Doc. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.; MUDr. Daniela Žáčková; prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN, Brno

Transkript

1 Doc. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.; MUDr. Daniela Žáčková; prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN, Brno Souhrn Doubek M, Žáčková D, Mayer J.. Remedia 2007; 17: Léčba chronické myeloidní leukemie (CML) se za posledních 10 let významně změnila. Velký zlom v terapii CML představoval objev imatinibu, inhibitoru BCR-ABL tyrozinkinázy. Nicméně i přes účinnost imatinibu stále zůstává skupina pacientů s CML, kteří jsou vůči léčbě imatinibem rezistentní nebo tuto léčbu netolerují. Právě u těchto nemocných může být indikována léčba dasatinibem (dříve BMS ), inhibitorem BCR-ABL, Src a dalších kináz, který byl nově uveden na trh. dokáže navodit u pacientů v chronické fázi CML, kteří jsou rezistentní vůči imatinibu, 87 % kompletních hematologických remisí a 28 % kompletních cytogenetických remisí. U nemocných v chronické fázi CML, kteří netolerují imatinib, navodí dokonce 97 % kompletních hematologických a 64 % kompletních cytogenetických remisí. je účinný i v léčbě nemocných s akcelerovanou CML, s CML v blastické fázi a u pacientů s Ph pozitivní akutní lymfoblastickou leukemií. Klíčová slova: chronická myeloidní leukemie dasatinib imatinib rezistence. Summary Doubek M, Žáčková D, Mayer J.. Remedia 2007; 17: The therapy of chronic myeloid leukemia (CML) has changed significantly over the last decade. A great breakthrough in CML therapy was the discovery of imatinib, a BCR-ABL thyrosine kinase inhibitor. Despite the efficacy of imatinib some CML patients are either resistant or intolerant to treatment with this agent. (formerly BMS ), a newly marketed BCR-ABL, Src and other kinase inhibitor, can be prescribed mainly to these patients. is able to induce 87 % of complete hematological remissions and 28 % of complete cytogenetic remissions in imatinib resistant chronic CML patients and even 97 % and 64 % of remissions, respectively, in imatinib intolerant chronic CML patients. is also effective in the treatment of patients with accelerated CML, blastic CML and Ph-positive acute lymphoblastic leukemia. Key words: chronic myeloid leukemia dasatinib imatinib resistance. Úvod Léãba chronické myeloidní leukemie (CML) se od poãátku 21. století dramaticky promûnila. Do iroké klinické praxe se dostal tyrozinkinázov inhibitor imatinib (dfiíve STI571), léãivo, které blokuje funkci proteinu, jenï je produktem fúzního genu BCR- -ABL. Tento gen je podstatou CML a vzniká reciproãní translokací t(9;22) [1]. Léãba imatinibem v znamnû sníïila poãet nemocn ch s CML, u nichï je indikována alogenní transplantace krvetvorby. Podle studie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571), provedené u 1106 nemocn ch s novû diagnostikovanou CML v chronické fázi a srovnávající imatinib s interferonem α a cytarabinem v nízk ch dávkách, dokáïe imatinib v monoterapii u pacientû s CML navodit kompletní cytogenetickou remisi (úplné vymizení fúzního genu BCR-ABL pfii cytogenetickém vy etfiení kostní dfienû) u 76,2 % nemocn ch po 18 mûsících léãby. Podle této studie dále bûhem 18 mûsícû uïívání imatinibu nedojde k progresi onemocnûní u 96,7 % pacientû [2]. Jak dokazují poslední anal zy studie IRIS, zásadní v znam má dosaïení co nejlep í léãebné odpovûdi [3 5]. Ve studii IRIS byl chimérick gen BCR-ABL kvantifikován jako