. časové doméně a frekvenční doméně. Mezi spontánní metody časové domény patří sekvenční analýza, která je zaloţena na identifikaci sekvencí tří po sobě jdoucích srdečních cyklů, kde dojde ke změně STK, která je následována souhlasnou změnou srdečních intervalů (Parati et al. 1988). Spektrální analýza umoţňuje určení v sledovaném signálu zastoupení frekvence, jejich amplitudu, popř. fázový posun. Je známo, ţe baroreflex ovlivňuje kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů v okolí frekvence 0,1 Hz. BRS se stanovuje na základě předpokladu, ţe kolísání krevního tlaku vyvolá kolísání srdečních intervalů na stejné frekvenci. Jedním z moţných přístupů jak stanovit BRS je tzv. alfa koeficient, který se vypočítává jako poměr mezi spektrálním výkonem srdečních intervalů a spektrálním výkonem systolického krevního tlaku (Parati et al 1988). Sloţitější metodou stanovení BRS je výpočet pomocí vzájemné spektrální analýzy (Honzíková et al. 1992). Zesílení se stanoví podílem mezi hustotou vzájemného spektra mezi systolickým tlakem a srdečními intervaly na jedné straně a výkonem spektrální hustoty systolického tlaku Oběhové rytmy Srdeční frekvence a krevní tlak nezůstávají konstantně na jedné hodnotě, ale rytmicky kolísají tep po tepu v daném rozmezí. Klidové cirkulační rytmy jsou pro kaţdého 21

22 jedince originální (Honzíková et al. 1992) s charakteristickým zastoupením v jednotlivých frekvencích. Mechanismy ovlivňující krevní tlak se soustřeďují do určitých frekvenčních oblastí. Spektrální analýzou můţeme oddělit jednotlivé mechanismy podílející se na kolísání kardiovaskulárních parametrů a zjistit zastoupení jednotlivých periodických sloţek. Výsledkem je signál, který je rozloţený na jednotlivé sinusovky, o určité frekvenci, amplitudě a fázovém posunu (obr. 3). Oběhové rytmy se dělí do několika frekvenčních pásem (Honzíková 1990): I. Vysokofrekvenční pásmo HF (0,13-0,50 Hz) II. Nízkofrekvenční pásmo LF (0,03 0,12 Hz) a) Desetisekundový rytmus MF (0,07-0,12 Hz) b) Pásmo velmi nízkých frekvencích VLF (0,03-0,06 Hz) Obrázek 3: Spektrální analýza rytmicky kolísajícího signálu Ilustrační schéma převzato se souhlasem z přednášky MUDr. E. Závodné, Ph.D. I. Vysokofrekvenční pásmo HF: Změny srdeční frekvence jsou vyvolány hlavně baroreflexní odpovědí na změny tlaku, které jsou vyvolány dýcháním (Matthes 1951). Centrum dýchání, které je uloţené 22

23 v prodlouţené míše, můţe ovlivnit kardiovaskulární centrum na frekvenci dýchání (Levy et al. 1966). Tato oblast je pouze pod vlivem parasympatiku, protoţe dokáţe reagovat mnohem rychleji na změny krevního tlaku neţ sympatikus (Akselrod et al. 1981). Kolísání tlaku ve vysokofrekvenční oblasti je pravděpodobně vyvoláno samotnou mechanikou dýchání. Změny nitrohrudního tlaku mění plnící tlak srdce, srdeční výdej a následně tak krevní tlak. II. Nízkofrekvenční pásmo LF: a) Desetisekundový rytmus MF: všeobecně se předpokládá, ţe variabilita srdeční frekvence je pod vlivem jak parasympatiku tak i sympatiku. Jedna z teorií vysvětlující, proč baroreflex reguluje srdeční frekvenci v oblasti 0,1 Hz předpokládá, ţe rytmus baroreflexu je soustředěn do této oblasti díky časovým konstantám a zpoţděním ve zpětnovazebném okruhu regulujícím krevní tlak (Sayers 1973). Co se týká MF pásma krevního tlaku uvaţuje se, ţe rytmy vznikají ve vazomotorickém centru (Babkin et al.1952). Naopak Peňáz et al. (1968) doloţil, ţe oscilace krevního tlaku mohou být vyvolané stimulací baroreceptorů, které se podílejí na rytmické změně na tonu hladké svaloviny. b) Velmi nízké frekvence VLF: původ tohoto pásma není stále objasněný, ale zdá se, ţe VLF je spojen s pomalými změnami. Můţe se jednat o rytmické změny kortizolu nebo reninangiotenzinového systému (Javorka et al. 1997), změny termoregulačních mechanismů popř. cyklické změny periferního cévního tonu (Tonhajzerová et.al 2000). 1.2 Antracyklinová terapie u dětí po ALL Akutní lymfoblastické leukémie (ALL) Leukémie představují nejčastější nádorová onemocnění v dětském věku a tvoří více neţ 30% všech dětských zhoubných nádorů. Klinický obraz leukémie je znám jiţ více neţ 150 let. Poprvé byla popsána v roce 1845 Benettem ve Skotsku. Nezávisle na Benettovi popsal toto onemocnění v Berlíně Virchow, který je povaţován za skutečného objevitele leukémie. Ten také v roce 1849 uţil termínu bělokrevnost a o několik let později se objevil jiţ název leukémie. Onemocnění byla vţdy diagnostikována aţ po smrti. První monografie o leukémii je právě od Virchowa, který dělí leukémie na lienální se zvětšenou slezinou a na lymfatické se zvětšenými lymfatickými uzlinami. První zmínka o leukémii u dětí je z roku 23

