Stanovení TSH a anti TPO u gravidních žen. (diplomová práce) Autor: Bc. Jiří Urválek. Pracoviště: ÚKBLD 1.LF UK a VFN, U Nemocnice 2, Praha 2

Transkript

1 Stanovení TSH a anti TPO u gravidních žen (diplomová práce) Autor: Bc. Jiří Urválek Vedoucí diplomové práce: Prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA Pracoviště: ÚKBLD 1.LF UK a VFN, U Nemocnice 2, Praha 2 Červen 2007

2 Čestné prohlášení Prohlašuji, že jsem diplomovou práci vypracoval samostatně, všechny použité prameny jsem uvedl v seznamu použité literatury a souhlasím s případným použitím své práce pro potřeby školy... podpis autora 2

3 Poděkování Diplomová práce byla vypracována pod odborným vedením prof. MUDr.Tomáše Zimy, DrSc., MBA, kterému tímto děkuji za cenné připomínky a rady. Dále děkuji především paní Ing. Drahomíře Springer za mimořádnou ochotu, trpělivost a především čas, který mi věnovala při diskusích nad tématem diplomové práce. 3

4 Obsah Souhrn...6 Abstract...7 Seznam zkratek Úvod...9 Cíl práce Význam a funkce štítné žlázy Vliv na metabolismus Regulace štítné žlázy Vyšetření štítné žlázy Somatické vyšetření Laboratorní vyšetření Ultrasonografie Scintigrafie Aspirační biopsie štítné žlázy (FNAB) Screening kongenitální hypotyreózy TRH stimulační test Parametry funkce štítné žlázy Tyreotropní hormon (TSH) Hormony štítné žlázy Tyroxin, T 4 (celkový TT 4, volný FT 4 ) Trijodtyronin, T 3 (celkový T 3, volný T 3 ) Reverzní T 3 (rt 3 ) Autoprotilátky Protilátky proti TSH receptoru (a RTSH, TRAK) Protilátky proti tyroidální peroxidáze (anti TPO) Protilátky proti tyreoglobulinu (anti TG) Protilátky proti T 3 a T Tyroxin vážící globulin (TBG) Tyreoglobulin (TG) Kalcitonin Poruchy štítné žlázy Choroby z nedostatku jódu Zvětšení štítné žlázy (struma) Hypofunkce Zvýšená činnost štítné žlázy (hypertyreóza, tyreotoxikóza) Záněty štítné žlázy Ostatní choroby štítné žlázy Štítná žláza v těhotenství Vliv hormonů štítné žlázy na vývoj plodu Změny hladin hormonů Poruchy funkce štítné žlázy v těhotenství Hyperemesis gravidarum

5 2. Materiál a metody Vyšetřovaná skupina Použité přístroje Stanovení TSH v séru Přehled a význam testu Popis metody Stanovení anti TPO v séru Přehled a význam testu Popis metody Stanovení FT 4 v séru Přehled a význam testu Popis metody Výsledky Věkové rozložení skupiny Vliv hcg na hladinu TSH Použitelné referenční meze v těhotenství Referenční meze TSH Referenční meze FT Referenční meze anti TPO Vyšetření funkce štítné žlázy u těhotných TSH FT anti TPO Diskuse Závěr Přílohy...52 Poučení k informovanému souhlasu...52 Informovaný souhlas Literatura

6 Souhrn Onemocnění štítné žlázy je poměrně častou poruchou, která postihuje asi 5% obyvatel ve vyspělých zemích, a to převážně žen. Těhotenství ovlivňuje funkci štítné žlázy v mnoha směrech. U zdravých těhotných žen zvládá jejich štítná žláza zvýšené nároky jen s malými výkyvy v sérových hladinách FT 4 a TSH. U žen, které mají omezený výkon štítné žlázy se může vyvinout hypotyreóza. Naše studovaná skupina zahrnovala 1720 těhotných žen, které přicházely do laboratoře v rámci screeningu Downova syndromu v 1.trimestru těhotenství. S jejich souhlasem byly v séru stanoveny hladiny TSH, anti TPO, resp.ft 4. Gestační hypertyreóza není příliš obvyklá, nízká hladina TSH může být způsobena vysokou koncentrací hcg, jehož thyreotropní aktivita je dobře známa. Ve sledované skupině bylo 62 těhotných žen (3,6%) s TSH < 0,1 mu/l a 10 (0,58%) s FT 4 > 22 pmol/l. Ve skupině s nízkou hladinou TSH (<0,1 mu/l) byla průměrná koncentrace free β hcg 120,4 ug/l, což je signifikantně vyšší než ve skupině s normální nebo zvýšenou hladinou TSH ( 0,1 4,0 resp. >4,0 mu/l) 63,2 resp. 64,9 ug/l. Hypotyreóza může mít vliv na zhoršený novorozenecký nebo dětský neuropsychologický vývoj a na problémy v těhotenství u matky. Zvýšené sérové koncentrace TSH (TSH > 4,0 mu/l) jsme nalezli u 5,0 % ze 1720 těhotných. Deset z oněch 85 (10,6%) žen mělo koncentraci FT 4 < 10 pmol/l. Poporodní tyroidní dysfunkce (PPTD) je spojena s výskytem antithyroidálních protilátek (anti TPO) v časném těhotenství. Nalezli jsme 12,7% těhotných v 1.trimestru gravidity s hladinou anti TPO vyšší než 100 ku/l. Tato studie by měla pomoci definovat význam všeobecného screeningu (TSH, anti TPO, resp. FT 4 ) pro zdraví žen a jejich dětí. Domnívám se, že na základě výsledků by screening thyroidních dysfunkcí v těhotenství měl být zvážen. Klíčová slova: štítná žláza, těhotenství, hypotyreóza, TSH, anti TPO, FT 4 6

7 Abstract Diseases of the thyroid gland are very common, affecting about 5% of inhabitants, mainly woman. Pregnancy influences thyroid function in multiple ways. In normal pregnant women, the thyroid gland maintains euthyroidism with only minor fluctuations in serum FT 4 and TSH. However, in women with limited thyroid reserve hypothyroidism can develop. We had a study group with 1720 pregnant woman coming to screening of Down syndrom in 1.trimester of pregnancy. By their agreeing we investigated levels of TSH, anti TPO, resp. FT 4. Gestational hyperthyroidism is uncommon, low level of TSH may be caussed by high concentration of hcg, thyrotropic activity of this hormon is well known. In study group were 62 pregnant woman (3,6%) with TSH < 0,1 mu/l and 10 (0,58%) with FT 4 > 22 pmol/l. In group with low TSH (<0,1 mu/l) was arithemic mean of free β hcg (120,4 ug/l) significantly higher than in groups with normal or higher TSH level (63,2 resp. 64,9 ug/l). Hypothyroidism is predictive of reduced neonatal and child neuropsychological development and maternal obstetric complications. We found an elevated serum TSH concentration (TSH > 4,0 mu/l) in 5,0 % of 1720 pregnant women. Ten of those 85 (10,6%) women had concentration of FT 4 < 10 pmol/l. Postpartum thyroid dysfunction (PPTD) is associated with antithyroid peroxidase antibodies (anti TPO) in early pregnancy. We found that 12,7% had anti TPO values of > 100 ku/l at 1.trimester of pregnancy. This study should help define the significancy of universal screening (either with TSH, anti TPO, FT 4 or some combination) for health of pregnant woman and their babies. I think screening for thyroid dysfunction in pregnancy should be considered. Key words: thyroid gland, pregnancy, hypothyroidism, TSH, anti TPO, FT 4 7

