Hodnocení klinického významu nežádoucích lékových reakcí a lékových interakcí

Transkript

1 Hodnocení klinického významu nežádoucích lékových reakcí a lékových interakcí MUDr. Prokeš, PharmDr. Suchopár, INFOPHARM Pro seminář: Bolest, Český Krumlov května 2008

2 Obsah sdělení Co je to správná a kvalitní preskripce? Jaká rizika můžeme očekávat v ambulantní i nemocniční praxi? Stratifikace rizik lékových interakcí EBM: Jaké důkazy o lékových interakcí jsou k dispozici? Povinnosti lékaře a lékárníka ve vztahu k lékovým interakcím

3 Co je kvalitní preskripce guidelines školení literatura zkušenosti pacient s problémem lékař správná diagnóza posouzení dalších okolností věk a stav pacienta, jeho přání další užívané léky anamnéza fyzikální vyšetření zvládnu to sám? předpis správného léku CÍL laboratorní vyš. RDG konzilium hospitalizace sledování dalšího vývoje nemoci účinnosti léčby, NÚ compliance vyléčený (kompenzovaný) spokojený pacient

4 Cílený výběr léčivého přípravku účinek cena kvalita riziko Kromě rizikové preskripce existuje problém, jak zasáhnout všechny cíle. Někdy nelze, je třeba nalézt kompromis

5 Nižší bezpečnost léčby je Málo bezpečný lék Citlivý pacient způsobena: Nedostatečná disseminace informace o nebezpečí, lékař si není vědom rizika Podcenění rizika ze strany lékaře Omyl v léčbě Podcenění rizika ze strany pacienta

6 Incidence NÚ léků u pacientů přijatých k hospitalizaci 2 nemocnice v Merseyside (Velká Británie) spádová oblast 630 tisíc obyvatel, období 6 měs. 18,8 tisíc přijatých pacientů, 6,5% pro NÚ léků Z nich 16,6 % důvodem byla léková interakce 28 pacientů zemřelo Medián délky hosp. 8 dní, obsazeno 4 % lůžek Přepočteno na ČR: hosp./rok, 889 smrtí 1-3 miliardy Kč/rok Pro lékové interakce: h./rok, 148 smrtí Pirmohamed M: BMJ 2004;329:15-19

7 Vybrané příčiny hospitalizací v Merseyside (UK) léky n % nežádoucí účinky NSA ,6 krvácení z GIT, pept.vřed, krvácivá CMP, poškození ledvin, astma, vyrážka diuretika ,3 poškození ledvin, hypotenze, elektrolytová dysbalance, dna warfarin ,5 krvácení z GIT, hematurie, excesivní INR, hematom ACE-I AT1-I 94 7,7 poškození ledvin, hypotenze, eletkrolytová dysbalance, angioedém antidepre siva 87 7,1 zmatenost, hypotenze, zácpa, krvácení z GIT betabloká tory 83 6,8 bradykardie, A-V blok, hypotenze, astma

8 Bylo možno příhodě předejít? 9 % S jistotou, pokud léčba byla v rozporu s dobrou lékařskou praxí 63 % Pravděpodobně, pokud by léčení bylo prováděno s vyšším úsilím, než nezbytně vyžaduje dobrá lékařská praxe 28% Nebylo možno předejít žádnými známými prostředky Kde došlo k selhání? Při předpisu léků: nevhodný lék nevhodnému pacientovi Nedostatečným sledováním klinického stavu pacienta laboratorních hodnot

9 Možnosti snížení rizik ze strany výrobců léků patent klinické hodnocení registrace (uvedení na trh) preklinika fáze I fáze II fáze III poregistrační sledování počet exponovaných jedinců až 4000 dávka terfenadin: 7,5 mil. pacientů než stažen cerivastatin: 99 dokumentovaných úmrtí účinnost a bezpečnost toxicita, mutagenita, genotoxicita, kancerogenita, reprodukční toxicita na zvířatech

10 Možnosti snížení rizik skreening lékových interakcí: zjištění cesty biotransformace (CYP ) a eliminace (P-Gp ) zjištění inhibice/indukce CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 (kofein) (tolbutamid) (omeprazol) (dextromethorfan) (midazolam)

11 Možnosti snížení rizik farmakovigilance: spontánní hlášení nežádoucích účinků aktivní vyhledávání nežádoucích účinků a LI systém sledování (národní a mezinárodní)

12 Možnosti snížení rizik

13 Možnosti snížení rizik Tato data jsou zpracovávána a v některých státech jsou lékaři školeni

14 Obecné důvody stažení léků z trhu 1. orgánově specifická toxicita 2. zvýšené riziko lékových interakcí 3. multiorgánová toxicita 4. teratogenita 5. kancerogenita 6. zvýšení zdravotních rizik (např. ICHS) 7. zvýšení mortality