pomûr BCR-ABL/BCR. Hodnotil se pokles této hodnoty, pfiiãemï pokles na desetinu byl hodnocen jako sní- Ïení o jeden log. Pfii kompletní cytogenetické odpovûdi bylo dosaïeno redukce BCR-ABL/BCR nejménû o 3 log u 57 % nemocn ch léãen ch imatinibem, ale jen u 24 % nemocn ch léãen ch kombinovanou terapií interferonem a cytarabinem. Vzhledem k tomu, Ïe pfii kombinované terapii se kompletní cytogenetické odpovûdi dosahovalo u pacientû ménû ãasto, byly v sledky této redukce BCR-ABL/BCR pro v echny nemocné daleko rozdílnûj í: 39 % pro imatinib a 2 % pro kombinovanou terapii. U nemocn ch, ktefií dosáhli po 18 mûsících terapie kompletní cytogenetické odpovûdi a redukce BCR-ABL/BCR alespoà o 3 log, byla pravdûpodobnost pfie- Ïití bez progrese po 60 mûsících 100 %. Nemocní, ktefií sice dosáhli kompletní cytogenetické remise, ale ne tak hluboké redukce BCR-ABL/ BCR, mûli pravdûpodobnost pfieïití bez progrese 98 % a pacienti bez kompletní cytogenetické remise jen 87 %. O úãinnosti imatinibu v léãbû CML bylo nûkolikrát referováno i v ãeské odborné literatufie [6 8]. I pfies vysokou úãinnost imatinibu u CML existuje skupina nemocn ch, ktefií jsou vûãi imatinibu rezistentní nebo jej netolerují a u nichï je léãba neúãinná. Jde ãasto o nemocné v pokroãil ch stadiích nemoci. Právû tito pacienti by mohli mít prospûch z léãby nov mi inhibitory BCR-ABL a dal ích kináz, k nimï patfií dasatinib [9 11]. BCR-ABL a rezistence k léčbě imatinibem V roce 1960 objevili Nowell a Hungerford u pacientû s CML chromozomální zmûnu, kterou oznaãili 22q- a nazvali drob- 201

2 n m chromozomem 22 (dnes oznaãovanou podle místa objevu jako Filadelfsk chromozom, Ph) [12]. Podstatou vzniku Filadelfského chromozomu je translokace 9;22 popsaná roku 1973 [13]. V 80. letech 20. století bylo zji tûno, Ïe t(9;22) vede ke vzniku fúzního genu BCR-ABL [14]. Tento gen pfiedstavuje podstatu vzniku CML. Signál z BCR-ABL proteinu, kter je produktem fúzního genu BCR-ABL a vede k rozvoji CML, se dostává do bunûãného jádra nûkolika cestami, které zjednodu enû ukazuje obr. 1. Imatinib funguje jako kompetitivní inhibitor vazby ATP na ABL kinázu BCR-ABL proteinu. Imatinib je ve velmi tûsném vztahu právû s kinázovou doménou, kontakt je s více neï 21 aminokyselinov mi zbytky. Z tûchto podrobn ch poznatkû molekulární úrovnû [15, 16] vypl vají nûkteré zásadní informace, které mají vztah k vysvûtlení rezistence k imatinibu. P smyãka BCR-ABL (ATP vázací smyãka) je velmi flexibilní a normálnû objímá fosfát ATP. Po vazbû imatinibu na BCR-ABL se její struktura zmûní a je upevnûna vodíkov mi mûstky na tyrozin (Y) 253 a asparagin (N) 322. Pro správnou vazbu imatinibu je klíãov threonin (T) 315. Imatinib se váïe na BCR-ABL kinázu v její neaktivní konformaci, pfii níï A smyãka (activation loop), regulatorní element, není fosforylována a uzavírá katalytické centrum kinázy. V otevfiené aktivní podobû se imatinib vázat nemûïe. To je také zásadní pro velmi specifickou a selektivní vazbu imatinibu na ABL kinázu. V otevfiené podobû mají totiï rûzné tyrozinkinázy podobnou strukturu. Pro stabilizaci BCR/ABL v autoinhibované pozici, v níï se imatinib mûïe navázat, je klíãová pozice methioninu 351. Rezistence vûãi imatinibu je komplexní fenomén. Existuje primární rezistence neboli refrakterita a sekundární rezistence (relaps), která se vyvine po pfiedchozí léãebné odpovûdi. Rezistence mûïe b t dále rozdûlena na hematologickou, cytogenetickou a molekulární [17]. Obr. 1 