MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍ TERAPIE PŘI IMUNOLOGICKY PODMÍNĚNÝCH PORUCHÁCH PLODNOSTI

Transkript

1 MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍ TERAPIE PŘI IMUNOLOGICKY PODMÍNĚNÝCH PORUCHÁCH PLODNOSTI Karin Malíčková, Terezie Fučíková VFN a 1. LF UK Praha 15. SEVEROČESKÝ IMUNOLOGICKÝ SEMINÁŘ, ÚSTÍ NAD LABEM

2 Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Účinek imunointervenční terapie na zvýšení pregnancy rate a live birth rate u žen s imunologicky podmíněnou infertilitou, u kterých byly vyloučeny známé neimunologické faktory infertility a které nebyly léčeny jinou než imunointervenční terapií. 23 klinických studií Cochrane and Childbirth Group Trial Register 2005 Cochrane Central Register of Controlled Trials 2004 MEDLINE EMBASE

3 1. intravenózní imunoglobuliny 2. kortikosteroidy 3. gestageny 4. inhibitory fosfodiesterázy 5. kyselina acetylsalicylová 6. další imunomodulátory 7. plazmaferéza 8. perspektivy?

4 1. intravenózní imunoglobuliny 2. kortikosteroidy 3. gestageny 4. inhibitory fosfodiesterázy 5. kyselina acetylsalicylová 6. další imunomodulátory 7. plazmaferéza za 8. perspektivy?

5 IVIG 1 gram IVIG - cca 4x10 18 molekul IgG mechanismy působení závislé na Fc fragmentu blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách inhibice produkce prozánětlivých cytokinů snížení funkční aktivity NK buněk ovlivnění Fc receptorů na B-lymfocytech závislé na F(ab)2 fragmentech neutralizace různých (super, auto) antigenů antiidiotypová aktivita inhibice diferenciace B-lymfocytů

6 IVIG první dokumentované použití IVIG při léčbě poruchy plodnosti s imunologickou příčinou 1988 pacientka se SLE, 9 spontánních potratů IVIG 400 mg/kg/den po dobu 5 dnů v měsíci, do 17. tt. stejná dávka 2 dny za sebou ve 22. a 27. tt. předčasný porod ve 36.tt., zdravé dítě Carreras LO, Lancet 1988

7 Stricker RB, Clin Appl Immunol Rew, 2005 IVIG Indikace: pre- i postimplantační poruchy plodnosti s imunologickou příčinou

8 IVIG Příklad dávkovacích schémat 2 g/kg 1x měsíčně do 32. tt. (Spinnato RA, Am J Obstetr Gynecol, 1995) 1 g/kg 1x měsíčně od 5. do 33. tt. (Valensie R, Prenatal Diag, 1995) 300 mg/kg 1x/3 týdny do 18. tt. (Marzusch R, Acta Obstet Gynecol Scand, 1999) mg/kg 1x měsíčně min. do 32. tt. (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Fertil Steril 2006) v případech opakovaného selhání IVF mg/kg 3-10 dnů před ET

9 IVIG Způsob podání i.v. během prvních 30 minut počáteční rychlostí podání 0,5 ml/kg/hod je-li dobře snášen, lze pro zbytek infuze rychlost podání postupně zvýšit na maximum přibližně 8,0 ml/kg/hod Je-li infuze dobře snášena, je možno zvýšit rychlost podání následných infuzí na maximum 15 ml/kg/hod

10 IVIG Nežádoucí účinky v případě příliš rychlého podávání infuze; u pacientek s hypo- nebo agamaglobulinémií, s deficiencí IgA; u pacientek, kterým je lidský normální imunoglobulin podáván poprvé, nebo ve výjimečných případech přechodu na jiný přípravek lidského normálního imunoglobulinu

11 IVIG Nežádoucí účinky Ojediněle: zimnice, bolest hlavy, horečka, zvracení, nauzea, bolesti kloubů, nízký krevní tlak a bolesti zad Vzácně: náhlý pokles krevního tlaku a v jednotlivých případech anafylaktický šok, a to i v případech, kdy se při předchozím podání u pacienta nevyskytly žádné známky přecitlivělosti. Velmi vzácně: reverzibilní aseptická meningitida, reverzibilní hemolytická anémie/hemolýza, přechodné kožní reakce Bylo pozorováno zvýšení hladiny kreatininu nebo akutní renální selhání. Trombotické příhody byly zaznamenány u pacientů s nadváhou a u hypovolemických pacientů.