15 Jednotlivé důvody stažení z trhu zvýšená mortalita 4,1% myelotoxicita 5,7% nefrotoxicita 3,3% ostatní 19,5% hepatotoxicita 26,8% plicní hypertenze 11,4% kancerogenita 5,7% kožní reakce 7,3% lékové interakce 8,1% arytmie 8,1% : Staženo 121 molekul, vstoupilo na trh 583, z nichž později staženo 59 (cisaprid, cerivastatin)

16 Mýliti se Žádný člověk nepracuje 100% správně Předepisující lékař je člověk Tedy žádný lékař nepředepisuje 100 % správně Avšak řada lékařů si není vědoma žádných pochybení je lidské snazší je definovat nekvalitu než kvalitu

17 Výskyt chyb při preskripci a jejich struktura chybná preskripce 0,2% preskripce s problémem 14,7% nevhodná dávka 19,5% preskripce bez problému 85,1% lékové interakce 45,8% kontraindikace podání 27,9% multiplicity 0,9% duplicity 3,2% kojení 0,6% těhotenství 2,1%

18 68letý muž s Ca tlustého střeva a srdeční slabostí MEDIKACE: antiarytmikum III. třídy furosemid 40 mg 1x denně warfarin 5 mg denně podán 5-fluorouracil 5 mg/kg v jedné dávce (v rámci udržovací léčby) NÁSLEDKY PO TÝDNU: průjem, léky bral dál hospitalizace pro: palpitace výskyt modřin na při přijetí: INR 7,5 K + v plazmě: 2,5 meq/l EKG: QT interval 686 msec, ventrikulární extrasystoly Dle:

19 68letý muž s Ca tlustého střeva a srdeční slabostí zvýší účinek warfarinu modřiny, krvácení do moče, GIT, do tělních dutin, hematomy, CMP = ohrožení života 5-FLUOROURACIL ANTIARYTMIKUM III. TŘÍDY průjem FUROSEMID snížení K + v plazmě prodloužení QT arytmie ohrožení života Dle:

20 Co se může stát, podáme-li dva léky současně nic se nestane zvýší se účinek žádoucí i nežádoucí výskyt rhabdomyolýzy po kombinaci statiny klarithromycin útlum po kombinaci diazepam - neuroleptika zamezí se žádoucímu účinku inhibitory protonové pumpy - ketokonazol, flukonazol kontraceptiva třezalkový čaj vznikne zcela nový účinek (nežádoucí) arytmie srdce (haloperidol klarithromycin) serotoninový syndrom (SSRI triptany) útlum bdělosti i respirace (loperamid chinidin)

21 Rozdělení lékových interakcí FARMAKOKINETICKÉ Lékové interakce: FARMAKODYNAMICKÉ interakce lék-lék interakce lék-alkohol interakce lék-potraviny (nápoje) interakce lék-potravinové doplňky lék-nemoc (betablokátor u astmatika) duplicity (např. 2 ACE-I) Pro všechny skupiny platí další rozdělení: LI s prokazatelným klinickým významem LI bez většího klinického významu prokazatelně neexistující LI

22 Je nepochybné, že rizika nežádoucích lékových reakcí včetně interakcí nejsou zanedbatelná. Lékaři by o klinicky významných lékových interakcích měli být informováni.

23 Je v lidských silách snížit rizika? Lékař zná cca 150 léčivých přípravků Na trhu v ČR přes 8 tisíc přípravků Lékové interakce v ČR - naše současné znalosti: lékových interakcí charakteru kontraindikace pouze v ČR závažných a velmi závažných lékových interakcí (s možností ohrožení zdraví nebo života) Stockley (6th eddition, 2005, SPC platná k , INFOPHARM, Drug Consumption in Netherlands Lékaře je třeba informovat o klinicky významných lékových interakcích.

24 Jaké informace o Li lékař potřebuje? Jak je Li klinicky významná? Jaký existuje důkaz, že k ní dochází? Mechanismus vzniku Li Klinické projevy Li, za jak dlouho? Jak často ke klinickým projevům dochází? Každý pacient, 10 %, 0,01% pacientů? Co má lékař dělat? sledovat lab.vyš., kliniku, plazmatické koncentrace léčiv nepodávat oba léky individuálně posoudit klinický význam podle čeho?

