Antiparkinsonika. Parkinsonova choroba a možnosti současné farmakologické léčby

Transkript

1 Antiparkinsonika Parkinsonova choroba a možnosti současné farmakologické léčby

2 Parkinsonova nemoc (PN) = progresivní neurodegenerativní onemocnění Poprvé popsáno r anglickým chirurgem Jamesem Parkinsonem jako třeslavá obrna takto: mimovolní třaslavé pohyby při snížené svalové síle a tendenci předklánět celý trup a přecházet pozvolna z chůze do poklusu PN léčil: pouštěním žilou a přikládáním zpuchýřujících náplastí nebo rozpáleného železa

3 Epidemiologie PN 2. nejčastější neurodegenerativní choroba po Alzheimerově chorobě 2. nejčastější příčina třesu (2x častěji se vyskytuje tzv. esenciální tremor, který se projevuje i během pohybu a statické zátěže) prevalence choroby (tj. celkový počet pacientů v populaci) je asi 1:1000 obyvatel incidence choroby (tj. výskyt nových případů choroby za 1 rok) se udává mezi případy na obyvatel 1% osob starších 60 let (1:100) Stoupající prevalence s věkem až do 75 let Věk začátku PN: nejčastěji let 10% před 40. rokem: young onset

4 PN zařazení PN se řadí mezi tzv. movement disoders mezinárodní název pro skupinu neurologických onemocnění, která vznikají většinou v důsledku poruchy bazálních ganglií Akineticko rigidní syndrom neboli Hypertonicko hypokinetický syndrom Synonyma PN Morbus Parkinsoni Primární parkinsonský syndrom Esenciální parkinsonismus Paralysis agitans Třaslavá obrna Hlavní příznaky (trias): Tremor klidového charakteru Bradykineze Svalová rigidita (posturální změny)

5 Funkce bazálních ganglií Fyziologie: Regulace svalového tonu Koordinace pohybů (vrozené, automatické i naučené pohybové vzorce a stereotypy) Udržování vzpřímeného stoje Afektivní, motivační a kognitivní funkce, psychické integrace modulace projevů komplexního chování

6

7

8 Dopaminergní systémy v mozku Mezolimbický vliv na motivační a odměňovací složku chování Mezokortikální vliv na kognitivní funkce Tuberoinfundibilární vliv na endokrinní odpověď mozku např. útlum prolaktinu Nigrostriatální vliv na pohyb a rovnováhu prostřednictvím bazálních ganglií

9 Dopaminergní receptory Dopaminergní receptory D 1 -like (D 1,5 ) a D 2 -like (D 2,3,4 ) D 1 -like - adenylátcyklázy (excitační v corpus striatum) D 2 -like - adenylátcyklázy + vliv na IP 3 (inhibiční ve striatu) Na periferii cévy ledvin a mesenterické oblasti GIT dilatace - prokrvení - GIT regulace svalového tonu ( ) Striatum - D 1, D 2 Area postrema - D 1, D 2 Kortex D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 Limbický systém D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 Hypofýza - D 2

10 Progresivní ztráta dopaminergních buněk v pars compacta substancia nigra s následným deficitem ve striatu porucha funkce zpětnovazebných okruhů v extrapyramidovém systému tvorby a nedostatek dopaminu s relativní převahou acetylcholinu Patogeneze PN

11 Etiologie není známa, předpokládají se vlivy: Genetické genové mutace vzácné 1-2(10)% (recesivně nebo dominantně autozomálně dědičné) - kódující geny pro: α synuklein,parkin, UHC-L a DJ-1 aj. Exotoxické selektivní dopaminergní neurotoxin MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin) metabolizován MAO B na oxidativně reakční produkt MPP+ (nečistota kokainu) trauma mozku, virové a bakteriální (LPS) infekce, expozice manganu, těžkým kovům a pesticidům jako např. paraquat a rotenon Endotoxické tvorba volných kyslíkových radikálů a NO v prooxidačním nigrostriatálním systému vedoucí k apoptóze neuronů: tvorba 6-hydroxydopaminu (6- OHDA) a tetrahydroiso- chinolinů (např. salsolinol) CAVE!: sekundární parkinsonské syndromy (viz dále) Jasná etiologie např. neuroleptika inhibující D 2 -RR Po odstranění příčiny mizí Tvoří cca 20% ze všech parkinsonských syndromů (PN 80%) Jiná terapie, lepší prognóza