12 IVIG - take-home messages 1 2 3

13 1. intravenózn zní imunoglobuliny 2. kortikosteroidy 3. gestageny 4. inhibitory fosfodiesterázy 5. kyselina acetylsalicylová 6. další imunomodulátory 7. plazmaferéza za 8. perspektivy?

14 KORTIKOSTEROIDY

15 KORTIKOSTEROIDY Účinky glukokortikoidů na imunitní systém: snížení množství cirkulujících lymfocytů a eosinofilů (indukcí apoptotické smrti) zmenšení lymfoidní tkáně inhibice fosfolipázy A v plazmatických membránách inhibice komplexu antigen-protilátka inhibice tvorby komplementu snížení produkce cytokinů (IL-1, TNF- a, IL-2) ovlivnění leukocytů před působením cytokinů a jiných mediátorů inhibice infiltrace zánětlivé tkáně neutrofily snížení kapilární i cévní permeability bránění hypoxii a tvorbě superoxidů snížení exprese adhezivních molekul Inhibice exprese HLA-II blok tvorby metabolitů kyseliny arachidonové

16 KORTIKOSTEROIDY zahajovací dávka ( 0,3 mg/kg/den) poté se dávky postupně snižují až na nejnižší dávku ( 5 mg/den) diurnální aplikace, tj. podat celou denní dávku v ranních, nejpozději poledních hodinách nebo alternativní aplikace jeden den dvojnásobná denní dávka, následující den se léčivo nepodává nebo intermitentní typ aplikace léčivo se podává 3 4 týdny, poté následuje 2-3 týdenní pauza Imunodeviační terapie = ovlivnění funkce Th1 a Th2 lymfocytů Ghoreschi K, Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004

17 KORTIKOSTEROIDY Systém Imunitní Pojivový Endokrinní pankreas CNS Oční Gastrointestinální trakt Pohybový Kardiovaskulární Metbolismus Endokrinní Kožní Nežádoucí účinky Snížení rezistence vůči bakteriálním, virovým, mykotickým a parazitárním infekcím Potlačení fibroplastických procesů: Zpomalené hojení ran, atrofie podkoží a kůže Manifestace, event. dekompenzace diabetu mellitu Nespavost, motorický neklid, vertigo, cefalea Indukce glaukomu, zadní kapsulární katarakta Exacerbace vředové choroby (především žaludeční), žaludeční hemoragie, střevní perforace, indukce akutní pankreatitidy, zastření manifestace náhlých příhod břišních Steroidní myopatie, osteoporóza, aseptická kostní nekróza Hypertenze, steroidní kardiomyopatie, zvýšená koagulabilita s tendencí k TEN, hypokalemií způsobené poruchy srdečního rytmu Retence sodíku a vody s otoky, hypokalemická alkalóza, hyperlipidemie, indukce dysproporční obezity Amenorea, útlum osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinová kůra Kožní atrofie, nitrokožní krvácení, hirzutismus, akné, pletora i při dlouhodobém podávání nízkých dávek Scheinost M., Pavelka K.: Vliv terapie glukokortikoidy na kostní metabolismus. Čes. Revmatol, 2006

18 KORTIKOSTEROIDY Monitorování bezpečnosti léčby pravidelné kontroly TK prevence gastropatie antiporotická léčba u pacientek s trombofilními stavy pravidelná kontrola D-dimerů

19 KORTIKOSTEROIDY Potlačení endogenní sekrece kortikoidů Za dávky, které netlumí osu hypotalamus hypofýza nadledvinová kůra jsou považovány dávky do 7,5 mg prednisonu či ekvivalentu denně. Vznik dlouhodobého útlumu je však velmi individuální a individuální je i délka jeho trvání. Posouzení endogenní sekrece stanovením sérového event. plazmatického kortizolu z odběru před prvou ranní dávkou glukokortikoidů: hodnoty pod 180 nmol/l jsou známkou útlumu nadledvinové kůry

20 KORTIKOSTEROIDY - take-home messages Marek J. Doporučené postupy. MZ ČR & ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR

22 GESTAGENY Imunomodulační účinek inhibují aktivaci lymfocytů regulují funkce uterinních NK buněk omezují proliferaci makrofágů potlačují tvorbu volných kyslíkových radikálů inhibují tvorbu (auto)protilátek snižují tvorbu prozánětlivých Th1 cytokinů imunosteroidy, přirozená imunosupresiva Arck P., Am J Reprod Immunol, 2007