24 1861, kdy byla popsána Biermerem. Podrobnější klasifikace leukémií byla ale moţná aţ po zavedení barvících metod Ehrlichem v roce 1898 (Hertl et al. 1969). Leukémie se v současné době dělí na akutní a chronické. Daleko nejčastější formou dětských leukémií jsou leukémie akutní a z nich akutní lymfoblastická leukémie (ALL), která tvoří více neţ 80% všech dětských leukémií. Akutní myeloidní leukémie tvoří 12 15% a myelodysplastický syndrom 10 15%. Chronické leukémie jsou u dětí velmi vzácné, z nich se nejčastěji vyskytuje chronická myeloidní leukémie ve 2-3% a juvenilní myelomonocytární leukémie tvoří pouze 1% všech leukémií. Chronická lymfatická leukémie, která je typickou leukémií dospělých, se u dětí nevyskytuje vůbec. V České republice se v současné době diagnostikuje asi 100 dětí s leukémií ročně, incidence ALL je asi 3-4 na 100 tisíc dětí. V průběhu dětství se leukémie diagnostikuje nejčastěji u malých dětí mezi rokem ţivota, další vrchol je u dětí ve věku nad 10 let. Nicméně se však leukémie můţe diagnostikovat i u kojenců (Starý et al. 2010). Léčba leukémií byla zpočátku pouze symptomatická a vyuţívalo se pouze krevních převodů. Velký zvrat v léčbě znamenal rok 1948, kdy byla syntetizována první cytostatika, která se začala pouţívat v léčbě zhoubných nádorů, tedy i leukémií. První cytostatika, která se začala uţívat i u dětí, byl aminopterin, později ametopterin (methotrexát) a merkaptopurin. (Begeman et al. 1978; Hertel et al. 1969). Později se postupně zaváděli další léky do léčby leukémií a z původně neléčitelného a rychle smrtícího onemocnění se postupně stalo onemocnění léčitelné a u určitého počtu pacientů i vyléčitelné. Ještě před 40 lety bylo onemocnění fatální u více neţ 80% léčených dětí do 6 měsíců od stanovení diagnózy. V roce 1965 pouze 1% pacientů přeţívalo dlouhodobě (Burchenal et al. 1965). Výrazný mezník v léčbě akutní lymfoblastické leukémie znamenalo zavedení prevence leukémie pomocí radioterapie centrálního nervového systému profesorem Pinkelem z Memphis v USA a aplikace cytostatik intrathekálně. Tento způsob léčby prodlouţil kompletní první remisi i celkovou délku ţivota takto léčených dětí (Pinkel et al. 1971). Později byla zavedena další cytostatika včetně antracyklinů do klinické praxe. Od 80. let minulého století se začaly uţívat k léčbě dětské akutní lymfoblastické leukémie BFM protokoly, které se uţívají i v současnosti. Tyto protokoly se postupně vyvíjejí, nicméně ale jejich filosofie zůstává stejná. V současné době patří leukémie k velmi dobře léčitelným dětským nádorům a zcela se vyléčí aţ 90% postiţených dětí. Tito dlouhodobě přeţívající pacienti jsou však na druhé straně ohroţeni komplikacemi, které s sebou protinádorová cytostatická léčba přináší. Tyto komplikace se mohou objevit nejen bezprostředně a časně po jejich podání, ale i za několik let 24