8 Seznam zkratek TSH anti TPO T 4 T 3 FT 4 hcg AST ALT FW TRH ICHS TG TBG anti TG CK ALP LD PAPP A tyreotropin protilátky proti peroxidáze tyroxin trijodtyronin volný tyroxin lidský choriový gonadotropin aspartátaminotransferáza alanintransferáza sedimentace erytrocytů tyreotropin releasing hormon ischemická choroba srdeční tyreoglobulin tyroxin vážící globulin protilátky proti tyreoglobulinu kreatinkináza alkalická fosfatáza laktátdehydrogenáza pregnancy associated plasma protein A 8

9 1. Úvod Cíl práce Poruchy funkce štítné žlázy u těhotných jsou dlouhodobým a stále nedostatečně řešeným problémem. Cílem mé práce bylo vyšetřit pomocí parametrů TSH a anti TPO skupinu těhotných v časném stádiu těhotenství, které přichází do laboratoře kvůli screeningu vrozených vývojových vad v I.trimestru. Dále jsem se snažil vyjasnit, jak nízké hladiny TSH mohou být ovlivněny vysokou hladiny hcg v těhotenství. Dále jsem se snažil poukázat na důležitost sledování funkce štítné žlázy u těhotných žen, s ohledem na budoucí vývoj plodu a zdraví matky. 1.1 Význam a funkce štítné žlázy Štítná žláza (glandula thyroidea) je endokrinní žláza, jejíž dva laloky leží po stranách štítné chrupavky hrtanu. Oba laloky jsou spojeny úzkým můstkem žlázové tkáně. Štítná žláza je složena z folikulů (kulovité struktury o průměru mm), jejichž stěny tvoří buňky produkující hormony tyroxin (T 4 ) denně zhruba 80µg, a trijódtyronin (T 3 ) denně asi 20µg. T 3 ovlivňuje tělesný růst a diferenciaci, mnohostraně působí na metabolismus. Za vlastní účinný hormon je považován T 3, zatím co T 4 přísluší funkce prohormonu. Buňka tyreoidey aktivně vychytává potřebný jód v podobě jodidového iontu (I - ) z krve. Tento příjem je řízen tyreotropinem (TSH), který je produkován předním lalokem hypofýzy. Doporučený příjem jódu je mg na den. Při příjmu menším než 50mg/den není tyreoidea schopna udržet přiměřenou hormonální sekreci, zvětšuje se a vzniká struma, někdy i hypotyreóza. Zásobní množství jódu je ve štítné žláze značné a je ochranou před obdobím eventuálního deficitu. (17) Štítná žláza patří k nejvýznamnějším žlázám s vnitřní sekrecí. Hormony vylučované přímo do krve se pak dostávají do celého lidského organismu a umožňují jeho správný vývoj a činnost. V hormonech obsažený jód se do těla dostává potravou. Česká republika leží v oblasti, kde je jódu nedostatek, je nezbytné jej dodávat organizmu cíleně, např. jódováním kuchyňské soli. Pokud je jódu v organismu 9

10 nedostatek, nedokáže štítná žláza produkovat potřebné množství hormonů. Jeho nedostatek vede jednak k nepříznivým změnám v celém organismu, jednak se odráží i na stavu štítné žlázy, která se zvětšuje a uzlovatí. Jako většina orgánů v lidském těle i štítná žláza trpí celou řadou chorob od prostého zvětšení, přes zvýšení a sníženou činnost různého původu až po záněty a nádory.(1, 24) Vliv na metabolismus Účinky hormonů štítné žlázy mají vliv na celý organismus. Největší vliv mají na glukózový, lipidový i proteinový metabolismus, gastroitestinální systém, na vývoj organismu a nervovou činnost. Zvyšují úroveň bazálního metabolismu a spotřebu kyslíku většiny tkání, ovlivňují látkovou přeměnu živin a potencují účinek jiných hormonů, jako jsou katecholaminy (např. adrenalin) nebo kortizol. Existuje genetická predispozice k familiárnímu výskytu některých chorob. U onemocnění štítné žlázy se rodinná zátěž vyskytuje až ve 40%. Virové či jiné infekční onemocnění a některé léky mohou iniciovat tyreotoxikózu i hypotyreózu. Stres a vysoká psychická zátěž často předcházejí tyreotoxikóze Gravesova Basedowova typu, těhotenství může aktivovat autoimunitní tyreoidální poruchy.(17) Regulace štítné žlázy Regulace probíhá po ose hypotalamus adenohypofýza štítná žláza. Z hypotalamu se uvolňuje neurosekreční hormon tyreoliberin (tyreotropin releasing hormon TRH). TRH je tripeptid (GluHisPro), jeho sekrece je tlumena vysokými hladinami trijodtyroninu a tyroxinu v krvi.(23) TRH vyvolává sekreci TSH v předním laloku hypofýzy (adenohypofýze). TSH se váže na své receptory na membráně tyreocytu, jeho sekrece se inhibuje somatostatinem. Hypotalamus zabezpečuje integrační kontrolu činnosti autonomního nervového systému a endokrinního sytému. Obecně je činnost hypotalamu spojována s řízením základních životních funkcí, které udržují stálost vnitřního prostředí organizmu (homeostázu) a s řízením určitých emočních projevů chování. 10

11 Regulační hormony jsou vyplavovány v pulzech a krví hypofyzárních portálních vén jsou transportovány do adenohypofýzy, kde regulují množství hormonů (tropinů) produkovaných žlázovými buňkami (mimo TSH jsou to adrenokortikotropní hormon ACTH, folikulostimulační hormon FSH a luteinizační hormon LH). Hypotalamus citlivě reaguje na množství hormonů přítomných v oběhu. Když hladina hormonů štítné žlázy klesne pod určitou úroveň, uvolní hypofýza do oběhu TSH, který stimuluje štítnou žlázu k syntéze a produkci většího množství hormonů. Když je hladina T 3 a T 4 dostatečná, sníží hypofýza sekreci TSH a štítná žláza redukuje množství vylučovaných hormonů.(16, 17) Funkční stav hypofýzy zjišťujeme laboratorními metodami, tj., zda její onemocnění působí její hypofunkci nebo naopak hyperfunkční syndromy. Nedostatek i hyperfunkce mohou být důsledkem buď onemocnění vlastní hypofýzy nebo endokrinního hypotalamu.(26) Obrázek 1: Hypothalamo hypofyzární regulace činnosti štítné žlázy 11