25 Hodnocení u farmakodynamického typu lékové interakce klasifikace Li vzestup Cmax nebo AUC pokles Cmax nebo AUC statistická významnost nezávažná < 25 % < 20 % p < 0,05 málo závažná středně závažná závažná velmi závažná < 25 % Cmax % AUC % Cmax> 100% AUC >200% < 20 % Cmax 25-49% AUC 25-60% Cmax> 50% AUC >60% p < 0,01 nebo větší změny, kterým lze zamezit posunutím času podání léku p < 0,05 p < 0,05 změny farmakokinetiky pravidelně prováženy závažnými klinickými příhodami nebezpečnost závisí i na šíři terapeutického indexu látky

26 Stratifikace rizika lékové interakce v ČR a ve světě Celkové hodnocení INFOPHARM 0 k lékové interakci nedochází 1 změny velmi malého rozsahu, klinicky nevýznamné 2 změny malého rozsahu, zpravidla klinicky nevýznamné, v některých případech nutno upravit čas podávání 3 změny středního rozsahu, u menší části pacientů je vhodné změnit dávkování, respektive sledovat stav pacienta a/nebo určité laboratorní parametry 4 změny velkého rozsahu, u většiny pacientů je vhodné změnit dávkování, respektive sledovat stav pacienta a/nebo určité laboratorní parametry 5 velmi závažné změny, indiv. zvážit přínos/riziko, event. lék nepodávat 6 kontraindikované PLI A Klinická závažnost dle FASS pravděpodobně klinicky nevýznamné B klinická významnost nebyla stanovena C klinicky závažné, PLI může modifikovat účinek léků; nežádoucím jevům lze předejít úpravou dávek léků D klinicky závažné, je obtížné nebo nemožné předejít nežádoucím jevům úpravou dávek, proto je vhodné tuto kombinaci léků nepodávat Nastavení filtrů v automatických systémech varování

27

28

29

30 Warfarin a paracetamol: klinické důkazy Udall, 1969 Boeijinga, W. pac., 3250 mg/d, 2 týdny 10 pac., 2000 mg/d, 3 týdny PT čas zvýšen z 23,2 na 24,4 s zvýšení trombotestu o 11 % dávky W. nutno snížit u 5 z 10 pac! (placebo: jen 1/10) Hylek, 1998 Kwan, 1999 Mahé, 2004 Gauber, W. pac. s INR nad 6 hledána příčina 20 zdr.dobrovolníků 4000 mg/d 2 týdny, 1 dávka W před a po 11 W. pac mg/d 2 týdny kasuistika 1W. pac., 3000 mg/d 3 dny paracetamol zjištěn jako nezávislý rizikový faktor INR žádné statisticky významné změny plazm.konc. ani účinnosti již od 4. dne INR, průměrné zvýšení o 1,04 INR 0,55 INR z 2,6 na 6,4

31

32 Warfarin a kyselina acetylsalicylová Prokázáno, že u warfarinizovaných pacientů ASA nemění protrombinový čas (Udall, 1969) Pro nízké dávky ASA (cca 100 mg/d) prokázáno, že výskyt malých krvácivých příhod stoupá (epistaxe) že výskyt velkých krvácivých příhod není významně větší že přínos pro pacienty s umělou srdeční chlopní i s chronickým tromboembolismem je větší (počet zachráněných životů významně převyšuje riziko vzniku velké krvácivé příhody) Zajímavost: Kazuistiky pacientů s hematomy a malými krvácivými příhodami po zevní aplikaci methylsalicylátu (2 g a více)

33

34 Sanoski et al, Chest 2002; 121: 19-23

35

36 Stratifikace důkazů o interakci v ČR a ve světě Hodnocení dokumentace dle INFOPHARM Hodnocení důkazu dle FASS 1 neprůkazná - nekompletní kasuistiky, studie, kde výsledky značně rozdílné (nikdy pouze analogie, nikdy pouze in vitro) 2 informace výrobce, kde nezávislé informace nebyly publikovány 3 dobře dokumentované kasuistiky 2 dobře dokumentované 4 dobrá - malé studie na zdravých dobrovolnících nebo pacientech do 5 probandů včetně 5 velmi dobrá - jedna či více studií s více než 5 zdravými dobrovolníky nebo pacienty 1 nekompletní kasuistiky, in vitro studie, nebo je existence PLI předpokládána na základě analogií z interakce podobných léků kasuistiky 3 založeno na studiích se zdravými dobrovolníky nebo na pilotních studiích u pacientů 4 založeno na kontrolovaných studiích u pacientů s příslušným onemocněním

37 Využití databází: Nové typy studií Delaney AJ et al: Drug-drug interactions between antithrombotic medications and the risk of GIT bleeding, CMAJ 2007;177: United Kingdom General Practice research Database Sledované období Pacienti s krvácením do GIT: 4028 (2171M/1857F) K nim přiřazeno kontrolních osob bez krvácení z GIT (pohlaví, věk, medikace, komorbidity a další rizikové faktory)