Schematické zobrazení procesů odehrávajících se v nádorové buňce chronické myeloidní leukemie. Onkogenní signály vysílá BCR-ABL a rodina Src kináz; volně podle [18] Kantarjian, et al., FAK focal adhesion kinase; Grb-2 growth factor receptor-bound protein 2; HcK hematopoietic cell kinase; JNK Jun N-terminal kinase; PI3K phosphatidylinositol-3-kinase (fosfatidylinositol-3-kináza); SFK Src family kinases (rodina Src kináz); Stat5 signal transducer and activator of transcription 5; P fosfát; ATP adenozintrifosfát; ADP adenozindifosfát; GTP guanozintrifosfát; GDP guanozindifosfát 202

3 U rûzn ch linií rezistentních bunûk nebo na zvífiecích modelech byly popsány rûzné mechanismy jejího vzniku: mutace v kinázové doménû BCR-ABL; vût í exprese BCR-ABL proteinu po amplifikaci BCR-ABL genu; zv ená exprese MDR1 (multidrug resistance gene, gen mnohoãetné rezistence k lékûm) a zv en export imatinibu z bunûk; zv ené koncentrace AAG v plazmû (α 1 -kysel glykoprotein, bílkovina, která mûïe vázat imatinib); vy í exprese proteinû tepelného oku stabilizujících BCR-ABL; aktivace BCR-ABL nezávisl ch signálních drah, napfi. pfiíslu níky rodiny Src kináz [15, 18]. Pravdûpodobnû nejv znamnûj ím mechanismem vzniku rezistence je mutace v kinázové doménû BCR-ABL (mutace v P smyãce, mutace T315, mutace M351, mutace v A smyãce a dal í). Hochhaus a kol. [19] nalezli u 7 z 55 rezistentních pacientû nárûst exprese BCR-ABL pomocí PCR (polymerázové fietûzové reakce), u 2 ze 32 pacientû genomickou amplifikaci BCR-ABL pomocí FISH (fluorescenãní in situ hybridizace), dal í pfiídavné chromozomální abnormality u 19 ze 36 pacientû a mutace u 23 ze 66 pacientû. MoÏnosti vy etfiování rezistence k imatinibu u nás shrnula nedávno Nau ová a kol. [20]. V poslední dobû se ale hodnû hovofií i o aktivaci signálních drah nezávisl ch na BCR-ABL, napfi. o rodinû Src kináz. Tyto kinázy mají asi rozhodující vliv v pozdûj ích stadiích choroby, fungují nad a pod drahami BCR-ABL a jsou na BCR-ABL nezávislé (viz obr. 1). (BMS ) je látka jiné struktury neï imatinib. Jde o derivát aminopyrimidinu, chemicky N-(2-chlor-6-methyl-fenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-4-ylamino)thia zol-5-karboxamid (C 22 H 26 N 7 ClO 2 S). Má molekulovou hmotnost 488,01 [21]. Také o této látce uï padla zmínka v ãeské medicínské literatufie [22]. inhibuje pfiedev ím Src kinázy, o jejichï roli v progresi CML jsme se jiï zmínili. Vzhledem ke strukturální podobû Src kináz a ABL kinázy se dasatinib také váïe na BCR-ABL. Patfií tedy mezi duální Src/ABL kinázové inhibitory. Kromû tûchto dvou kináz je tû ovlivàuje c-kit, Ephrin receptor kinázu a PDGF-β (platelet derived growth factor-β, rûstov faktor z destiãek-β). inhibuje BCR-ABL in vitro 325krát silnûji neï imatinib a 16krát silnûji nûï nilotinib, dal í z tyrozinkinázov ch inhibitorû [23]. se také podstatnû odli uje od imatinibu tím, Ïe se mûïe vázat na BCR-ABL i v aktivní konformaci [24]. Jiná vazba dasatinibu na BCR-ABL, neï je u imatinibu, také umoïàuje deaktivovat i mnohé mutantní formy BCR-ABL, na nûï imatinib nepûsobí. navíc není ovlivnûn ãinností MDR1. Dnes jsou jiï k dispozici pfiesné údaje ukazující na molekulární úrovni vazbu dasatinibu na BCR-ABL a rozdíly v této vazbû oproti imatinibu, které vysvûtlují, proã dasatinib dokáïe inhibovat i vût inu mutantû [25]. Hlavní pfiínos dasatinibu oproti imatinibu by tedy mûl spoãívat právû v moïnosti ovlivnit mutantní formy BCR-ABL a v blokování