12 Klinický obraz PN charakteristická porucha hybnosti hypokineze, klidový třes, rigidita dále pravidelně přítomny posturální poruchy změny držení těla, stoje a chůze psychické poruchy: častá je deprese, úzkost, poruchy spánku, halucinace, psychóza, v pokročilejších stádiích onemocnění se mohou rozvinout poruchy kognitivních funkcí, až případně demence autonomní dysfunkce poruchy gastrointestinální činnosti (dysfagie, obstipace), inkontinence moči, sexuální poruchy, ortostatická hypotense, pocení, tvorba mazu aj.

13 Diferenciální diagnóza PN tvoří asi 80% všech případů parkinsonského (hypokinetickorigidního) syndromu (PS) Dalších 10% představují symptomatické PS (sekundární PS) provázející různá postižení mozku cévní onemocnění, metabolické, toxické a polékové poruchy, aj. projevují se hlavně hypokinezí 10% je tvořeno dalšími degenerativními onemocněními mozku vyznačujícími se mimo jiné i příznaky PS progresivní supranukleární obrna, multisystémová atrofie, Alzheimerova nemoc, morbus Wilson hepatolentikulární degenerace, morbus Creutzfeldt-Jakobs aj.

14 Parkinonské syndromy Nejdůležitější chorobné jednotky, jež je nutno klinicky odlišovat od PN, jsou: esenciální tremor (nejčastější chorobná příčina třesu, asi 10x častější onemocnění než PN) dominuje posturální (statický) třes, případně s kinetickou (intenční) a klidovou složkou, častý je třes hlavy, chvění hlasu třes je isolovaný, není provázen dalšími příznaky jako jsou hypokineze nebo rigidita třes nereaguje na léčbu L-DOPA má většinou rodinný výskyt s dědičností autosomálně dominantního typu polékový PS vzniká v souvislosti s probíhající léčbou neuroleptiky nebo jinými rizikovými léky (Tab. 1) zpravidla dominuje hypokineze, chybí typický klidový třes často je provázen dalšími postneuroleptickými projevy (akutní či tardivní dyskineze) toxický PS otrava CO, sirovodíkem, sirouhlíkem, Mn, methanolem, při chroniské otravě olovem, rtutí vaskulární PS zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy náhlý vznik nebo skokové horšení příznaků příznaky nereagují na léčbu L-DOPA podkladem jsou vícečetné léze putamen, případně dalších jader bazálních ganglií a jejich spojů, prokazatelné na CT nebo MR mozku PS u normotensního hydrocefalu zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy je časná demence a močová inkontinence příznaky nereagují na léčbu L-DOPA podkladem je vnitřní hydrocefalus patrný na CT mozku

15 Léky vyvolávající polékový PS a přípravky, jejichž podání je u PN nevhodné neuroleptika (tzv. typická - především ze skupiny butyrofenonů a fenothiazinů) haloperidol, chlorpromazin, levomepromazin, flufenazin, prochlorperazin, perfenazin, pimozid), fluspirilen, aj. Vzácně i tiaprid, sulpirid metoklopramid (prokinetikum trávicí trubice): antidopaminergní + cholinomimetické úč. thiethylperazin (antiemetikum) starší H 1 antihistaminika promethazin některá (nepřímá) antihypertenziva: reserpin, alfa-metyldopa Vzácně: blokátory vápníkových kanálů (vasodilatancia, antihypertensiva): cinnarizin, flunarizin, vzácně diltiazem a verapamil