12 1.1.3 Vyšetření štítné žlázy Porucha funkce štítné žlázy je nejčastějším endokrinním onemocněním a je častější u žen. Velkou výhodou tohoto onemocnění je ale fakt, že holze při včesné diagnóze poměrně nenáročně a velmi úspěšně léčit Somatické vyšetření Při vyšetření štítné žlázy je nezbytná dobrá anamnéza. Důležité jsou informace o změně váhy, změření pulzu nejen v sedě, ale i v leže po zklidnění (odvedení pozornosti), měření tlaku provádíme opakovaně, velký systolicko diastolický rozdíl podpoří diagnózu hypertyreózy. Jsou patrné změny chování pacienta: agitovanost, logorea, těkavost a zpomalenost podporuje diagnózu hypertyreózy. Hlas u hypertyreózy může být třesavý, přeskakující, u hypotyreózy je naopak hrubý, někdy s neobratnou artikulací. Přítomnost ekzémů podporuje autoimunitní etiologii. U hypotyreóz bývá často suchá pokožka, u plně rozvinuté formy je pokožka bledá až voskově nažloutlá. U tyreotoxikózy nechybí teplá až opocená akra a často je nápadný dermografismus. Pretibiální myxedém bývá na bércích u autoimunitních tyreoidálních poruch. Ochlupení může být u hypotyreózy prořídlé, nekvalitní jemné vlasy našedlé barvy, bez lesku. Funkční změny bývají provázeny očními příznaky: otoky horních víček provázejí hypotyreózu. Svalstvo bývá u rozvinuté hypotyreózy tuhé, často bolestivé. U tyreotoxikóz pozorujeme svalovou hypotrofii.(16, 17, 26) Laboratorní vyšetření V základním laboratorním vyšetření existuje nápadně vysoká sedimentace FW (někdy i nad 100/h ) pouze u akutní a subakutní tyreoiditidy. U ostatních tyreoidálních onemocnění nejsou změny FW obvyklé. Anémie bývá častá u hypotyreózy. Mírná hyperglykémie může být důsledkem hypertyreózy. Snížení magnézia v krvi je jeden ze symptomů hypertyreózy. Mikrosomální protilátky (protilátky proti štítné žláze), zřetelné zvýšení chronická tyreoiditida, Hashimotova tyreoditida. Mírné zvýšení primární 12

13 myxedém, hypotyreóza a Gravessova Basedovova nemoc. Časté jsou též změny v hladinách cholesterolu, AST a ALT jak u hypotyreóz, tak u hypertyreóz. (26) Odběr krve ke stanovení tyreoidálních hormonů lze provést i v průběhu dne, pokud je vyšetřovaný bez medikace. Pokud pacient léky užívá, má být krev ke stanovení TSH, T 4 či T 3 odebrána až za 24 hodin od poslední aplikace léku. (17) Ultrasonografie Ultrasonografie štítné žlázy je nedílnou součástí tyreoidálního vyšetření, poskytuje informace o velikosti, uložení, vztahu k okolním strukturám a pohyblivosti štítné žlázy. Dále pak o přítomnosti uzlů, jejich charakteru, i o celkové struktuře tkáně tyreoidey. Velký význam má ultrasonografie štítné žlázy při neonatálním vyšetření, kdy potvrdí případnou atyreózu, či další odchylky u novorozenců. Její význam spočívá i v tom, že je zde možnost opakovaného vyšetření bez rizika a není potřeba zvláštní přípravy pacienta k výkonu.(17) Scintigrafie Scintigrafie štítné žlázy byla po léta pro tyreoidologii nezbytná. Jde o radioizopové vyšetření, při němž se hodnotí rozložení izotopu ve vyšetřovaném orgánu. Umožňuje zhodnotit funkční stav a eventuální chorobné změny (např. nádory). Provádí se na odděleních nukleární medicíny. Použitá dávka radiofarmaka je velmi malá. Samo vyšetření není pro pacienta příliš zatěžující. V dnešní době je však nahrazována vyšetřením ultrazvukem. Indikace k scintigrafickému vyšetření se dnes zúžily na několik diagnóz, ve kterých je nezastupitalná např. při pátrání po retrosternální strumě nebo po metastázách a recidivě karcinomu štítné žlázy. (17) Aspirační biopsie štítné žlázy (FNAB) Biopsie tyreoidey se provádí ambulantně, lokální anestéze není nutná. Kromě krvácivých stavů výkon nemá kontraindikace. Používá se tenká jehla a aspirovaný materiál je hodnocen jak makroskopicky, tak i cytologicky. Zpracovává se jako 13

14 hematologický nátěr. Výkon je nenáročný, snadno opakovatelný a měl by být indikován u všech nejasných nálezů na štítné žláze. (17) Screening kongenitální hypotyreózy Pátý den po narození se provádí odběr krve z paty novorozenců pro přímé stanovení TSH ze séra nebo je možné stanovit TSH v kapce plné krve zachycené na filtračním papíře. U hodnot vyšších než 20 mu/l je nutné provést kontrolní náběr a opakovat stanovení. Koncentrace TSH mu/l jsou vysoce podezřelé. Koncentrace vyšší než 100 miu/l svědčí pro kongenitální hypotyreózu. (8, 15) TRH stimulační test Při hodnotách TSH mezi 0,1 0,3 mu/l popř. 3,5 10 mu/l je možné pro odhalení latentní funkční poruchy provést TRH stimulační test, který spočívá v aplikaci TRH a vyšetření hladin TSH v příslušných intervalech podle způsobu aplikace TRH. Koncentrace TSH (mu/l) by měla vzrůst na 2 20 mu/l. Pokud je nárůst vyšší než 25 miu/l jedná se o hypotyreózu, poruchu využití jódu, extrémní alimentární nedostatek jódu. Ke správnému určení diagnózy pomůže stanovit hladiny T 3 a T 4. Test není vhodné provádět v těhotenství. (17, 26) Parametry funkce štítné žlázy Tyreotropní hormon (TSH) Štítnou žlázu stimulující hormon (thyroid-stimulating hormone) je glykoproteid o molekulové hmotnosti 28 kda se dvěmi nekovalentně vázanými podjednotkami. Alfa podjednotka je podobná FSH (folikuly stimulačnímu hormonu), hcg (lidskému choriovému gonadotropinu) a LH (luteinizačnímu hormonu). Beta podjednotka TSH je unikátní a určuje specifické biochemické a imunologické vlastnosti tohoto hormonu. TSH je syntetizován a vylučován předním lalokem hypofýzy, která je k této sekreci stimulována TRH (thyrotropin relaesing hormon), produkovaným hypothalamem. 14

15 Uvolnění TRH je ovlivněno negativní zpětnou vazbou. Primární funkcí TSH je regulace syntézy a sekrece hormonů štítné žlázy. TSH se vylučuje pulzativně a podléhá cirkadiálnímu rytmu s o něco vyššími nočními koncentracemi. TSH se váže na specifický buněčný receptor na povrchu thyreoidálních buněk a uplatňuje se při stimulaci buněčné reprodukce a hypertrofie a zároveň stimuluje štítnou žlázu k syntéze a vylučování T 3 a T 4. Schopnost kvantifikace hladin TSH je důležitá pro hodnocení funkce štítné žlázy a je zvláště užitečná v diferenciální diagnostice primárních (thyreoidních), sekundárních (hypofyzárních) a terciálních (hypotalamických) hypothyreoidismů. U primárních hypotyreóz je TSH významně zvýšeno, kdežto u sekundárních a terciálních hypotyreóz je koncentrace TSH nízká. TSH stanovení se zvýšenou citlivostí a specificitou poskytuje v dnešní době primární diagnostický nástroj k rozlišení hyperthyreoidních a euthyreoidních pacientů. Vztah mezi koncentrací FT 4 a produkcí TSH je logaritmicko lineární, pokles FT 4 na polovinu způsobí vzrůst TSH 160 krát, proto má stanovení TSH klíčovou úlohu.(17) Při jasně patologických hodnotách TSH (pod 0,1 a nad 10 mu/l) postačuje k potvrzení hypertyreózy nález zvýšených sérových koncentrací T 4 a T 3. K potvrzení hypotyreózy postačuje současný nález snížených koncentrací FT 4. Při normálních koncentracích FT 4 a FT 3 může být produkce TSH poškozena ohraničenými či diseminovanými autonomiemi, které jsou patrné na scintigrafii (preklinické nebo latentní hypertyreózy), u těžce nemocných pacientů či pacientů na intenzivní péči. Nízké hodnoty TSH (pod 0,1 mu/l) jsou poměrně časté u starých lidí. Hladina TSH se snižuje při užívání těchto léků kortikoidů, apomorfinu, dopaminu, verapamilu, difenylhydantoinu, heparinu. Ke zvýšení hladiny TSH dochází při užívání chlorpromazinu, haloperidolu, metoclopramidu a preparátů s obsahem jódu.(16, 17) 15