25 po ukončení terapie. Tyto pozdní následky mohou být z oblasti psychosociální i somatické. Somatické komplikace mohou postihovat prakticky všechny orgány v těle, často se popisují i komplikace z oblasti kardiovaskulární. Nejdéle známa a nejlépe prozkoumána jsou vedlejší účinky antracyklinů na kardiovaskulární systém, kdy pozdní projevy jejich toxicity se mohou objevit od 2 do 19 let po ukončení terapie (medián 10 let). Z dlouhodobě sledovaných pacientů jsou popisovány u 5-10% po protinádorové léčbě v dětství (Nysom et al. 1998) a projevy jejich toxicity na subklinické úrovni jsou ještě častější. Tyto se popisují aţ u 20-75% takto léčených pacientů (Lipshultz et al. 1999; Lekakis et al. 1996). Základními metodami při sledování autonomních funkcí kardiovaskulárního systému patří hodnocení krevního tlaku a citlivosti baroreflexu, který hraje v jeho regulaci důleţitou roli. Citlivost baroreflexu je index autonomního řízení srdce, jehoţ patologicky nízké hodnoty jsou známkou onemocnění, jako je například hypertenze (Honzíková et al. 2006) nebo diabetes mellitus (Ruiz et al. 2005). Rozvoj metodiky neinvazivního měření variability krevního tlaku a tepových intervalů pomocí spektrální analýzy vedlo k rozvoji sledování citlivosti baroreflexu také u dětí. Pro sledování krevního tlaku u dětí je kromě aktuálních hodnot získaných v ambulanci lékaře důleţité zejména ambulantní 24 hodinové monitorování krevního tlaku, která nám vyloučí zejména hypertenzi bílého pláště (Honzíková et al. 2006) Antracykliny Kaţdý rok je v USA diagnostikováno přes 12 tisíc nově vzniklých nádorových onemocnění u dětí. Přeţití v horizontu pěti aţ deseti let je pravděpodobné u vice jak 80% z nich, ve srovnání pouze s 50% přeţitím ve statistikách roku Zavedení antracyklinových antibiotik do léčebných protokolů pro léčbu dětských leukémií a lymfomů hraje velkou roli v těchto úspěších. Díky vysoké úspěšnosti protinádorové léčby na jedné straně a určitými vedlejšími účinky z ní vyplývající na straně druhé, si jak přeţivší, tak jejich lékaři uvědomují, ţe přeţitím nádorového onemocnění nemá člověk vyhráno (Trachtenberg 2011). Oeffinger (2006) uvádí, ţe po 30 letech od diagnózy, 75% bývalých dětských onkologických pacientů má zdravotní problémy a aţ 15krát větší sklon k srdečnímu selhání ve srovnání s osobami bez onkologické minulosti. Také Mertens (2001) ukazuje, ţe u bývalých onkologických pacientů je 8krát větší pravděpodobnost smrti na srdeční choroby. V České republice statistiky vykazují podobné úspěchy dnešní onkologické terapie, zejména hlavně po zavedení antracyklinů do léčby - v 60. letech pětileté přeţití dosahovalo jen 30% dětí, v dnešní době 80% podle typu nádoru (Hrstková et al. 2008). 25