16 Terapie PN medikamentosní léčba základní terapeutická modalita funkční neurochirurgické výkony - vybrané případy PN dle indikace specialisovaného pracoviště stereotaktická termokoagulace nebo výkon gama nožem (thalamotomie VIM x třesu, pallidotomie a subthalamotomie x všem příznakům a L-dopou navozeným dyskinezím) stereotaktická implantace mozkového stimulátoru vysokofrekvenční hluboká mozková stimulace, která potlačuje funkci příslušné mozkové oblasti a tím ovlivňuje daný příznak další podpůrné postupy: rehabilitace cílem: potlačování příznaku, které mohou být překonány, úprava režimu a tvorba náhradních stereotypů sociální služby lázeňská léčba

17 Experimentální terapie PN Lokální aplikace neurotropních faktorů: BDNF, GDNF (glial-cell line derived neurotrophic factor) měly by nahradit ztrátu dopaminergních neuronů podávány formou virových vektorů (in vivo) nebo dodáním buněk produkujících NF (ex vivo) Cell replacement therapy Fetální štěpy ventrálního mesencefala transplantovány na různá místa Kmenové buňky embryonální nebo dospělé modifikované genovým inženýrstvím nebo kokultivací (kostimulací) tak, aby získaly vlastnosti buněk produkujících dopamin funkce dopaminergních neuronů Zatím omezené klinické využití pro problémy: slabé uchycení, nízké přežívání štěpů, omezené zapojení neuronálních spojů do komplexu nigrostriatálních drah

18 Farmakoterapie PN

19 Antiparkinsonika charakteristika typická symptomatická léčba Pouze pomáhají korigovat neurohumorální rovnováhu Nezabrání progresi onemocnění oddalují a stabilizují symptomy PN Značně zlepšují kvalitu a délku života u většiny pacientů Na začátku terapie je nutné pacienty informovat o omezených možnostech antiparkinsonik a jejich možných NÚ Kolem 10-20% pacientů na terapii nereaguje U pacientů starších 65ti let riziko rozvoje amnentních stavů (zmatenosti) začít nízkými dávkami a pomalu je zvyšovat

20 Antiparkinsonika Základní 2 skupiny: Dopaminergní látky Figure 1. Effects of Parkinson's disease therapy. lépe ovlivňují rigiditu a hypokinezu Anticholinergní látky působí lépe na třes

21 Rozdělení antiparkinsonik Antiparkinsonika dopaminergní Mechanismus účinku prekurzor dopaminu (DA) Léky levodopa (L-dopa), L-dopa+ inhibitor dopadekarboxylázy (karbidopa, benserazid) +/- inhibitor COMT (entakapon, tolkapon) agonisté DA receptorů apomorfin, bromokryptin, lisurid, pergolid, dihydroergokriptin, ropinirol, pramipexol uvolňování DA inhibitor MAO B amantadin selegilin anticholinergní centrální anticholinergika procyclidin, biperiden, (tricyklická antidepresiva, H 1 - antihistaminika)

22 L-DOPA = levodopa dopamin sám neprochází HEB metabolický prekurzor D a NA - levodopa (L-dopa) hlavním lékem volby dopaminergní terapie (hlavně u starších pacientů) FK: dobře absorbována z GIT, Tmax = 1-2 hod, T/2 = 1-3 hod jídlo zpomaluje absorpci soutěží s AMK po aktivním transportu z krve do mozku je vychytávána katecholaminergními neurony, kde může být dekarboxylována na dopamin centrálních účinků však dosahuje jen asi 1-3 % podané dávky L-Dopy z větší části biotransformována na dopamin již v periferii (70 % ve stěně střeva, % v krvi a ostatních tkáních): nejen dekarboxylázou, ale do určité míry též MAO či COMT nabídky D a tím jeho NÚ na periferii kombinace s karbidopou nebo benserazidem = inhibitory dopa-dekarboxylázy (IDD), které nepřestupují HEB potlačují přeměnu L-dopy v periferii větší procento podávané L- DOPA se dostane do CNS (10%) navíc je možnost NÚ dopaminového působení v periferii, ale NÚ v CNS (např. dyskinézy) Inhibitory COMT nabídku D v CNS tolkapon (s centrálními i periferními účinky) entakapon (jen s periferními účinky a minimalizovanou hepatotoxicitou)