38

39 Jde o nežádoucí lékovou reakci? 1. Časová souslednost příznaků a podání 2. Změny plazmatických koncentrací léku a/nebo změny lab. hodnot po podání léku časově souvisící s klinickými příznaky 3. Klinické příznaky jsou v souladu s dříve popsanými příhodami u příslušného léku 4. Klinické zlepšení po vysazení léku 5. Klinické příznaky nemohou být vysvětleny žádnou z nemocí, kterými pacient trpěl 6. Nemohou být způsobeny ani žádným jiným lékem nebo toxickou látkou. 7. Klinické příznaky byly znovu vyvolány opětovným nasazením léku Příčinná souvislost je: Jistá: 1 nebo Pravděpodobná: 1 nebo Možná: 1 nebo Předpokládaná: 1 nebo Pochybná: Pacient léky užíval, ale nesplnil uvedená kritéria Hohl et al, Annals of Emergency Medicine 2001; 38: 6

40 SPC může mít různou hodnotu: Zmínka o interakci s K + šetřícími diuretiky nebo KCl v SPC sartanů zmínka opatření losartan eprosartan valsartan irbesartan kandesartan telmisartan může dojít k K + může dojít k K + může dojít k K + lze předpokládat K + může dojít k K + - sledovat K + v plasmě zvýšená opatrnost - kombinace není doporučena - sledovat K + v plasmě AISLP 2008/1

41 Jak a co může ovlivnit lékař?

42 Algoritmus rozhodování u lékové interakce jde o klinicky významnou Li? ANO NE dál se tím nezabývat jedná se o kontraindikovano u Li? ANO pokud možno podat alternativní terapii, tato kombinace může pacientovi vážně uškodit, právní důsledky nese lékař NE zvážit možné důsledky podání obou léčiv u konkrétního pacienta monitorovat klinický stav pacienta běžné lab. parametry, EKG? možnost alternativní léčby? monitorovat plas. konc. léku? podání obou léčiv při pečlivém sledování náhrada jednoho z interagujícíh léků jiným Lékař potřebuje znát pacienta a zároveň i interakci

43 Jak a co může ovlivnit farmaceut?

44 Jak a co může ovlivnit farmaceut Bez vědomí lékaře může pacienta: upozornit na nutnost časového odstupu léků A a B upozornit na vyvarování se současného požití některých nápojů, konzumace potravy nedoporučit zakoupení některých volně prodejných léků nedoporučit zakoupení některých potravinových doplňků

45 Jak a co může ovlivnit farmaceut Měl by kontaktovat lékaře: pokud jiný lékař (např. specialista) předepsal lék, který závažně interaguje pokud zjistí lékovou interakci významu kontraindikace pokud hrozí, že pacient bude užívat naprosto nevhodný volně prodejný lék Lékárník při výdeji: může pozastavit vydání léčivých přípravků, jestliže podle jeho znalostí a zkušeností by mohlo při jejich aplikaci dojít k jejich vzájemnému nežádoucímu ovlivnění nebo k poškození zdraví pacienta; tuto skutečnost konzultuje s předepisujícím lékařem.. a v případě jeho nedosažitelnosti léčivé přípravky nevydá, nehrozí-li nebezpečí z prodlení; důvod nevydání poznamená na recept Vyhl. č. 82/2008, 10, odst.(3), písmeno a)

46 Závěr Warren R et al: Serious interactions of sotalol with amiodarone and flexainide. Med J Aust Mar 5;152(5): letý muž přijatý k hospitalizaci pro anamnézu krátkých stavů bezvědomí. Holter: Záchvaty komorové tachykardie 180/min. ECHO srdce, K+ i další lab. v normě Mexiletin 200 mg 3x denně bez efektu. Flekainid (antiarytmikum I c třídy) 100 mg 2 x denně bez efektu. 4 hodiny po poslední dávce flekainidu podán sotalol 40 mg, po 2 hod další dávka 40 mg (9.30 hod). Holter viz následující strana:

47 Holterův záznam uvedeného pacienta 3 hod po podání poslední dávky sotalolu: bradykardie, AV blok a terminální arytmie.

48 Závěr Pacienti jsou ohroženi léky, kromě jiného: nežádoucí účinky léků lékové interakce podání nevhodných léků (stáří, těhotenství) metabolické odlišnosti určitých pacientů doporučené dávkování je nevhodné Toto ohrožení je třeba zmenšovat: bezpečnější léky PC program upozorňující na problémy školení lékařů, zpětná vazba nové technologie (genotyp) spolupráce všech zdravotnických pracovníků organizační opatření i filozofie našeho stavu