26 Antracyklinová antibiotika (daunorubicin, doxorucbicin, bleomycin) izolovaná v 50. letech minulého století z kmenů Streptomyces jsou řazena mezi cytostatika léky uţívané k chemoterapii zhoubných nádorů (Lincová et al. 2002). Léky jsou ale neselektivní, navozují apoptózu nejen nádorových buněk, proto je jejich pouţití doprovázeno velmi často neţádoucími účinky. Mechanismus účinku antracyklinů na buňky nádorů je zkoumán několik desetiletí. Neustále se zpřesňuje a zachází do molekulární úrovně aţ genetické výbavy buněk, přesto ještě není zcela objasněn. Z posledních výzkumů vycházejí mechanismy: interkalace zasunutí molekuly antracyklinu mezi dvojšroubovici DNA, její vazba pomocí vodíkových můstků, znemoţnění replikace a transkripce a zastavení syntézy RNA; blokáda topoizomerázy 2 enzymu, při jehoţ zablokování nedojde ke spojení rozštěpených řetězců DNA, má za následek inhibici replikace končící smrtí buňky. Tyto mechanismy jsou nezávislé na patofyziologii vzniku srdečního poškození (Trachtenberg et al. 2011, Hrstková et al. 2008). Nejvíce diskutovaný je mechanismus tvorby kyslíkových radikálů, studovaný a akceptovaný v patofyziologii vzniku kardiotoxicity. I kdyţ se připouští i podíl neoxidativních mechanismů, volné kyslíkové radikály zapříčiňují poškození buněk srdečního svalu na mitochondriální úrovni - narušují vápníkovou homeostázu vedoucí ke ztrátě stability mitochondriální membrány a smrti buňky. Srdeční sval je se svými vlastnostmi (nízká mitotická aktivita) k těmto změnám velmi náchylný a dochází tak k jeho nevratnému poškození. Kardiotoxicita antracyklinů je známa jiţ vice jak 30 let. Byla popsána von Hoffem v roce Z klinického pohledu neţádoucí účinek antracyklinů se projevuje ve formě okamţitých zdravotních komplikací ihned při první aplikaci cytostatik či v prvním týdnu po podání léčby, a je označován jako kardiotoxicita akutní. Její projevy jsou: vznik akutních arytmií typu ventrikulární či supraventrikulární tachykardie, jiné nespecifické změny v EKG záznamu (prodlouţení QT intervalu, sníţení velikosti komplexu QRS), přechodné sníţení kontraktility myokardu (Giantris et al. 1998). Do jednoho roku po léčbě můţe vzniknout u dětských pacientů obraz restrikčního typu kardiomyopatie (u dospělých typ dilatační). Pozdní kardiotoxicita se objevuje ve formě progredujícího náhlého sníţení srdečních funkcí po dlouhém asymptomatickém období bez jakýchkoli známek postiţení, bez známek na EKG, s velice rychlým aţ fatálním účinkem vzniku kardiomyopatie vedoucí do srdečního selhání. 26

27 Důleţitou stránkou problematiky antracyklinové terapie v dětském věku je vymezení rizikových faktorů, kterými jsou: kumulativní dávka, věk pod 4 roky, přídatná radioterapie na oblast mediastina, aplikace dalších potenciálně kardiotoxických látek (cyklofosfamid, bleomycin, vinkristin), ţenské pohlaví, trizomie 21.chromozomu, černá rasa, bolusový způsob podání (Hrstková 2008). Pro správnou diagnostiku a monitorování vedlejších účinků chemoterapie je u dětských pacientů nutné komplexní klinické vyšetření, záznam EKG v klidu, ambulantní 24hodinové Holterovo monitorování EKG a ultrazvukové vyšetření srdce pro hodnocení systolické funkce levé komory a ejekční frakce. Dále se doporučuje stanovení i frakčního zkrácení nezatíţeného vlákna odečítané také při echokardiografii a hodnocení diastolické funkce levé komory, které předchází změnám systolické funkce a je tak důleţitým prvním ukazatelem pozdních následků. Pro posouzení funkce srdce, celkové kardiopulmonální výkonnosti a k diagnostice pozdních následků kardiotoxicity se pouţívají zátěţové testy: zátěţová echokardiografie s dynamickou zátěţí, popřípadě dobutaminová zátěţová echokardiografie a spiroergometrické vyšetření. U dětských onkologických pacientů s přihlédnutím na vzrůstající šance přeţití do dospělosti jsou velmi důleţitou součástí celkové onkologické péče o pacienta i preventivní opatření týkající se omezení neţádoucích účinků terapie, především dobře známé kardiotoxicity. Ideální kardioprotektivní látka není dosud známa. V experimentu i klinické praxi jsou pouţívány látky sniţující kardiotoxicitu antagonisté kalcia, vitamín E, antihistaminika, betablokátory, koenzym Q10, dexrazoxan. V poslední době se stále více uţívají nová analoga doxorubicinu a daunorubicinu epirubicin a idarubicin. Nadějí jsou nové lékové formy formy liposomální. Antracykliny enkapsulované v liposomech mají lepší farmakokinetiku se zvýšeným terapeutickým účinkem a sníţeným účinkem kardiotoxickým, v současnosti se vyuţívá pegylovaná i nepegylovaná forma doxorubicinu. Nejdůleţitějším preventivním opatřením omezujícím proti vzniku kardiotoxicity pořád zůstává velikost kumulativní dávka. Antracykliny také zasahují do interakcí autonomního nervového systému jako regulátora dynamické oběhové veličiny krevního tlaku. Jejich sníţení tonu sympatiku (Sakai 1998) a zvýšení tonu parasympatiku (Geršl 1996, Závodná 2002) má za následek změny krevního tlaku. 27