23 Látky ovlivňující metabolismus L-DOPY Enzymy nad a pod šipkami COMT = catechol-o-methyltransferase MAO-B = monoamine oxidase B Léčiva ovlivňující biotranformaci L-DOPY červeně v rámečkách

24 Akutní NÚ levodopy mohou vzniknout na počátku léčby GIT podání bez IDD v 80% nauzea a zvracení - asi stimulací chemoreceptorové zóny pro zvracení umístěné vně HE bariéry, (tolerance vyvíjí se po několika měsících) x užívání levodopy v rozdělených dávkách, podáním s jídlem a velmi pomalým denních dávek; dále zácpa - podání s IDD GIT příznaky mnohem méně časté; lze podat i domperidon = antagonista D2-RR na periferii (MOTILIUM, má výrazné prokinetické účinky, inhibuje chemorecepční zónu). KVS - Arytmie, tachykardie, zesílení srdečních kontrakcí ( katecholaminů), hypotenze (centrálním účinkem a vasodilatačním efektem D v periférii) Účinek na psychiku - častější je deprese, zmatenost, nespavost, vzácně vyvolává syndrom podobný schizofrenii s bludy a halucinacemi KI u psychotiků; častěji po preparátech s inhibicí DD Jiné. nitroočního tlaku při mydriáze, vzácně hematologické a jaterní poruchy

25 Pozdní (tarditivní) NÚ levodopy mohou vzniknout při dlouhodobé léčbě Dyskinézy (abnormální samovolné pohyby): až u 80 % nemocných mimovolné záškuby a kroutivé pohyby v obličeji a na akrech končetin (chorea, balismus, atetosa, dystonie, myoklonus, třes, tiky) samostatně nebo kombinovaně nemají tendenci měnit svůj charakter závisí na dávce dávky nebo lékové prázdniny (ale antiparkinsonského účinku) Kolísání léčebné odpovědi (fluktuace): reakce z odeznění nebo akineze konce dávky souvisí s kolísáním sérových koncentrací a účinek je pak ke konci dávkovacího intervalu Často on-off fenomén - střídají se zde období off s výraznou akinézou (slabostí) s obdobími on s výrazně zlepšenou hybností Přechod mezi on off fázemi může být náhlý, takže nemocný se třeba zastaví v chůzi a nemůže odtrhnout nohu od země, nebo nemůže vstát ze židle, do které bez potíží usedl. Jak předcházet fluktuacím? kombinací levodopy s dopa-agonisty Léčba fluktuací: rozdělení denní dávky levodopy podávaných v krátkých časových intervalech preparáty Levodopy s protrahovaným účinkem kombinace s dopaminovými agonisty, amantadinem, anticholinergiky

26 KI, lékové interakce levodopy KI Hypertenze, pokročilé cerebrovaskulární choroby, psychózy, těžké neurózy, vředová choroba ( riziko krvácení),! opatrnost při podávání sympatomimetik, celkové anestezie, glaukomu, graviditě, laktaci Dále léky vyvolávající parkinsonské syndromy viz výše, terapie IMAO A Těhotenství, laktace Lékové interakce: Pyridoxin (B6) - extracelulárního metabolismu levodopy účinku levodopy IMAO A nesmí se podávat levodopa do 14 dnů po vysazení IMAOa! Riziko vzniku hypertenzní krize! Antikonvulziva, antacida, antihypertenziva, antidepresiva Antidopaminergní látky - účinek L-DOPY Halotan, cyklopropan - senzitivitu srdečního svalu vůči působení katecholaminů Vysokoproteinová dieta