Src kináz. Z testû in vitro vyplynulo, Ïe jedinou mutací, která je rezistentní k úãinkûm dasatinibu, je T315I [23]. Z klinické praxe ale zaãíná vypl vat, Ïe existuje více mutací, které zpûsobují rezistenci vûãi dasatinibu (dal í mutace na pozici 315 a 317, mutace E255K, F486S) [26, 27]. se po perorálním poïití váïe z 96 % na plazmatické proteiny. Je v znamnû distribuován do extravaskulárního prostoru, metabolizuje se v játrech cestou enzymu CYP3A4 a z 85 % se vyluãuje Ïluãí a ze 4 % ledvinami. Jeho poloãas v plazmû kolísá od 1,3 do 5 hodin. Historie dasatinibu Studium nejrûznûj ích tyrozinkinázov ch inhibitorû zaãalo v 90. letech 20. století [28, 29]. Imatinib, derivát fenylaminopyrimidinu, tak nebyl ani zdaleka první poznan inhibitor., pûvodnû oznaãovan BMS , dostal svûj generick název po pracovníkovi laboratofií spoleãnosti Bristol-Myers-Squibb, kter se podílel na jeho objevu a jehoï jméno je Jagabandhu Das [30]. Toto léãivo zaznamenalo raketov vzestup. Od podání preparátu prvnímu pacientovi k jeho registraci ve Spojen ch státech a v Evropû uplynuly pouhé 3 roky. Prvnímu pacientovi byl dasatinib podán v roce O rok pozdûji uï byly na sjezdu Americké hematologické spoleãnosti zvefiejnûny v sledky studie fáze I, za dal í rok studie fáze II. Registraãní fiízení probûhlo ve Spojen ch státech a v Evropû koncem roku 2006 a v souãasné dobû uï lze dasatinib podávat mimo klinické studie i nemocn m v âeské republice [30]. Dávkování, neïádoucí úãinky a kontraindikace Optimální dávkování dasatinibu se je - tû hledá, i kdyï uï nab vá jasnûj ích obrysû. U pacientû v pokroãilej ích stadiích CML, tedy v akceleraci onemocnûní nebo v blastickém zvratu, a u pacientû s Ph pozitivní akutní lymfoblastickou leukemií (Ph+ ALL) by mûla b t terapie dasatinibem zahájena v dávce 140 mg 1krát dennû. Ukazuje se, Ïe toto dávkování s sebou pfiiná- í ménû neïádoucích úãinkû neï dávkování 70 mg 2krát dennû. ZÛstává otázkou, zda u pacientû v chronické fázi by nestaãilo zahájení léãby dávkou 100 mg dennû [31]. V pfiípadû, Ïe léãba dasatinibem nepfiiná- í navození remise onemocnûní a nemocní nemají po jeho podání závaïné neïádoucí úãinky, je moïné denní dávku zv it aï na 200 mg. by mûl b t podáván dlouhodobû, pokud jej nemocn toleruje a nedochází k progresi onemocnûní. Dosud poznané neïádoucí úãinky léãby dasatinibem se ãásteãnû podobají neïádoucím úãinkûm, které provázejí léãbu imatinibem, nicménû nûkteré jsou v raznûj í. Z neïádoucích úãinkû si zaslouïí nejvût í pozornost tfii: myelosuprese, retence tekutin s pohrudniãními v potky a kardiotoxicita. Myelosuprese je pfii léãbû dasatinibem velmi ãastá, zejména u nemocn ch s pokroãil m onemocnûním (tab. 1). V pfiípadû, Ïe pfii léãbû dasatinibem dojde u pacientû v chronické fázi CML k poklesu absolutního poãtu neutrofilních granulocytû v periferní krvi pod hranici 0,5 x 10 9 /l a/nebo trombocytû pod hranici 50 x 10 9 /l, mûlo by b t jeho podávání pfieru eno do vzestupu tûchto hodnot nad 1 x 10 9 /l v pfiípadû neutrofilû a nad 50 x 10 9 /l v pfiípadû trombocytû. Pfii kaïdém dal ím poklesu by mûla b t dávka léãiva redukována zhruba o 20 %. U pacientû v akceleraci CML nebo v blastické fázi nemoci platí to samé, jen poãet trombocytû, pfii nûmï se léãba dasatinibem pfieru uje, je pod hranicí 10 x 10 9 /l Tab. 1 V SKYT HEMATOLOGICKÉ TOXICITY STUPNù 3 A 4 U PACIENTÒ LÉâEN CH DASATINIBEM (N = 911) PODLE ANAL ZY KLINICK CH STUDIÍ START poãet pacientû s neïádoucím úãinkem (%) chronická akcelerace myeloblastick lymfoblastick zvrat fáze CML CML zvrat CML CML a Ph+ ALL trombocytopenie neutropenie anémie Ph+ ALL Ph pozitivní akutní lymfoblastická leukemie; CML chronická myeloidní leukemie podle [26, 33, 34] Cortes, et al., 2006, Baccarani, et al., 2006, Guilhot, et al.,