23 GESTAGENY 2 x 100 mg progesteronu (Utrogestan) vaginálně NEJENOM jako suplementace luteální fáze během spontánních nebo indukovaných cyklů či při prokázané luteální insuficienci ALE ROVNĚŽ jako imunomodulátor při prokázané Th1 odpovědi na antigeny trofoblastu, s klinickými projevy opakovaných potratů, do 12.tt. Pouze v 1. trimestru! Dosiou C, Endocrin Rew, 2005

25 INHIBITORY PDE Fosfodiesteráza - enzym regulující intracelulární koncentraci camp a cgmp 5 izoenzymů PDE I-V zablokováním funkce fosfodiesteráz se zvýší koncentrace štěpené látky v buňce a prodlouží aktivita camp a cgmp

26 INHIBITORY PDE zvýšení průtoku krve cévním řečištěm uteru zásahem do reologických vlastností krve a mírnou vazodilatací inhibice PDE3 a PDE4 v autoreaktivních lymfocytech indukuje apoptózu těchto buněk snížení tvorby TNFalfa a IL-2 inhibice aktivace neutrofilů Prakticky se léčebně používá pentoxyfilin (nespecifický inhibitor PDE), existují však i studie s vaginálním a perorálním podáním sildenafilu a perorálním podáním rolipramu.

27 INHIBITORY PDE pentoxifylin (Agapurin) 1.týden léčby - iniciální dávka 3x 400 mg nebo 2x 600 mg, v případě nežádoucích účinků (bolesti hlavy, pokles krevního tlaku) lze iniciální dávku snížit na 2x 400 mg. Při dlouhodobé léčbě a dobré snášenlivosti 1-2x 400 mg.

29 ASA ASA protizánětlivý účinek inhibice produkce antigen - protilátkových komplexů stabilizace kapilární permeability

30 Coulam CB,J Assist Reprod Genet ASA mg/den opakované spontánní potraty + opakované IVF/ET neúspěchy V klinické studii Coulamové a kol. stoupl při kontinuální léčbě ASA u výše uvedených skupin nemocných podíl klinicky prokázaných těhotenství ( pregnancy rate ) z cca 15% až trojnásobně (na hodnotu 50%) a podíl spontánních abortů v uvedených rizikových skupinách poklesl ze 60% na 15%. V monoterapii je však efekt ASA nižší než při kombinované léčbě s heparinem a/nebo kortikosteroidy.

32 DALŠÍ IMUNOMODULÁTORY Pacientka M.D. * 1973 primární idiopatická sterilita nechráněný styk se současným partnerem od roku 2003 od roku 2005 v péči CAR všechna provedená vyšetření obou partnerů byla v normě v osobní anamnéze ženy je těžká hnisavá furunkulóza s postižením kůže obličeje, dif. dg. acne conglobata neúspěch Léčba v CAR: 2x IUI AIH 1x IVF ET

33 únor 2007

34 únor duben 2007 IMUNOR 8 dávek v týdenních intervalech duben 2007

35 srpen 2007

36 DALŠÍ IMUNOMODULÁTORY fyziologická koncepce fyziologická gravidita, nyní 22.tt IMUNOR?

37 1. intravenózn zní imunoglobuliny 2. kortikosteroidy 3. gestageny 4. inhibitory fosfodiesterázy 5. kyselina acetylsalicylová 6. další imunomodulátory 7. plazmaferéza 8. perspektivy?

38 PLAZMAFERÉZA Princip separace plazmy a její substituce cizí plazmou Indikace porucha plodnosti při systémovém autoimunitním onemocnění (SLE, APS) těžké rezistentní případy, refrakterní na terapii, zvláště spojené s vysokou hypergamaglobulinémií a vysokými cirkulujícími imunokomplexy

39 PLAZMAFERÉZA Náklady USA ČR plazmaferéza 5 dnů USD přímé náklady cca Kč + práce IVIG 150 g 3750 USD Kč

40 1. intravenózn zní imunoglobuliny 2. kortikosteroidy 3. gestageny 4. inhibitory fosfodiesterázy 5. kyselina acetylsalicylová 6. plazmaferéza za 7. Perspektivy?

41 Imunoabsorpce PERSPEKTIVY?

42 PERSPEKTIVY? blokáda embryotoxických cytokinů a prostaglandinů monoklonálními protilátkami a selektivními inhibitory? aplikace embryo podporujících cytokinů (CSF-1, GM-CSF, IL-3)?

43 DĚKUJI ZA POZORNOST.