27 Klinické využití levodopy Působí hlavně na rigiditu a hypokinézu Časné zahájení léčby úmrtnost Nezastavuje progresi onemocnění Odpověď a výskyt pozdních NÚ závislé na dávce, ale velice individuální Po 3-4 letech léčby - efektu (wearring off fenomén zkracování účinku)? vlivem postupu onemocnění, vymizení D-RR ve striatu I parkinsonova choroba (zlatý standard, % nemocných s PN) a parkinsonské syndromy nezpůsobené jinými léky Kdy začít léčbu levodopou? Jsou 2 přístupy: ihned po stanovení diagnózy dramatický ústup příznaků, ovšem za 5 let se u 2/3 těchto nemocných vyvinou fluktuace oddalovat zahájení léčby až do situace, kdy příznaky nemoci pacienta výrazně obtěžují vystačit s anticholinergiky nebo amantadinem Léčbu levodopou je nutno zahajovat pomalu, v postupně se zvyšujících dávkách (po 50 mg po 2-5 dnech). Konečná dávka se pohybuje obvykle mezi množstvím potřebným k dosažení lepší mobility a množstvím, při kterém se začínají objevovat NÚ. Levodopa DOPAFLEX tbl.; levodopa + carbidopa NAKOM, SINEMET CR, ISICOM, DUODOPA ; levodopa + benserazid MADOPAR (HBS); levodopa + carbidopa + entacapone STALEVO

28 Dopaminergní agonisté - I = specifické agonistické ligandy - přímá stimulace dopaminových receptorů (především D1, D2) ve striatu přestupují dobře HEB, ale dopaminergně působí i v periferii mohou proto vyvolat NÚ obdobně jako terapie L-dopou jak v periferii, tak v CNS: nauzea, posturální hypotenze, zmatenost (amentní stavy) až psychóza s halucinacemi, dyskineze Incidenci NÚ celé této skupiny antiparkinsonik lze zmírnit pozvolným dávky a důsledným podáváním léčiva s jídlem nebo těsně po něm. Deriváty námelových alkaloidů: Apomorfin HCl pouze i.v. Ergolinové (p.o.) Nonergolinové (p.o.) Pro příznivou interakci s dopaminergní aktivitou ve striatu jsou zkoušeny antagonisté adenosinových A 2A receptorů (teofylin a další nové látky).

29 Dopaminergní agonisté - II Ergolinové (p.o.) - deriváty námelových alkaloidů - působí i na serotoninové receptory (vyvolání halucinací - poruchy vnímání, psychózy - poruchy myšlení), antinoradrenergní (posturální hypotenze) lze je kombinovat s ostatními antiparkinsoniky nižší výskyt dyskinéz, ale retroperitoneální fibrózy I: PN, sekundární parkinsonismy (i lékové), hyperprolaktinémie, akromegalie Bromokriptin (tbl: MEDOCRIPTINE) podobné účinky jako levodopa, také podobné NÚ s tím, že dyskinézy a on-off fenomén je méně častý, ale výskyt pleurální fibrózy riziko výskytu amentních stavů v kombinaci s levodopou má delší účinek než levodopa, ale je dražší používají se v kombinaci při wearring-off fenoménu Další u nás tč. neregistrované látky: Dihydroergokriptin dlouhý t/2 (ALMIRID tbl), Lisurid (LYSENYL, LISURIDE tbl, náplasti) derivát kys. lysergové, krátký t/2 I: dlouhodobá pevence migrény, zástava laktace, hyperprolaktinémie, akinetická krize Tergurid (MYSALFON) slabý parciální D1,2 agonista a D2 antagonista příznivě ovlivňuje negativní symptomy u schizofrenie, extrapyramidové a tarditivní dyskinézy při léčbě neuroleptiky, nevyvolává ortostázu Pergolid (PERMAX tbl, Celance) potentní D1,2,3 agonista, výskyt off periody levodopy, dlouhý T/2 (27 h),