16 Hormony štítné žlázy Hormony štítné žlázy jsou tyroxin (T 4 ), trijodtyronin (T 3 ) a reverzní trijodtyronin (rt 3 ). Většina hormonů cirkulujících v krvi je vázána na transportní bílkoviny a tudíž biologicky inaktivní. Biologickou aktivitu vykazuje jen malá část hormonů, která se v krvi vyskytuje ve volné formě (FT 4 a FT 3 ). Stanovení celkových koncentrací hormonů štítné žlázy (TT 3 a TT 4 ) má diagnostickou hodnotu pouze v případě, že není změněna vazebná kapacita transportních bílkovin (užíváním nejrůznějších léků, závažným celkovým onemocněním. Proto se doporučuje stanovit přímo hladiny volných frakcí tyroidálních hormonů (FT 3 a FT 4 ).(17, 26) Hladina tyreoidálních hormonů v krvi závisí na nitrobuněčné proteosyntéze tyreoglobulinu (TG), na dostatečném množství jódu, sekreční aktivitě hypofýzy, koncentraci a funkčním stavu transportních bílkovin a na degradaci hormonů v játrech, ledvinách a svalech. (17) Tyroxin, T 4 (celkový TT 4, volný FT 4 ) Tyroxin (3,5,3,5 tetrajodthyronin, L thyroxin nebo T 4 ) je hormonem syntetizovaným a secernovaným štítnou žlázou. Denní produkce je asi 80 g. Je to vlastně prohormon, protože v tkáních se dejodázami přeměňuje na trijodtyronin. Vylučování do cirkulace je závislé na hypofyzárním hormonu TSH a je regulováno pomocí negativní zpětné vazby zahrnující štítnou žlázu, hypofýzu a hypotalamus.(17, 26) V séru se tyroxin váže na bílkovinné nosiče, hlavní transportní bílkovinou je vazebný globulin pro tyroxin (TBG), který váže 70% tyroxinu. Ostatní tyroxin se dělí mezi albumin a prealbumin. Pouze 0,04% celkového tyroxinu tvoří volná frakce (FT 4 ), která může bezprostředně vstupovat do buněk. Hladina celkového tyroxinu je výrazně ovlivňována koncentrací sérových proteinů, z toho důvodu se preferuje stanovení FT 4. Hladiny TBG se zvyšují v graviditě, při léčbě estrogeny např. (hormonální antikoncepce), u osob užívajících návykové drogy, akutní i chronické hepatitidy, jaterní cirhózy a akutní intermitentní porfyrie a mohou být podmíněny geneticky. U zdravých jedinců zůstávají hladiny TBG relativně stálé. 16

17 Při malnutrici, hypoproteinémiích, renálních onemocněních nebo při léčbě glukokortikoidy a androgeny jsou naopak hodnoty TBG nižší.(16) Oproti TBG s hladinami FT 4 interferují jen některá léčiva. Koncentraci FT 4 zvyšují léky, které vytěsní tyroxin z vazby na TBG, jako například furosemid, heparin,nesteroidní antirevmatika, salicyláty. Hladiny FT 4 snižují léky, které zvýší jeho metabolismus v játrech, například antiepileptika. (16) Stanovení tyroxinu používáme k potvrzení hypotyreózy či hypertyreózy, které byly diagnostikovány z vyšetření TSH. Z výše uvedených důvodů je hlavním testem stanovení FT 4, podle kterého sledujeme efekt léčby hyperfunkce štítné žlázy tyreostatiky a umožňuje diagnostiku centrální hypotyreózy vtěch případech, kde není zvýšeno TSH. Při diagnostice hypertyreózy, v případě zcela snížených hodnot TSH, znamenají zvýšené hladiny FT 4 a FT 3 potvrzení diagnózy. Při izolované T 3 hypertyreóze může být koncentrace FT 4 mírně zvýšená, přestože koncentrace TT 4 je ještě v referenčním rozmezí. Při začínající hypotyreóze klesají hladiny FT 4 dříve než TT 4. K potvrzení diagnózy hypotyreózy při snížených hladinách FT 4 a TT 4 slouží nález zvýšené koncentrace TSH nebo přehnaná odpověď TSH na TRH stimulaci. Zvýšené hladiny FT 4 nemusí vždy znamenat zvýšení produkce hormonů štítné žlázy. Hladiny FT 4 mohou být ovlivněny některými léky nebo závažným onemocněním, které je lokalizováno mimo štítnou žlázu. (16) Trijodtyronin, T 3 (celkový T 3, volný T 3 ) T 3 se vyskytuje v séru ve volné, biologicky aktivní formě (FT 3 ) v 0,1-0,3%, zatímco asi 99,8% je vázáno na transportní proteiny.(2) Koncentrace TT 3 je tedy závislá na změnách vazebné kapacity transportních proteinů. Oproti T 4 je vazba T 3 na plazmatické proteiny 10x slabší. Přesto se preferuje stanovení FT 3 namísto TT 3 ze stejných důvodů jako u tyroxinu. T 3 se nevyužívá k základním diagnózám. Vyšetření není spolehlivým testem tyreoidální funkce, zejména ne při posuzování hypotyreózy. Asi 1/4 zdravých lidí má subnormální hladiny T 3 a u hypotyreózních se snižuje hladina T 3 mnohem později vprůběhu choroby než T 4. T 3 bývá často snížen u těžkých nebo protrahovaných onemocnění organismu s katabolismem. Jedná se o tzv. syndrom 17