4 a poãet trombocytû, pfii nûmï se podávání dasatinibu opût zahajuje, je vy í neï 20 x 10 9 /l. Pleurální v potky jsou pfiekvapivû pomûrnû ãast m neïádoucím úãinkem terapie dasatinibem. Podle posledních zpráv se vyskytují u 7 30 % nemocn ch léãen ch tímto preparátem. Pleurální v potky stupnû 3 a 4 postihují 4 % nemocn ch. Fluidothorax pfii léãbû dasatinibem je pravdûpodobnû zpûsoben tím, Ïe nûkteré z kináz, jeï dasatinib blokuje, se nacházejí ve vy í mífie v pohrudnici. Léãba pleurálních v potkû zpûsoben ch dasatinibem spoãívá v pfieru ení jeho podávání a v aplikaci diuretik a steroidû [32]. mûïe u nûkter ch nemocn ch prodlouïit QT interval na EKG. Léãba dasatinibem by nemûla b t zahajována u nemocn ch, ktefií mají hodnotu QTc pfiesahující 450 ms. Bûhem léãby dasatinibem by mûly b t dûslednû kontrolovány plazmatické hladiny iontû. Obecnû platí, Ïe podávání dasatinibu by mûlo b t pfieru eno vïdy pfii toxicitû stupnû 3 a 4. Jedin mi absolutními kontraindikacemi podávání dasatinibu jsou hypersenzitivita na tuto látku a tûhotenství. Vût í pozornost by mûla b t vûnována i nemocn m s poruchami funkce jater, u nichï hodnoty ALT (alaninaminotransferáza) a AST (aspartátaminotransferáza) pfiesahují dvojnásobek normy. by také nemûl b t podáván pacientûm, ktefií uïívají léãiva inhibující enzym CYP3A4, k nimï patfií ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, astemizol, terfenadin nebo cisaprid. Nûkterá léãiva, jako napfiíklad dexamethason nebo karbamazepin, naopak odbourávání dasatinibu urychlují. Omeprazol, blokátory histaminov ch receptorû H 2 a antacida sniïují jeho absorpci [26, 33 35]. Dosavadní klinické zku enosti Základní indikací dasatinibu v souãasné dobû je CML a Ph+ ALL rezistentní k pfiedchozí terapii nebo je indikován u nemocn ch, ktefií léãbu první volby netolerují. byl jiï testován v fiadû studií fáze I a II. V sledky nûkter ch z nich byly publikovány in extenso, jiné zatím jen ve formû abstrakt [18]. Základním cílem tûchto studií bylo hodnocení úãinnosti a tolerance léãby dasatinibem u pokroãil ch fází CML a hledání jeho optimálního dávkování (viz v e). Tab. 2 ÚâINNOST LÉâBY DASATINIBEM V JEDNOTLIV CH FÁZÍCH CML U PACIENTÒ NETOLERUJÍCÍCH IMATINIB NEBO REZISTENTNÍCH K IMATINIBU v léčbě CML U pacientû v chronické fázi CML bylo s dasatinibem provedeno uï nûkolik studií. V sledky první z nich (fáze I) publikoval Talpaz a kol. [35]. Podle této studie navodil dasatinib kompletní hematologickou remisi u 37 ze 40 nemocn ch v chronické fázi CML, ktefií netolerovali léãbu imatinibem nebo byli rezistentní k imatinibu. Velké cytogenetické remise dosáhlo 18 ze 40 nemocn ch a 14 ze 40 nemocn ch dosáhlo kompletní cytogenetické remise. U 186 pacientû v chronické fázi CML pfiedléãen ch imatinibem, ktefií byli rezistentní k léãbû imatinibem nebo tuto léãbu netolerovali, byla provedena otevfiená jednoramenná multicentrická studie START-C s dasatinibem podávan m v dávce 70 mg 2krát dennû. Stfiední doba podávání dasatinibu byla 8,3 mûsícû. Za tuto dobu dosáhlo hematologické remise 97 % pacientû netolerujících imatinib a 87 % pacientû rezistentních k léãbû imatinibem. Kompletní cytogenetické remise