30 Dopaminergní agonisté - III Apomorfin HCl (APOKYN, APOKINON, APO-GO) Agonista D1 a D2 RR pouze i.v. (rychle metabolizován v GIT) působí velice rychle (vyvolává rychle zvracení), t/2 = min používá se jen v kombinaci s levodopou při off periodě rescue injekce jako s.c. kontinuální infuze nejzávažnější stavy pokročilé PN NYNÍ nedostupný Nonergolinové (p.o.) - indolinové pramipexol (s preferenční afinitou k dopaminovým D3-receptorům; MIRAPEXIN tbl.) ropinirol (s vysoce selektivní agonistickou aktivitou na dopaminových D2-receptorech; REQUIP tbl) dlouhý t/2 (až 18 hod) nejpříznivější profil NÚ jako monoterapie počátečních stadií PN u mladších pacientů bez kognitivního deficitu (léky volby), kdy účinně příznaky, zlepšují motorické funkce a oddaluje potřebu podávání levodopy. při terapii pozdějších stadiích PN obvykle kombinován s dalšími antiparkinsoniky, tíži fluktuace motorických projevů a umožňují dávky levodopy - méně NÚ: náhlé sedace až spánek, somnolence, závratě, ortostáza, bradykardie, nauzea, dyspepsie, chybí fibróza, halucince

31 INHIBITORY MAO-B 2 typy MAO: MAO-A metabolizuje NA, A, serotonin - na periferii, v játrech MAO-B - metabolizuje D a tyramin - hojně zastoupena v bazálních gangliích, v játrech Selegilin (JUMEX) irreversibilní inhibitor MAO-B šetří DA a prodlužuje antiparkinsonské účinky levodopy a její fluktuace aktivity ROS možné neuroprotektivní, neurony zachraňující a neurorestorativní účinky v CNS (substancia nigra) nyní zpochybňovány I: při mírných formách PN i samostatně v počátcích terapie u mladších; nebo jako doplněk léčby levodopou, zvláště u nemocných s on-off fenoménem, jiné nelékové PS, Alzheimerova choroba nevede k vasopresorické odpovědi na tyramin, obsažený v potravě NÚ: agitace, insomnie, halucinace, nauzea, zvracení, bolesti břicha, sucho v ústech, závratě, dyskineze Hlavní metabolit: metamfetamin Karoxazon (u nás nereg.) reverzibilní inhibitor tohoto enzymu

32 INHIBITORY COMT Selektivně a reverzibilně inhibují enzym COMT: podávají se pouze v kombinaci s levodopou prodlužují působení levodopy snížením jejího rozkladu, zkracují off periody (až o 30%) poskytují stabilnější a konstantnější hladiny levodopy i dostupnost pro CNS entakapone (COMTAN, STALEVO) neproniká HEB tolkapone (TASMAR) proniká i HEB, v ČR stažen z trhu NÚ: poruchy vigility, dyskinezy, bolesti břicha, zad a hlavy, závratě, nauzea, zácpa, průjem, Hb a Ht krev v moči, JT, selhání jater (tolkapone)

