Syntetická léčiva Benzoderiváty 5-členných heterocyklů

Transkript

1 yntetická léčiva Benzoderiváty 5-členných heterocyklů Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

2 Intermezzo - eurotransmitery acetylcholin serotonin, 5-T histamin Katecholaminy : 2 2 noradrenalin norepinefrin adrenalin epinefrin dopamin Exci tační kyseli ny: 2 2 glutamová kyselina asparagová kyselina

3 Pětičlenné benzoheterocykly furan thiofen pyrol pyrazol imidazol benzofuran benzothiofen indol indazol benzimidazol isobenzofuran isobenzothiofen isoindol benzoxazol benzothiazol

4 Deriváty benzofuranu a isobenzofuranu Deriváty benzofuranu jsou obsaženy v některých přírodních látkách. Tento strukturní typ se nevyskytuje mezi významnými registrovanými léčivy. Isobenzofuranové seskupení je ve formě ftalidu v některých projímavých látkách odvozených od fenolftaleinu. Ac 3 - a + Ac 3 - a + fenolftalein AGAL oxyfenisatin bisakodyl EXTALAX pikosíran sodný GUTTALAX

5 Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu kupina léčiv interagující s estrogenovými receptory je využívána k léčbě rakoviny, některé i k prevenci osteoporézy u postmenopauzálních žen. Příkladem je tamoxifen používaný k léčbě některých typů rakoviny. Jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (EM) se využívá raloxifen (EVITA) k prevenci osteoporózy. Podobné použití má i indolový derivát bazedoxifen (VIVIAT). tamoxifen raloxifen bazedoxifen

6 Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu zi další léčiva s benzothiofenovým skeletem patří inhibitor 5- lipoxygenasy zileuton (ZYFL) používaný ve formě racemátu jako antiastmatikum. Léčivo ze skupiny antifungálních azolů sertakonazol (DEMFIX) obsahuje také benzothiazolový skelet. zileuton 2 sertakonazol

7 Deriváty indolu a isoindolu Jedním z nejvýznamnějších neurotransmiterů C je serotonin (5-T). Indolová seskupení je součástí řady typů alkaloidů s významnými biologickými aktivitami (námelové alkaloidy, yohimbin, ). Významné hlavně psychotropní aktivity má řada derivátů triptaminu. Kyselina indolyloctová je významným rostlinným hormonem. Indol je častou součástí struktury léčiv. Patrně nejvýznamnější skupinou léčiv jsou triptany. oční hormon melatonin je již schválen i jako léčivo. Dříve byl velmi významným léčivem indometacin nyní pro vedlejší účinky používán omezeně pouze ve formě mastí. C indometacin

8 Triptany Cílenou modifikací struktury serotoninu byl objeven u firmy Glaxo Wellcome v roce 1991 sumatriptan. Je dostupný jako tablety, ale i nosní sprej. Později novější me-too triptany (frova, zolmi, nara, riza, almo, ele). ovější triptany mají nižší t max, vyšší t 1/2. frovatriptan FVA 2 sumatriptan IMIGA zolmitriptan ZMIG naratriptan AAMIG rizatriptan MAXALT almotriptan AXET (U) ALMGA eletriptan ELPAX

9 Triptany Pro vazbu na receptory 5-T 1B a 5-T 1D jsou známé podmínky: aromatická část protonovaný atom v postranním řetězci v poloze 1 akceptor -vazby v poloze 5 elektron přitahující nebo velká skupina v poloze 1 => antagonista Pro terapeutické použití je nutná také vhodná lipofilita.

10 yntéza triptanů - Fischerova syntéza a její modifikace, PPA X - 2 Japp-Klingemann C 2 Et C 2 Et C 2 Et

11 yntéza triptanů - Fischerova syntéza PPA 2

12 ypnotika 3. generace interagující s melatoninovými receptory melatonin ramelteon latonin (CICADI, noční hormon) Řídí cyklus spánku a bdění. Je produkován epifýzou (šišinkou mozkovou). Jeho hladina v C v průběhu dne a noci kolísá v závislosti na osvětlení (světlo inhibuje jeho tvorbu). U starších lidí snížená produkce, tím se vysvětluje zhoršená spavost seniorů. amelteon (ZEEM) Je agonistou melatoninových MT 1 a MT 2 receptorů. Vzhledem k tomuto mechanismu působení se nepředpokládá vznik návyku.

13 Deriváty isoindolu Isoindol je obsažen ve struktuře některých léčiv ve formě ftalimidu. isoindol ftalimid Thalidomid (CTEGA) původně používaný jako sedativum a hypnotikum a doporučovaný proti těhotenským obtížím způsobil tzv. konterganovou aféru, kdy se narodilo malformovaných dětí. V současné době opět používán k léčbě některých typů rakoviny. thalidomid

14 Deriváty benzimidazolu Benzimidazolový skelet je častou součástí léčiv. Významnou skupinou jsou léčiva ze skupiny inhibitorů protonové pumpy (prazoly), kde je benzimidazolový skelet nutný z hlediska mechanismu účinku. Benzomidazolový skelet obsahují některá léčiva ze skupiny sartanů. Významnou skupinou anthelmintik používaných jak v humánní, tak veterinární medicině jsou bendazoly látky s benzimidazolovým skeletem. Benzimidazol je obsažen i v řadě dalších léčiv.