18 nízkého T 3 při netyreoidálním onemocnění. Při těžších stavech je snížen i sérový tyroxin tzv. ( syndrom nízkého T 3 T 4 ). Stanovení FT 3 je indikováno při diagnostice tzv. T 3 toxikózy, hypertyreózy s převážnou sekrecí trijodtyroninu (asi 5% hypertyreóz), kdy je sice suprimován TSH, ale FT 4 je normální. Je také využíváno ke kontrole adekvátní léčby u centrálních hypotyreóz spolu s FT 4.(17) Koncentrace TT 3 a FT 3 jsou závislé mimo tyroidální sekrece a vazby na transportní proteiny též na periferní konverzi T 4 na T 3. Pokud je tato konverze snížena, snižují se i hladiny TT 3 a FT 3 například vlivem léků (amiodaron, PT4) Příčinou může být těžké celkové onemocnění, užívání léků (glukokortikoidy, propranolol, amiodaron), ale i vysoký věk pacienta. U starších lidí nalézáme hladiny T 3 asi o 10 50% nižší než u mladší populace. Snížené koncentrace T 3 v důsledku snížené periferní konverze T 4 na T 3 se vyskytují u mužů nad 60 let a u žen nad 70 let. Při nedostatku jódu zaznamenáváme kompenzační zvýšení koncentrací TT 3 a FT 3. Při diagnóze hypotyreózy mohou hladiny TT 3 a FT 3 po dlouhou dobu setrvávat na spodní hranici normálu, protože zvýšená periferní konverze z T 4 na T 3 je kompenzačním mechanizmem při snížené produkci T 4. (17) Reverzní T 3 (rt 3 ) Při těžkých extratyroidálních onemocněních mohou koncentrace T 3 poklesnout a koncentrace RT 3 prudce stoupnout. Stav nízkého T 3, můžeme pozorovat u novorozenců, u těžce nemocných dospělých pacientů, při jaterních poruchách, pod vlivem některých léků (glukokortikoidy, antiarytmika, betablokátory, PT4). Po určité době se může přidat pokles T 4, přičemž koncentrace FT 4 zůstává normální, nebo je zvýšená.(2) Koeficient TT 3 /rt 3 může být, při sledování pacientů s těžkým celkovým onemocněním, důležitým parametrem zhoršení stavu pacienta. Pro běžnou diagnostiku funkčních poruch štítné žlázy nemá stanovení rt 3 význam. (17) 18

19 Autoprotilátky Některá onemocnění štítné žlázy mohou mít autoimunitní původ. Stanovení hladin autoprotilátek patří proto vedle vyšetření TSH a FT 4 k nejdůležitějším diagnostickým parametrům. Vyšetřování protilátek proti štítné žláze, stejně jako ostatních markerů poruch funkce štítné žlázy je vhodné provádět stále stejnou metodikou, nelze sjednotit ani referenční meze mezi výrobci Protilátky proti TSH receptoru (a RTSH, TRAK) Autoprotilátky proti TSH receptorům, obsaženým v buněčné membráně buněk štítné žlázy, netvoří protilátky jednoho typu. Jedná se o skupinu protilátek, které se sice váží na buněčný receptor pro TSH, ale vykazují někdy zcela odlišnou odpověď buněk štítné žlázy. Některé protilátky se váží na TSH receptor a přitom imitují funkci přirozeného ligandu TSH (thyroid stimulating immunoglobulin TSI), jiné protilátky se vyznačují větší vazebnou schopností k receptorům než vykazuje přirozený ligand TSH. Tím dochází k déle trvající stimulaci buněk štítné žlázy než u přirozeného ligandu, z čehož pramení i přetrvávající produkce tyroxinu a trijodtyroninu (long acting thyroid stimulation LATS). Další typ protilátek vazbou na receptor tento receptor zablokuje (thyroid receptor binding and inhibiting antibodies TBAB) a blokuje produkci tyreoidálních hormonů. A rtsh jsou markerem pro Gravesovu Basedovu chorobu. V akutní fázi hypertyreózy jsou v 80 85% pozitivní, později při léčbě klesá prevalence těchto protilátek na 40 60%. Pacienti s eutyreoidní strumou, akutní, subakutní nebo chronickou tyreoiditidou mají a rtsh pozitivní jen v méně než 10% případů. (17, 26) Protilátky proti tyroidální peroxidáze (anti TPO) Protilátky proti tyroidální peroxidáze jsou na membráně vázaný glykosylovaný hem obsahující protein nalézající se v apikální membráně folikulárních buněk štítné žlázy a TPO odpovídá mikrozomálním protilátkám, katalyzuje syntézu tyroidních hormonů, T 3 a T 4, jodaci tyrosinových skupin na výsledný thyreoglobulin. Autoimunní onemocnění štítné žlázy je charakterizováno právě přítomností anti TPO. 19

20 Hodnoty anti TPO protilátek jsou zvýšeny u více než 90% pacientů s aktivní autoimunní tyreoditidou. Hladina anti TPO zvýšená nad 1000 ku/l je diagnostická jako autoimunní postižení štítné žlázy. Méně zřetelné je zvýšení u Gravesovy Basedowovy choroby, kde jsou anti TPO přítomny asi u 3/4 nemocných. Protilátky jsou zvýšeny u žen po porodu u porodní thyreoiditidy. Vysoké koncentrace anti TPO během těhotenství mohou způsobit potrat nebo negativně ovlivnit pokusy o in vitro fertilizaci. (10, 20, 22) Zvýšené hodnoty anti TPO mohou být zjišťovány i u zdravých jedinců s normální funkcí štítné žlázy. (17) Protilátky proti tyreoglobulinu (anti TG) Tyreoglobulin je z doposud neznámých příčin silným autoantigenem. Vysoké hladiny anti TG (a též anti TPO) jsou charakteristické pro Hashimotovu tyreoiditidu. Důležité je sledování autoprotilátek zejména při monitorování průběhu Hashimotovy tyreoiditidy. Mírně zvýšené hladiny anti TG se nacházejí asi u 7% zdravé populace a jejich výskyt se zvyšuje s věkem, takže jsou přítomny asi u 15% zdravých žen po 60 roku života. (17) Protilátky proti T 3 a T 4 Extrémně vysoké nebo nízké hladiny FT 3 či FT 4, zejména u eutyreoidních pacientů, bez klinických příznaků, vedou k podezření na výskyt autoprotilátek proti T 3 resp. T 4. Prevalence výskytu je přibližně 40 případů na vyšetření. Je možné, že prevalence výskytu autoprotilátek proti T 3 a T 4 je vyšší, protilátky však nejsou odhaleny, protože jsou absorbovány antigenem. Na anti T 3 a T 4 se dnes nahlíží jako na podtřídy anti TG. (17) Tyroxin vážící globulin (TBG) Stanovení TBG slouží především k vyhledávání vrozených odchylek v koncentracích TBG, ať geneticky zvýšených či snížených koncentrací TBG. Hladiny TBG se zvyšují v graviditě, při léčbě estrogeny, u osob užívajících návykové drogy, 20

21 akutní i chronické hepatitidy a dalších chorob, ale mohou být i podmíněny geneticky. TBG se snižuje u hypoproteinémií, při malnutrici, renální onemocnění (nefrotický syndrom, chronická renální insuficience včetně léčené chronickou intermitentní hemodialýzou) při léčbě glukokortikoidy a androgeny. (17) Tyreoglobulin (TG) Lidský tyreoglobulin je glykoprotein, obsahující jód, o molekulové hmotnosti 660 kda. Přibližně 70% molekuly se skládá ze tří opakujících se podjednotek, zbývajících 30% vykazuje zřetelnou homologii s acetylcholinesterázou. Ta je nezbytná k uvolnění hormonů T 3 a T 4. TG je za normálních podmínek syntetizován ve folikulárních buňkách štítné žlázy. Jeho syntéza je řízena TSH. Poločas v plazmě je 3 4 dny. Hladiny TG se mohou zvyšovat při různých funkčních poruchách štítné žlázy. Jeho vyšetření má největší význam při recidivách a generalizaci u nemocných po operaci a ozáření folikulárního a papilárního karcinomu. Předpoklad úspěšné léčby je eliminace veškeré tyreoidální tkáně. Po úspěšné totální tyreoidektomii a eliminaci zbytků štítné žlázy radiojodem či externím ozářením by měl být tyreoglobulin nižší než 5 g/l. Další využití je v pediatrické endokrinologii při diagnóze úplného kongenitálního chybění štítné žlázy a při diagnostice předávkování tyreoidálních hormonů, kde jsou jeho hladiny potlačené. (17, 26) Kalcitonin Kalcitonin je peptidový hormon, který je tvořen v parafolikulárních C buňkách štítné žlázy. Jeho fyziologickým úkolem je snižovat sérové kalcium. Hladiny kalcitoninu se liší podle použité metody: v séru jsou vyšší než v plazmě. Snižují se s věkem, stoupají v graviditě a laktaci. Klinicky se využívá k diagnostice a při vyhledávání medulárního karcinomu. Vyšetřuje se proto u všech nejasných uzlů při cytologickým vyšetření. (17) 21