33 Katecholové substráty COMT

34 Amantadin (Viregyt K) původně antivirová látka (prevence chřipky A) tlumí replikaci viru chřipky A2 u PN uvolňování D a jeho zpětné vychytávání, navíc inhibuje MAO A, má vlastní anticholinergní účinek a antagonistický účinek na glutamátové NMDA receptory v mozku rychle nastupující účinek, ale postupně se až vymizí, již do 6 měsíců je slaběji účinný než levodopa nebo bromokriptin NÚ méně a slabší, ale podobné jako levodopa (psychické poruchy, vzácně akutní toxická psychóza, euforie, epilepsie, dermatologické reakce livedo, periferní edém, bolesti hlavy, srdeční městnání, posturální hypotenze, GIT nauzea, nechutenství), + anticholinergní úč. I: všechny typy parkinsonismu (až na lékový), akinetická krize ovlivňuje všechny 3 příznaky PN: zlepšuje mírnou bradykinezi, třes a rigiditu lze užívat v počátku terapie než nastoupí účinek levodopy k tlumení pozdních hybných komplikací (i jako infusní kůra) amantadinsulfát inj. řešení akutních stavů (akinetická krize, pooperační stavy s nemožností p.o. léčby)

35 ANTICHOLINERGNÍ LÁTKY pro potlačení hypercholinergní aktivity ve striatu, což vede k ústupu hypersalivace a tremoru a ke zmírnění rigidity neovlivňují bradykinezi volena jsou anticholinergika s převahou účinku v CNS I: mladší pacienti s PN bez kognitivního deficitu, jiné PS, zmírňují extrapyramidové příznaky vyvolané neuroleptiky (ale mohou zhoršit tarditivní dyskinézy), aterosklerózou a encefalitidou Dříve léky první volby (již přes 100 let) Dnes: adjuvantní (doplňková léčba) převážně v kombinaci působí synergisticky s levodopou U mírnějších forem PN s třesem lze jimi zahájit jako monoterapie Mohou nevhodně interferovat s demencí, která se u PN jako jeden z příznaků vyskytuje poměrně často. Nové léky méně NÚ KLASICKÁ ANTICHOLINERGIKA ANTIHISTAMINIKA TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA s výraznějšímí anticholinergními účinky

36 Klasická anticholinergika Nežádoucí účinky centrální: ospalost, bradypsychie, změny nálady, zmatenost, až bludy a halucinace (viz. význam acetylcholinu v CNS, v procesech učení, naopak - centrální působení po otravách atropinem, skopoalminem) po aplikaci vysokých dávek zmatenost, halucinace, podrážděnost, riziko vzniku lékové závislosti!!!! periferní: sucho v ústech, rozmazané vidění, mydriáza, retence moče, zácpa, tachykardie, arytmie, nauzea, zvracení, nitroočího tlaku Při náhlém vysazení hrozí akinetická krize a těžký stav podobný neuroleptickému malignímu syndromu! KI: hypertrofie prostaty, obstrukční ileus, glaukom, těžká hypertenze, tarditivní dyskinézy, terapie jinými anticholinergiky a antidopaminergními látkami

37 ZÁSTUPCI užívají se léčiva, která dobře pronikají do CNS a v porovnání s atropinem mají menší parasymatolytické účinky v periférii: biperiden AKINETON tbl, inj i nitrožilně v rámci první pomoci při akutních polékových dystonických reakcích, které mnohou být velmi těžké procyclidin KEMADRIN tbl ovlivňuje všechny složky parkinsonského syndromu - svalovou ztuhlost, třes, hypokinezi až akinezi

38 Ostatní anticholinergika - jen ty s výraznějšími anticholinergními účinky - všechny tyto léky však působí obdobné NÚ tachykardii, zácpu, sucho v ústech, poruchy mikce, a mohou vyvolat, zejména u starších pacientů, zmatenost tricyklická antidepresiva (amitriptylin) H1-antihistaminika - sedativní Diethazin (DEPARKIN) viz také výše Fenothiazinový derivát Antihistamin., anticholinergní (nikotinové i muskarinové), antiandrenergní účinky Na všechny 3 příznaky: třes, hypokineze, méně rigidita I: parkinsonismus i při terapii neuroleptiky, morbus Menier Metixen (TREMARIL) Antihistamin, anticholinergní, antispastické, antitremorozní účinky Orfenadrin (DISIPAL, NORFLEX inj., tbl ) velmi dobře snášen i u starých se senilními a depresivními stavy spolu s analgetiky terapie bolestivých syndromů a svalových spasmů