28 2. CÍLE Hlavním cílem této disertační práce bylo přispět k objasnění některých vztahů týkající se regulace krevního tlaku u dětí, dospívajících a mladých dospělých osob, kteří v dětství absolvovali léčbu antracyklinovými chemoterapeutiky pro nádorové onemocnění Změny krátkodobé regulace krevního tlaku u onkologických pacientů, kteří absolvovali léčbu antracykliny před 1-18 lety Dětství a dospívání je období ţivota, kdy různé vlivy mohou negativně ovlivnit dlouhodobě kardiovaskulární systém. Antracyklinová chemoterapeutika jsou úspěšná v léčbě různých dětských nádorových onemocnění, avšak mají také neţádoucí vliv na kardiovaskulární a nervový systém. Cílem této práce bylo analyzovat oběhové parametry u pacientů 1-18 let po léčbě antracykliny pro nádorové onemocnění Vliv antracyklinové terapie na profil 24-hodinového monitorování krevního tlaku u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii Cílem této kapitoly bylo zjistit, jak antracyklinová léčba ovlivní 24- hodinový profil krevního tlaku u skupiny pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii Vliv antracyklinové terapie na citlivost baroreflexu pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii Cílem této kapitoly bylo analyzovat změny citlivosti baroreflexu u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií léčených antracykliny Hodnocení sympatovagální balance spektrální metodou u pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii Poměr LF/HF je ve světě často pouţívaným indexem pro stanovení autonomní nervové rovnováhy. Proto bylo cílem této kapitoly zjistit, zda můţeme tento index pouţít jako parametr schopný postihnout změny v autonomní regulaci krevního tlaku po antracyklinové léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií. 28

29 3. METODIKA 3.1 Měření krevního tlaku V klinické praxi se nejvíce uplatňuje nepřímé měření krevního tlaku (TK) auskultační nebo oscilometrickou metodou z důvodu snadné dostupnosti, ekonomické nenáročnosti a neinvazivnosti. Nevýhodou tohoto způsobu měření krevního tlaku je určitá míra nepřesnosti a neschopnost kontinuálního měření. Přímá katetrizační metoda sice můţe poskytnout přesné kontinuální měření krevního tlaku, ale nevýhodou je invazivita a náročnost vyšetření. Alternativou se jeví Peňázova kontinuální neinvazivní metoda měření TK Jednorázové měření krevního tlaku V roce 1869 bylo zavedeno Riva Roccim jednorázové měření TK, které bylo v roce 1905 Korotkovovem modifikováno o detekci diastolického tlaku na základě vymizení zvukových fenoménů. V současné době máme k dispozici dva přístupy měření: 1. Subjektivní stanovení pomocí rtuťového manometru a fonendoskopu; 2. Automatické stanovení digitálním oscilometrickým nebo auskultačním přístrojem (obr. 4). Nejrozšířenější typ přístroje je oscilometrický, který má ale problémy se stanovením TK u pacientů s arytmiemi - u těchto osob je výhodnější stanovení TK auskultačně; nevýhodou auskultačních přístrojů je detekce šumu z okolí, které bývají přístrojem chybně interpretovány (Skalická et al. 2007). Obrázek 4: Automatické stanovení krevního tlaku digitálním přístrojem Legenda: auskultační automat (vlevo), oscilometrický automat (vpravo) Při měření TK je nutné dodrţovat standardní podmínky (2007 ESH-ESC guidelines): 29