dosáhlo 64 % pacientû netolerujících imatinib a 28 % pacientû rezistentních k léãbû imatinibem [33]. Viz tab. 2. Dal í studie fáze II s dasatinibem, která stále probíhá, je studie CA [31]. Tato studie porovnávala podávání dasatinibu u pacientû s CML, ktefií netolerovali imatinib nebo byli rezistentní k léãbû imatinibem. byl pacientûm podán v jedné nebo dvou denních dávkách, celková denní dávka léãiva byla 100 mg nebo 140 mg. Do studie bylo randomizováno 670 nemocn ch. Po 3 mûsících terapie byl poãet kompletních hematologick ch odpovûdí 80 % a velk ch cytogenetick ch remisí 37 %. Tato studie naznaãuje, Ïe dasatinib je lépe tolerován pfii podání 1krát dennû. Otevfiená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie CA START-R, do níï byli zafiazeni pacienti s CML v chronické fázi onemocnûní rezistentní k léãbû standardními dávkami imatinibu, srovnávala u tûchto nemocn ch úãinnost léãby dasatinibem s léãbou imatinibem podávanou ve vy ích dávkách. První v sledky studie u souboru 150 randomizovan ch pacientû ukazují lep í hematologickou odpovûì (92 % vs. 82 %) i lep- í velkou cytogenetickou odpovûì (48 % vs. 33 %) po léãbû dasatinibem [36]. U pacientû s CML se dasatinib ukázal úãinn dokonce i po selhání léãby imatinibem i nilotinibem [35]. chronická fáze CML akcelerovaná myeloblastick lymfoblastick intolerantní rezistentní fáze CML* zvrat CML* zvrat CML* k imatinibu k imatinibu poãet pacientû kompletní hematologická odpovûì (% pacientû) velká cytogenetická odpovûì (% pacientû) kompletní cytogenetická odpovûì (% pacientû) * minimální doba sledování 8 mûsícû; CML chronická myeloidní leukemie podle [26, 33, 34] Cortes, et al., 2006, Baccarani, et al., 2006, Guilhot, et al., 2006 V pfiípadû akcelerované fáze CML u pacientû rezistentních k léãbû imatinibem nebo netolerujících tuto léãbu je úãinnost dasatinibu následující: léãivo podle Guilhota a kol. [34] mûïe navodit 39 % kompletních hematologick ch remisí, 31 % velk ch cytogenetick ch remisí a 22 % kompletních cytogenetick ch remisí. Studie neprokázala úãinnost dasatinibu v léãbû pacientû s mutací BCR-ABL T315I. Základní v sledky anal zy Guilhota a kol. pfiedstavuje tab. 2. Podle v sledkû studie fáze II studie START-A, které byly pfiedneseny v roce 2006 na sjezdu Americké hematologické spoleãnosti, navozuje dasatinib u pacientû v akcelerované fázi CML 45 % kompletních hematologick ch remisí, 39 % velk ch cytogenetick ch remisí a 32 % kompletních cytogenetick ch remisí [37]. Koncem roku 2006 byly zvefiejnûny detailní v sledky studie t kající se léãby dasatinibem u pacientû s CML v blastické krizi [26]. Tato studie uskuteãnûná se 116 nemocn mi s lymfoblastick m nebo myeloblastick m zvratem CML (rezistentními k imatinibu nebo netolerujícími tuto léãbu) ukázala, Ïe dasatinib v monoterapii je schopen navodit kompletní hematologickou remisi u 26 % nemocn ch jak s lymfoblastick m, tak s myeloblastick m zvratem CML. U pacientû s lymfoblastick m zvratem CML bylo dosaïeno více kompletních cytogenetick ch remisí neï u pacientû se zvratem myeloblastick m (43 % vs. 27 %), nicménû doba pfieïití nemocn ch bez progrese byla v znamnû del í u pacientû se zvratem myeloblastick m. Tato studie také ukázala, Ïe dasatinib nebyl úãinn u pacientû s mutacemi BCR-ABL T315I, E255K a F486S. V sledky studie jsou uvedeny v tab. 2. Studie fáze II START-B, t kající se pacientû v blastické krizi CML, která byla uvefiejnûna na sjezdu Americké hematologické spoleãnosti v roce 2006, ukázala, Ïe léãba dasatinibem mûïe navodit 34 % velk ch hematologick ch remisí, 38 % velk ch 204