39 Nežádoucí účinky antiparkinsonik - shrnutí levodopa + inhibitor dekarboxylázy, bromokryptin selegilin nauzea, posturální hypotenze, dyskinézy, noční můry, psychóza při kombinované léčbě výskyt NÚ levodopy a agonistů dopaminových receptorů anticholinergika obstipace, retence moči, porucha akomodace, suchost sliznic, zmatenost

40 Farmakologické strategie i) základní léčba - časná fáze onemocnění bez komplikací, postupné nasazování léčby dle stavu pacienta: selegilin, amantadin L-DOPA (její podání lze odkládat jen do okamžiku, kdy funkční omezení začne kvalitu pacientova života), postupně dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon přímí agonisté dopaminu (bromokriptin, dihydroergokriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol) v kombinaci s L-DOPA, u mladých nemocných i v monoterapii, postupně dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon anticholinergní preparáty (pouze u nemocných do 65 let věku, bez známek kognitivní poruchy) ii) speciální léčba - pozdní stadium onemocnění s komplikacemi - léčiva ad i) v odpovídajícím dávkování a dále dle potřeby: přímí agonisté dopaminu, inhibitory katechol-o-metyltransferázy atypická neuroleptika, antidepresiva, anxiolytika a hypnotika amantadin a anticholinergika (biperiden) v injekční formě

41 Antidepresiva při depresi u PN SSRI léky 1. volby u PN, velmi vhodné i pro starší pacienty (kromě fluoxetinu): citalopram, fluvoxamin, sertalin, paroxetin aj., účinek nastupuje rychle, mají i anxiolytický účinek, nesmí se kombinovat se selegelinem, který se musí vysadit 3 týdny před SSRI (hrozí vznik serotoninového syndromu spojeneého s hypertenzní krizí); léky 2. volby u PN - bicyklická a tetracyklická AD - maprotilin, mianserin, viloxazin či reverzibilní IMAOa (RIMA) - moklobenid, KI: selegelin); postavení tricyklických AD - u deprese s výraznou úzkostnou složkou lze v počátku terapie kombinovat s anxiolytiky tricyklická AD (amitryptilin) anticholinergní působení podporuje účinek jiných antiparkinsonik, večerní dávka může zlepšovat noční spánek svým sedativním působením i zmírněním polakisurie a noční akinezy, ale zvyšují riziko rozvoje demence a kardiotoxických účinků, proto se dnes již příliš nepodávají

42 Algoritmus terapie PN Parkinsonova nemoc (klinická diagnosa podle standardních kritérií) zahájení léčby lehké příznaky, působí mírné funkční omezení jasně vyjádřené příznaky, působí významné funkční omezení věk do 65 let, bez kognitivní poruchy věk nad 65 let nebo kognitivní porucha onemocnění se začátkem ve věku do 45 let, bez kognitivní poruchy onemocnění se začátkem ve věku let, bez kognitivní poruchy onemocnění se začátkem nad 65 let nebo s kognitivní poruchou selegilin, amantadin, event. anticholinergika (při dominujícím klidovém třesu) bez medikace agonista dopaminu v monoterapii až do max. dávky; při nedostatečném efektu přidat L-DOPA L-DOPA v kombinaci s agonisty dopaminu L-DOPA v monoterapii (nepodávat anticholinergika, selegilin, agonisty dopaminu) postupně zvyšovat dávky podle snášenlivosti a efektu jasné zlepšení stavu hybnosti hybnost se nezlepšila ani po měsíci léčby 1000 mg L-DOPA denně pokračovat v léčbě diagnosa Parkinsonovy nemoci je zpochybněna, doplnit další vyšetření

43 Děkuji za pozornost