30 1. Pacient by měl sedět v klidu několik minut před vlastním měřením krevního tlaku; 2. Výběr manţety se řídí dle obvodu paţe (tab. 3), manţeta musí zaujímat přibliţně 40 % obvodu paţe (Lebl et al. 2008); 3. Manţeta by měla být umístěna v úrovni srdce; 4. Doporučovanou metodou měření TK zůstává auskultace prostřednictvím standardního rtuťového tonometru, výjimku tvoří kojenci, u kterých se doporučují oscilometrické přístroje (Lebl et al. 2008); 5. Měření krevního tlaku se doporučuje minimálně dvakrát za sebou, třetí měření v případě velkých rozdílů mezi prvním a druhým měřením, mezi jednotlivými měřeními by měl být minimálně 1-2 minutový interval; 6. Při první návštěvě pacienta je doporučeno měřit TK na obou paţích. Tabulka 3: Doporučené rozměry gumové části manţety (Lebl et al. 2008): Typ manţety Šířka (cm) Max.obvod paţe (cm) novorozenecká kojenecká dětská dospělá velká dospělá stehenní Ambulatorní monitorování krevního tlaku V roce 1962 bylo poprvé pouţito zařízení monitorující dlouhodobě krevní tlak společně s EKG (Skalická et al. 2007; Ernst et al. 2002) V posledních 50 letech se 24 hodinový neinvazivní záznam krevního tlaku vyvinul z čistě výzkumného nástroje téměř bez klinického pouţití do významného nástroje pro stratifikaci kardiovaskulárního rizika a pro strategii další terapie. Do nedávna bylo pouţití ABPM zaměřeno na pacienty se syndromem bílého pláště, ale postupem modernizačních metod se začalo rozšiřovat i pro stanovení rizika orgánových postiţení, monitorace efektivity léčby vysokého TK. Na naší klinice vyuţíváme většinou oscilometrické přístroje, v případě arytmií auskultační tonometry (obr. 5). 30

31 Obrázek 5: Přístroje pro 24-hodinové monitorování krevního tlaku Legenda: auskultační automat (vlevo), oscilometrický automat (vpravo). Zařízení je vybaveno motorkem, kompresorem, mikroprocesorem, který řídí měření dle zvoleného programu. Pro naše monitorování byly nastaveny intervaly co 20 min během denního intervalu a 60 min během nočního intervalu. Měření jsme prováděli u pacienta během běţného pracovního dne s normální fyzickou aktivitou. Pacienta jsme poučili, aby v okamţiku nafukování manţety ponechal horní končetinu v klidu uvolněnou a lehce nataţenou. Během 24 hodinového záznamu si pacient vedl deník o denních aktivitách (fyzická aktivity, stresová situace, uţívání léku, hygiena, spánek, popř. potíţe). Existují i některé kontraindikace, ev. nemoţnost provedení nasnímání 24- hodinového monitorování TK: - nemocní s arytmiemi s větším kolísáním tepové frekvence (fibrilace síní, komorová extrasystolie); - neurologické poruchy - tremor, neklid horních končetin; - anatomické poměry - konický tvar paţe - nedostatečné přilehnutí manţety (příčina řady chybových hlášení); - psychické problémy - labilní nemocní netolerující opakované nafouknutí manţety; - horší tolerance měření nemocnými s vysokými hodnotami TK u nichţ jsou přístrojem prováděna opakovaná měření; - porucha měření můţe být způsobena technickou chybou v záznamníku i v softwaru řídícím celý proces měření. Záznam obsahující více neţ 25 % měření označených jako artefakty či chybová měření není zcela vhodný k vyhodnocení výsledků se správnou interpretací ABPM. 31

32 Komplikace měření pomocí ABPM jsou vzácné, výjimečně se pod manţetou objeví na paţi petechie u pacientů s citlivější fragilitou cév, dermatitida, narušení spánku. Vyhodnocení záznamu: Hranice se hodnotí zvlášť pro noční a denní interval. V záznamu se hodnotí procento hodnot nad horní hranici, která byla stanovena jako 95. percentil dle věku, pohlaví a výšky. Tabulka 4: Klasifikace hypertenze (Šamánek et al. 2009): STK nebo DTK při třech měřeních (percentily) Normální < 90 Vysoký normální tlak 90 aţ < 95. nebo vyšší neţ TK 120/80 1. stupeň hypertenze 95. aţ 99. percentil + 5 mmhg 2. stupeň hypertenze >99. percentil + 5 mmhg Pokles během nočního intervalu by měl být o procent. Rozdělení profilu 24-hodinového záznamu TK podle diurnálního kolísání (Šuláková et al. 2008): Cirkadiánní rytmus TK: diurnální kolísání tlaku Dip, dipping: pokles krevního tlaku a. noční dip: pokles TK během nočního spánku. Vypočteme v procentech jako rozdíl průměrného denního a nočního TK/ průměrný denní TK x100 b. Non-dipping : pokles TK <10% c. Dipper: osoba s normálním poklesem TK d. Non-dipper osoba bez normálního poklesu TK e. Nap: osoba s poklesem v průběhu odpoledního spánku Tabulka 5: Normální hodnoty TK při ABPM dospělých osob podle EHS Optimální hodnoty TK Normální hodnoty TK Abnormální hodnoty TK v bdělém stavu < 130/80 <135/85 >140/90 ve spánku <115/65 <120/70 >125/75 32