5 cytogenetick ch remisí a 31 % kompletních cytogenetick ch remisí [38]. Podáváním dasatinibu pacientûm v pokroãil ch stadiích CML (akcelerace a blastické zvraty) se zab vala i studie CA , jejíï dosavadní v sledky ukazují, Ïe lék u tûchto nemocn ch mûïe navodit 35 % velk ch hematologick ch remisí, 33 % velk ch cytogenetick ch remisí a 23 % kompletních cytogenetick ch remisí [39]. Úãinnost dasatinibu v léãbû pacientû v jednotliv ch fázích CML shrnuje tab. 2. v léčbě Ph+ ALL V sledky terapie dasatinibem v monoterapii u pacientû s Ph+ ALL korespondují s v sledky terapie pacientû v lymfoblastickém zvratu CML. Lze poãítat s navozením aï 70 % hematologick ch remisí a 30 % kompletních cytogenetick ch remisí. Medián trvání tûchto remisí je ale krátk [35]. je jiï také testován i v dal ích indikacích, nejen u CML a Ph+ ALL, viz napfi. [40]. Závûr je úãinn v terapii pacientû s CML, u nichï selhala léãba imatinibem. V souãasnosti je podávání dasatinibu indikováno právû u nemocn ch rezistentních k léãbû imatinibem nebo netolerujících tuto léãbu. Literatura [1] Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003; 349: [2] O Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: [3] Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: [4] Guilhot F, Roy L, Guilhot J, et al. Retrospective comparison of imatinib versus interferon plus cytarabine for chronic myelogenous leukemia patients in chronic phase. Blood 2005; 106: Abstract 165. [5] Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major molecular response to imatinib of interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: [6] Faber E. Imatinib. Farmakoterapie 2005; l: [7] Faber E. Imatinib (Glivec ) v léãbû nemocn ch s akcelerovanou fází chronické myeloidní leukemie první zku enosti. Trendy v medicínû 2002; 4: 3 7. [8] Mayer J. Chronická myeloidní leukemie jako model moderní necytostatické léãby maligních chorob. Od Virchowa po STI571. Vnitfi Lék 2002; 48: [9] Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net Blood 2006; 108: [10] Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344: [11] Kantarjian HM, Cortes J, O Brien S, et al. Imatinib mesylate (STI 571) therapy for Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 2002; 99: [12] Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960; 132: [13] Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243: [14] Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukemia. Nature 1985; 315: [15] Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 2005; 105: [16] Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, et al. Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase. Science 2000; 289: [17] Hochhaus A, La Rosée P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia 2004; 18: [18] Kantarjian HM, Talpaz M, Giles F, et al. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med 2006; 145: [19] Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI 571) therapy. Leukemia 2002; 16: [20] Nau ová J, Priwitzerová M, Jaro ová M, et al. Chronická myeloidní leukemie rezistence na imatinib mesylát (Glivec) pfiehled literatury a vlastní zku enosti. âas Lék âes 2006; 145: [21] Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, et al. Discovery of N-(2-chloro-6-methyl- phenyl)-2-(6-(4-(2-hyd- roxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4- ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS ), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. J Med Chem 2004; 47: [22] Faber E.. Farmakoterapie 2006; 2: [23] O Hare T, Walters DK, Stoftregen EP, et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005; 65: [24] Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004; 305: [25] Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The structure of dasatinib (BMS ) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res 2006; 66: [26] Cortes J, Rousselot P, Dong-Wook K, et al. induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 2006; Blood First Edition Paper, prepublished online, DOI /blood [27] Soverini S, Martineli G, Colarossi S, et al. Mutations at residues 315 and 317 in the ABL kinase domain are the main cause of resistance to dasatinib in Ph+ leukemia patients. Blood 2006; 108: Abstract 836. [28] Levitzki A, Gazit A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development. Science 1995; 267: [29] Traxler P, Bold G, Buchdunger E, et al. Tyrosine kinase inhibitors: from rational design to clinical trials. Med Res Rev 2001; 105: 3 7. [30] Das J, Chen P, Norris D, et al. 2-aminothiazole as a novel kinase inhibitor template. Structure- -activity relationship studies toward the discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[6-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl)]-2-methyl-4-pyrimidinylamino)]-1,3-thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS ) as a potent pan-src kinase inhibitor. J Med Chem 2006; 49: [31] Hochhaus A, Kim DW, Rousselot, P, et al. (SPRYCEL ) 50 mg or 70 mg BID Versus 100 mg or 140 mg QD in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Resistant or Intolerant to Imatinib: Results of the CA Study. Blood 2006; 108: Abstract 166. [32] Quintas-Cardema A, Kantarjian HM, Munden R, et al. Pleural Effusion in Patients (pts) with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Treated with after Imatinib Failure. Blood 2006; 108: Abstract [33] Baccarani M, Kantarjian H, Apperley J, et al. (SPRYCEL ) induces durable cytogenetic responses in patients with CP-CML with resistance or intolerance to imatinib: updated results of the CA START-C phase II study. Blood 2006; 108: Abstract 164. [34] Guilhot F, Apperley J, Kim D-W, et al. induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 2006; Blood First Edition Paper, prepublished online, DOI /blood [35] Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006; 354: [36] Shah N, Pasquini R, Rousselot P, et al. (Sprycel) vs. escalated dose of imatinib in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib: results of the CA START-R randomized study. Blood 2006; 108: Abstract 167. [37] Cortes J, Kim D-W, Guilhot F, et al. (SPRYCEL ) in Patients with Chronic Myelogenous Leukemia in Accelerated Phase that is Imatinib-resistant or -intolerant: Updated Results of the CA 'START-A' Phase II Study. Blood 2006; 108: Abstract [38] Martinelli G, Hochhaus A, Coutre S, et al. (SPRYCEL ) Efficacy and Safety in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia in Lymphoid or Myeloid Blast Phase with Imatinib Resistance or Intolerance. Blood 2006; 108: Abstract 745. [39] Kantarjian H, Ottmann O, Pasquini R, et al. (SPRYCEL ) 140 mg QD vs 70 mg BID in Advanced Phase CML (ABP-CML) or Ph(+) ALL Resistant or Intolerant to Imatinib Results of the CA Study. Blood 2006; 108: Abstract 746. [40] ClinicalTrials.gov: 206