22 1.2 Poruchy štítné žlázy Onemocnění štítné žlázy patří mezi nejčastější endokrinopatie se stoupající frekvencí, postihují 5 7 % populace s výrazně nerovnoměrným rozložením. Funkční postižení, především hypotyreóza, však probíhá velmi často nepozorovaně. Ženy jsou postiženy častěji než muži (poměr 4 6:1), většinou prevalence stoupá s věkem, např. ženy nad let jsou postiženy v %. Tato skupina pacientů postižená poruchou funkce štítné žlázy má řadu dalších projevů jako je únava, snížená výkonnost, spavost, sklon k depresím, suchá kůže. Důsledky neléčené hypotyreózy jsou závažné: jsou spojeny s poruchami lipidů, což ve svých důsledcích vede k rozvoji aterosklerózy a ICHS, s poruchami krvetvorby především bývá anemie, obtíže gastrointestinálního traktu a deprese i předčasnému stárnutí a zhoršuje se celková kvalita života. Včasná diagnóza a adekvátní léčba omezují výrazně vliv dlouhodobých komplikací, zkvalitní a zlevní léčbu základního onemocnění a významnou měrou přispěje ke kvalitě života těchto žen. (16) Choroby z nedostatku jódu Jednou z příčin poruch štítné žlázy může být také nedostatek jódu. Ten u nás přetrvává již dlouhá léta a vede ke zvětšení štítné žlázy. Dříve toto onemocnění postihovalo většinu obyvatel určitých regionů. Někde se vyskytoval natolik závažný nedostatek jódu, že vedl mnohdy k poruchám vývoje dítěte v děloze matky a k narození těžce postiženého jedince. (24, 25) Kreténismus se v naší populaci nyní již nevyskytuje, ale odhaduje se, že celosvětově se dosud rodí asi 100 tisíc takto postižených dětí ročně. I mírnější stupeň nedostatku jódu však negativně ovlivňuje správný růst a vyzrávání lidského organismu, takže vznikají poruchy plodnosti, komplikace v průběhu těhotenství a zvýšená novorozenecká a kojenecká úmrtnost. Plošný mírný nedostatek jódu pravděpodobně snižuje celkovou tělesnou i duševní kvalitu obyvatelstva v celých velkých regionech. Zvětšení štítné žlázy neboli struma může mít kromě nedostatku jódu celou řadu dalších příčin, na základě kterých se mohou projevovat její různé choroby. Nedostatek jódu je 22

23 však u nás příčinou nejčastější. Choroby z nedostatku jódu je možno zvládnout jeho zvýšeným přívodem do organismu. Významným zdrojem jódu jsou mořské ryby a další mořské produkty. Hlavním zdrojem jódu je u nás jodizovaná sůl. (15, 25) Zvětšení štítné žlázy (struma) Struma je označením pro poruchu funkce štítné žlázy. Jde o důsledek nedostatečného příjmu jódu. Pokud zvětšení postihuje celou štítnou žlázu, jedná se o difuzní strumu, pokud se ve žláze vytváří jeden nebo více uzlů, pak se jedná o strumu uzlovou. Vyšetření strumy a určení její povahy je úkolem lékaře, který k tomu používá různá pomocná vyšetření od analýzy krve a sonografického vyšetření krku, až po punkci štítné žlázy tenkou jehlou. Léčba strumy závisí na příčině. Některé její formy jsou léčitelné medikamentózně, v některých případech je nutno přistoupit k léčbě chirurgické. Ta spočívá v odstranění celé štítné žlázy nebo její části. Operací léčba nekončí a je nutné pravidelné, nepřetržité sledování pacienta. Po odstranění celé žlázy nebo její většiny je nutno její činnost nahradit podáváním léků obsahujících hormony žlázy. V diagnostice strumy se kromě klinického vyšetření uplatňují především zobrazovací metody jako ultrasonografie štítné žlázy doplněná případně cytologickým vyšetřením z aspirační biopsie tenkou jehlou, a dále dle potřeby rtg horní hrudní apertury, vyšetřením počítačovou tomografií a scintigrafií štítné žlázy. (16) Hypofunkce Nedostatek hormonů štítné žlázy se projevuje zpomalením prakticky všech dějů v organismu. Hypotyreóza se vyskytuje se zejména u starších občanů a daleko více u žen, kde může postihovat až 15 % ženské populace tohoto věku. Může být spojena se zvětšením štítné žlázy, ale častěji je štítná žláza nehmatná a někdy zcela chybí. Nejčastější příčinou je chronický zánět, který žlázu postupně poškozuje a ničí. Nezanedbatelnou příčinou jsou předchozí operace štítné žlázy, eventuálně léčba radiojodem. Hypotyreóza může vznikat i dlouhá léta po léčebných zákrocích, proto musí být 23

24 tito pacienti trvale sledováni. K základním příznakům hypotyreózy patří únava, zimomřivost, spavost, celková zpomalenost a snížená výkonnost tělesná i duševní. Pacient může mít sklon k zácpě a nadýmání, stěhovavé bolesti svalů a kloubů, pocity těžkého a neohrabaného jazyka. Kůže je bledá, suchá a hrubá, víčka i jazyk oteklé, vlasy hrubé, lomivé. (17) Lékař obvykle zjistí zpomalení srdečního tepu a četné změny laboratorních nálezů v krvi. Z obvyklých testů se zjišťuje zvýšení celkového cholesterolu a dalších lipidů, kreatinkinázy (CK), transamináz (především AST) a laktátdehydrogenázy (LD). Alkalická fosfatáza (ALP) bývá snížena. U většiny nemocných s dlouhodobou hypotyreózou jsou výrazně zvýšeny hladiny sérového myoglobinu. U řady z nich, je zvýšený cholesterol, což vede k podezření na celkovou arteriosklerózu a nemocní jsou někdy dlouhou dobu léčeni právě pro tuto chorobu. (26) Při hypotyreóze je nutné užívání hormonů štítné žlázy. Pacient by měl důsledně dodržovat doporučené dávkování. Také je nutné lékařské sledování každého pacienta. V diferenciální diagnóze hypotyreózy se objevuje často tzv. syndrom nízkého T 3, resp. T 3 i T 4, což znamená snížení především T 3, ale někdy obou hormonů při netyreoidálních onemocněních (chronické a těžké akutní stavy). Vyšetření TSH dává přitom obvykle normální hodnoty, pouze v zotavovací fázi dochází k přechodnému vzestupu TSH s následnou normalizací T 3 a T 4. Syndrom se vysvětluje jako ochrana organizmu v katabolickém stavu před dalším katabolickým působením hormonů štítné žlázy. Vyšetřovací postup při podezření na hypotyreózu je schematicky znázorněn na obr. 2. (26) 24