33 Tabulka 6: Oscilometrické průměrné ABPM hodnoty TK u zdravých dětí dle výšky a pohlaví (dle Soergel M. et al. 1997). Pohlaví Výška (cm) Percentil za 24 hodin Denní percentil (08-20) Noční percentil (24-06) chlapci /65 113/72 112/73 123/85 95/55 104/ /65 117/75 113/73 125/85 96/55 107/ /65 121/77 114/73 127/85 97/55 110/ /66 124/78 115/73 129/85 99/55 113/ /66 126/78 118/73 132/85 102/56 116/ /67 128/77 121/73 135/85 104/56 119/ /67 130/77 124/73 137/85 107/56 122/67 dívky /65 113/73 111/72 120/84 96/55 107/ /66 117/75 112/72 124/84 97/55 109/ /66 120/76 114/72 127/84 98/55 111/ /66 122/76 115/73 129/84 99/55 112/ /66 124/76 116/73 131/84 100/55 113/ /66 124/76 118/74 131/84 101/55 113/ /66 124/76 120/74 131/84 103/55 114/66 33

34 3.1.3 Kontinuální neinvazivní měření krevního tlaku V roce 1969 patentoval prof. Peňáz techniku neinvazivního měření krevního tlaku z tepny na prstě. Princip metody (obr. 6) je zaloţen na kompenzaci objemových změn v tepně okamţitými změnami tlaku ve speciální manţetě (obr.7), která je vybavena fotoelektrickým pletysmografem. Obrázek 6: Schéma fotopletysmografického principu kontinuálního neinvazivního měření krevního tlaku dle prof. Peňáze. Legenda: Fotografie schématu kreslené prof. Peňázem umístěné na Fyziologickém ústavu LF MU v Brně. LED - zdroj světla, FD fotodioda, šipka naznačuje proudění vzduchu, který slouţí korekci tlaku v manţetě. Křivka vlevo nahoře- křivka průběhu krevního tlaku v manţetě, který je identický s krevním tlakem v prstové artérii S - systolický krevní tlak D - diastolický krevní tlak. Obrázek 7: Manţeta pro neinvazivní kontinuální snímání krevního tlaku z prstu FD LED Legenda: LED - zdroj světla, FD fotodioda 34

35 Při vlastním měření krevního tlaku je tlak v manţetě měněn pomocí zpětné vazby tak, ţe udrţuje konstantní tok světla prstem a tím i stálý tepenný objem. Tlak v manţetě se v kaţdém okamţiku mění, aby zabránil změnám tepenného objemu, ke kterým dochází v průběhu jednotlivých tepů. Systolický a diastolický krevní tlak je tak registrován kontinuálně, neinvazivně, tep po tepu a po libovolně dlouhou dobu (Peňáz 1969; Peňáz 1973). Záznamy byly pořizované na Fyziologickém ústavu LF MU přístrojem FINAPRES (OHMEDA USA, obr. 8), nověji přístrojem FINOMETR (FMS Nizozemí, obr. 9) Obrázek 8: Neinvazivní měření kontinuálního krevního tlaku přístrojem FINAPRES 35

36 Obrázek 9: Neinvazivní měření kontinuálního krevního tlaku přístrojem FINOMETR s regulovaným dýcháním podle LED-metronomu. Obrázek 10: Záznam krevního tlaku pomocí přístroje FINOMETR Legenda: Spodní červená křivka ukazuje registrované změny tlaku v manţetě. Křivka začíná hledáním počátečního přítlaku, který odpovídá přibliţně hodnotě středního tlaku v manţetě. Pak následují pulzativní změny tlaku v manţetě přerušované kalibrací. 36