15 Deriváty benzimidazolu Inhibitory + /K + -ATPasy (inhibitory protonové pumpy) nejnovější skupina farmak potlačující sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku. proti anticholinergikům a 2 -antihistaminikům mají tyto výhody: Účinkují bez ohledu na typ původního podnětu vyvolávajícího hyperaciditu. Při jejich podávání nedochází k ovlivnění sekrece proteolytických enzymů. Inhibice je nevratná, funguje do vytvoření nového enzymu (cca h). Jsou účinné i proti elicobacter pylori (zvláště rabeprazol). omeprazol PILEC rabeprazol lansoprazol CF 3 F F esomeprazol EXIUM pantoprazol PTIX

16 istorie objevení inhibitorů protonové pumpy (PPIs) Astra (assle) zahájila program výzkumu inhibice tvorby žaludečních šťav. Jedním ze směrů byla obměna látky firmy ervier CM 131, která byla toxická identifikována první velmi účinná látka 124/26, byla ale už známá a patentována jako antituberkulotikum příslušný oxid timoprazol mnohem účinnější, zjištěn jeho vliv na štítnou žlázu (srov. strukturu s thyreostatiky) nejúčinnější látka picoprazol testován i na lidech, byl zjištěn mechanismus účinku přes + /K + -ATPasu zaveden omeprazol. 2 CM /26 timoprazol 2 C picoprazol omeprazol LEC

17 Prazoly mechanismus Vlastní prazoly fungují jako prodrugs. bvykle jde o racemáty, v kyselém prostředí žaludku vzniká z obou achirální účinná látka. Ta pak reaguje nevratně s cysteinem + /K + -ATPasy. omeprazol (PI)LEC ATPase ATPase + LEC PILEC LAIX (furosemid) PZAC (fluoxetin)

18 EMEPAZL (EXIUM) Vzhledem k mechanismu účinku není výhodnost esomeprazolu zřejmá. oudí se, že jde hlavně o evergreening spojený s mohutnou reklamou. meprazol i esomeprazol jsou používány ve stejných dávkovacích režimech, obvykle 20 nebo 40 mg. Výrobce tvrdí, že u něj jsou menší interindividuální rozdíly (špatní metabolizátoři). Vzhledem k ceně se doporučuje nejprve zkusit omeprazol.

19 ITEAKCE PAZLŮ JIÝMI LÉČIVY meprazol, a v určité míře i další prazoly, inhibují cytochrom P450 CYP2C19 a CYP2C9. Možnost interakcí s řadou léčiv metabolizovaných těmito enzymy. o o Zvýšená účinnost u léčiv inaktivovaných těmito CYP (warfarin, diazepam). nížená účinnost nebo žádný účinek u prodrugs aktivovaných těmito CYP (clopidogrel). nížená účinnost u léčiv, jejichž aktivita závisí na dostatečné kyselosti v žaludku (ketokonazol, digoxin). To platí pro všechny prazoly. ejmenší interakce s CYP-závislými léčivy má pantoprazol (falešně pozitivní u TC a jiných kanabinoidů).

20 yntéza omeprazolu + oxidace (mcpba) omeprazol

21 yntéza esomeprazolu,-diethyltartarát Ti(-i-Pr) 4 oxidovadlo esomeprazol

22 Angiotensin II AT1 antagonisté sartany, ABs (Angiotensin eceptor Blockers) Bu K Dose: mg t 1/2 : 2 h biodostupnost: 33% Pr Dose: mg t 1/2 : h biodostupnost: 29% losartan potassium olmesartan medoxomil Bu Dose: mg t 1/2 : h biodostupnost: 70% Et Dose: 4 32 mg t 1/2 : 9 h biodostupnost: 15% irbesartan candesartan cilexetil Bu valsartan Dose: mg t 1/2 : 6 h biodostupnost: 25% Et K azilsartan (ka)medoxomil Dose: mg t 1/2 : 11 h biodostupnost: 60% Pr C Dose: mg t 1 / 2 : 24 h biodostupnost: 42-58% Bu Dose: mg t 1/2 : 5 h biodostupnost: 13% telmisartan eprosartan

23 Deriváty benzimidazolu Bendazoly ozsáhlá skupina anthelmintik obsahujících benzimidazolový fragment. Používají se jak v humánní, tak veterinární medicině. Významnými jsou zejména mebendazol, flubendazol, albendazol, fenbendazol. -xid fenbendazolu se užívá pod názvem oxfendazol. Podobně se užívají i některé další sulfoxidy např. od albendazolu. Tiabendazol má i antifungální účinky. mebendazol, = flubendazol, = F albendazol, = Pr fenbendazol, = Ph tiabendazol

24 Deriváty benzoxazolu Jedním z potenciálně významných léčiv této skupiny je suvorexant rexin A antagonisté v pokročilých stadiích klinického hodnocení F suvorexant MK-4305 rck Fáze III MK-6096 rck Fáze II F B Fáze II

25 UTÍ Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy: Deriváty indolu triptany melatonin Deriváty benzimidazolu sartany PPI prazoly benzimidazolová anthelmintika mezeně se používají léčiva obsahující ostatní benzoanaloga pětičlenných heterocyklů

26 DĚKUJI ZA PZT