25 Obrázek 2 Postup vyšetřování při podezření na hypotyreózu Podezření na hypotyreózu Vyšetření TSH Hraniční nebo zvýšený V normě Vyšetření FT4 Hraniční nebo snížený V normě TRH test Přehnaná odpověď TSH Správná odpověď TSH Další vyšetření ŠŽ sonografie, punkce Vyloučení hypotyreózy Obrázek 3 Postup vyšetřování při podezření na hypertyreózu Podezření na hypertyreózu Vyšetření TSH Hraniční nebo snížený V normě Vyšetření TT3/FT3, FT4 TT3/FT3 zvýšený, FT4 hraniční nebo zvýšený V normě A-RTSH TRAK Další vyšetření ŠŽ sonografie, punkce Vyloučení hypertyreózy Zvýšená činnost štítné žlázy (hypertyreóza, tyreotoxikóza) 25

26 Vyšetřovací postup při podezření na hypertyreózu je schematicky znázorněn na obr. 3. Zvláštní situace může nastat v graviditě, kdy vprvém trimestru zejména u žen s hyperemesis gravidarum dochází k nadměrnému zvýšení choriového gonadotropinu (hcg). Ten je ve vysokých titrech stimulátorem tvorby tyreoidálních hormonů prostřednictvím receptorů pro TSH. Z běžných laboratorních metod zjišťujeme u hypertyreózy snížený celkový cholesterol, zvýšený kreatinin, zvýšené alkalické fosfatázy, někde zvýšené sérové kalcium a fosfor. Je vyvolána zvýšenou produkcí hormonů ve štítné žláze. Příčiny mohou být různé. K nejčastějším patří stimulace žlázy při chronickém autoimunitním postižení, kdy je štítná žláza drážděna ke zvýšené činnosti. Dále může jít o nezávislou (autonomní) funkci části štítné žlázy, obvykle uzlu, jejíž činnost překračuje potřeby organismu. Dalších příčin je mnoho a jsou však vzácnější. (16, 17) Příznaky a nálezy tvoří zrcadlový obraz popsaných změn u hypotyreózy. Nemocný je překotný, předrážděný, trpí nespavostí, pocity horka, více se potí, stěžuje si na bušení srdce, jeho váha klesá i při dobré chuti k jídlu a zvýšeném příjmu potravy, časté jsou průjmy. Později se objevuje svalová slabost, postižený obtížně nastupuje do autobusu, tramvaje, jde do schodů atd. V některých případech se objevují oční příznaky pálení v očích, slzení, dvojité vidění, protruze bulbů. (16, 17) Lékař zjistí zrychlenou, někdy i nepravidelnou srdeční činnost, svalovou slabost, jemnou, teplou, opocenou kůži, někdy vystupování očních bulbů se zarudnutím spojivek a poruchou jejich pohyblivosti. Typické jsou změny mnoha laboratorních nálezů včetně zvýšené hladiny hormonů štítné žlázy. Struma je většinou přítomna. Po zjištění diagnózy lékař zahájí podávání léků, které činnost štítné žlázy tlumí. Ty vedou po dvou až čtyřech měsících k úpravě chorobných příznaků a změn. Někdy jejich dlouhodobé podávání chorobu zcela zvládne. Jindy je pro zklidnění nutno odstranit štítnou žlázu nebo její část chirurgicky. (26) Léčba radiojodem, která se běžně provádí v některých zemích (např. v USA), je u nás vyhrazena pouze komplikovaným případům, zejména při postižení očí. I pak se většinou provádí v kombinaci s léčbou chirurgickou. Komplikovaná je někdy léčba očního postižení při tyreotoxikóze, která pak vyžaduje spolupráci celého týmu odborníků. Po úspěšné chirurgické léčbě je rovněž 26

27 nutno pacienta nadále sledovat, protože může dojít k obnovení strumy, opakovaným projevům zvýšené činnosti nebo poklesu funkce až do jasné hypotyreózy. (17) Záněty štítné žlázy Tyto záněty byly donedávna považovány za vzácné choroby. Dnes je však jasné, že v oblastech s dostatečným přísunem jódu do organismu jsou nejčastějšími chorobami štítné žlázy vůbec. Postihují 2 3 % celkové populace, u žen středního a vyššího věku jsou podstatně častější. Hypotyreóza vzniká nejčastěji právě na základě chronických zánětů. Zánětů štítné žlázy je celá řada. Příčinu některých dobře známe, u jiných jsou naše znalosti zatím neúplné. Subakutní zánět vzniká náhle, obvykle v návaznosti na běžné chřipkové onemocnění. Projevují se výraznými příznaky místními (bolesti na krku, které často přecházejí do ucha nebo do zubů) i celkovými (celková schvácenost, horečky, bušení srdce atd.). Tento zánět je obvykle pouze přechodný, může se však při častých infektech opakovat. Většinou nevede k trvalé poruše funkce štítné žlázy. Daleko častější jsou záněty chronické na autoimunitním základě, které vznikají plíživě. Nemusí se vůbec projevovat bolestmi na krku. Vedou někdy ke zvětšení štítné žlázy, a jindy naopak k jejímu postupnému zmenšení. Často se vyvíjí hypotyreóza. Protože toto onemocnění vzniká postupně, pacient si na příznaky "zvyká" a ani nevyhledává včas lékaře. Léčba je odlišná u subakutních a u pomalu se rozvíjejících chronických forem. Základem je podávání hormonů štítné žlázy tam, kde dochází k oslabení její funkce. Tato léčba obvykle vede i k ústupu strumy, pokud je přítomná. (17) Obrázek 4 Laboratorní nálezy u zánětů štítné žlázy (17) 27

28 Druh zánětu Hladiny TSH Hladiny FT4 Protilátky akutní hnisavá tyreoditida subakutní tyreoditida (De Quervain) normální normální jako v běžné populaci jako v běžné populaci chronická (Hashimotova) nejprve později nejprve později anti TPO anti TG LT dětí, poporodní a v klimakteriu Fibrózní tyreoditida (Riedlova) normální normální anti TPO anti TG jako v běžné populaci Ostatní choroby štítné žlázy Štítná žláza může být postižena vrozenými poruchami, může být poškozena zářením (např. při ozařování krajiny krku nebo hrudníku při léčbě jiných chorob), vzácněji i podáváním léků. Závažné jsou nádory štítné žlázy. Projevují se obvykle vznikem uzlu na krku, někdy vedou ke zduření uzlin a jiným příznakům. V převážné většině případů jsou velmi dobře léčitelné kombinovanými léčebnými postupy pod vedením specializovaných odborníků. Každý uzel ve štítné žláze nebo zvětšená uzlina by měly být vyšetřeny co nejdříve. Rozhodně ale zdaleka ne každý uzel je projevem nádoru štítné žlázy. Ve skutečnosti z celkového počtu uzlů je nádorové povahy mizivá část, v dospělém a starším věku pod 1 %. (16, 17) 1.3 Štítná žláza v těhotenství Hormony štítné žlázy jsou důležitým faktorem diferenciace buněk během nitroděložního vývoje a krátce po narození, působí zvláště na vývoj mozku. S ohledem na poruchy funkce štítné žlázy je vhodné u žen informovat o podávání antikoncepce, nebo o případné sterilitě, která je častá u hypotyreóz. Zásadní 28

29 význam má časná diagnostika a léčba tyreopatií při poruchách fertility u žen, zejména před in vitro fertilizací, a to jak z hlediska zdravotního, tak společenského a ekonomického. (17) Vliv hormonů štítné žlázy na vývoj plodu Spojení hypotyreózy v těhotenství (nedostatek jodu) s mentální retardací dítěte je známo více než 100 let. Poškození plodu je způsobeno nedostatkem hormonů štítné žlázy v séru matky. V roce 1991 Man a pak v r Pop prokázali, že nízká koncentrace hormonů štítné žlázy v časném stádiu těhotenství je spojena se signifikantním poklesem IQ dětí testovaných v 7 nebo 10 letech věku. Studie z 90.let na žen prokázala, že děti (6 9let) matek s poruchou funkce štítné žlázy v těhotenství měly v15 % IQ nižší než 85, ve všech ohledech podobná kontrolní skupina dětí euthyroidních nebo léčených matek měla IQ nižší než 85 jen v 5%. (3, 5, 6) Během 1. trimestru je plod zcela závislý na tyroxinu produkovaném matkou. I malá nepoznaná porucha funkce štítné žlázy, která nemusí ohrozit průběh gravidity, může mít negativní vliv na psychomotorický vývoj dítěte. Včasná a správná diagnóza a léčba je spolehlivou prevencí následků. (9, 18) Změny hladin hormonů V prvním trimestru gravidity, zejména u žen s hyperemesis gravidarum, dochází k nadměrnému zvýšení choriového gonadotropinu (hcg). Ten je ve vysoké koncentraci stimulátorem tvorby tyreoidálních hormonů prostřednictvím receptorů pro TSH. Zvýšení hladiny hcg vede ke zvyšování produkce mateřského FT 4 a FT 3 v době kritického vývoje mozkové kůry (radiální migrace neuronů do mozkové kůry 11. a 14. týden). Do 14. týdne je plod zcela závislý na matčině produkci tyroxinu, později jen částečně. Hypotyroxinémie matky nebo nedostatečný vzestup FT 4 může vést k poruše správného vývoje mozkové kůry. (19, 21) 29

30 Hladiny hcg v těhotenství (U/l) hcg (U/l) délka těhotenství v týdnech Během těhotenství může docházet ke zvýšení hladin T 3 v průběhu třetího trimestru asi na 1,5 násobek normálních hodnot. V prvním týdnu po porodu klesají hladiny opět k normálu. U těhotných žen a u žen, které užívají léky zabraňující ovulaci, je možné při normální hladině TSH, přes zvýšení hladin T 3 nebo T 4, mluvit o eutyreóze. (10, 13) Poruchy funkce štítné žlázy v těhotenství Sama gravidita, ať již dokončená či přerušená, může iniciovat poruchu funkce štítné žlázy. Důsledky nepoznané choroby vtěhotenství mohou být závažné jak pro jeho průběh, tak pro samotný plod. Patologický nález, nejčastěji chronický zánět, je v graviditě diagnostikován při cíleném vyšetření u 10 15% žen. Záněty štítné žlázy mohou výrazně komplikovat těhotenství a poporodní průběh u dětí i u matek. Důsledky nepoznané choroby mohou být závažné jak pro průběh těhotenství, tak pro plod (zhoršený psychomotorický vývoj). (3, 6, 7, 11, 21, 22, 23) 30

31 1.3.4 Hyperemesis gravidarum Je nekontrolovatelné neustávající zvracení vtěhotenství. Nausea a zvracení v těhotenství značně zhoršují kvalitu života až u 35 % gravidních žen, některé případy bez léčby progredují do hyperemesis gravidarum, které postihne až 20 z těhotných. Není přesně známo, co způsobuje hyperemesis gravidarum. Je zřejmé, že nauseu a zvracení spouští některá látka, kterou tvoří placenta. Z mnoha placentárních hormonů byla zjištěna souvislost jen u hcg a u estradiolu a to ještě sporná. Větší pravděpodobnost jejího vzniku mají ženy s kinetózou, migrenózními bolestmi hlavy a obtížemi při užívání perorální antikoncepce. Přechodnou hypertyreózu (self limited) má 50 až 70 % žen s hyperemezí. Mezi tři nálezy, které ji obvykle odlišují od primárního postižení štítné žlázy, patří absence příznaků hypertyreózy před otěhotněním, nepřítomnost strumy a tyreoidálních protilátek a skutečnost, že trijodthyronin (T 3 ) je méně často zvýšen než FT 4. Příznaky hypertyreózy se kromě občasné tachykardie objevují vzácně. Jde o samoregulující stav, který je dán účinkem hcg na TSH receptory, a nevyžaduje antityreoidní léčbu. Vzhledem k tomu, že závažnost nausey a zvracení a koncentrace TSH vzájemně negativně korelují, znamená nepotlačená hodnota TSH, že nevolnost má jinou příčinu. Hodnota TSH vyšší než 2,0 miu/l je u závažné nevolnosti v těhotenství vzácná, TSH se (12, 17) 31

32 2. Materiál a metody 2.1 Vyšetřovaná skupina Na pracovišti ÚKBLD VFN a 1. LF UK v Praze se provádí screening vrozených vývojových vad v I.trimestru těhotenství. Séra získaná mezi týdnem těhotenství byla použita ke stanovení TSH, anti TPO, resp. FT 4 k nalezení poruch funkce štítné žlázy u těhotných. Každá těhotná podepsala při odběru krve informovaný souhlas s tímto dalším vyšetřením. Popisovaný soubor obsahuje 1720 vzorků získaných v období mezi a Odebraná krev byla centrifugována do 2 hodin po odběru a po stanovení parametrů screeningu v I.trimestru (PAPP A a free β hcg) byla séra zamražena a uchována při teplotě min. -20 o C. Před stanovením parametrů funkce štítné žlázy jsou séra rozmražena a dobře promíchána. Všechny metody používané v této práci jsou akreditovány dle ČSN EN ISO/IEC a Validace byla provedena výrobcem diagnostických souprav, výsledky verifikace prováděné na pracovišti je možné spolu se standardními operačními postupy najít na na stránkách ÚKBLD. 2.2 Použité přístroje Pro stanovení TSH, anti TPO a FT 4 byl použit automatický analyzátor ADVIA Centaur firmy BAYER (nyní Siemens), který využívá chemiluminiscenční detekci. Imunochemický chemiluminiscenční analyzátor ADVIA Centaur je samostatnou jednotkou, která zahrnuje dávkování vzorků i reagencií, inkubaci, detekci a automatické vyhodnocení výsledků. Analyzátor je určen k nepřetržitému provozu, reagencie uložené uvnitř mají vlastní chlazený prostor. 32

33 2.3 Stanovení TSH v séru Přehled a význam testu TSH je glykoproteinový hormon, který je produkován předním lalokem hypofýzy. Jeho uvolňování do krevního oběhu je řízeno hypotalamem prostřednictvím TRH (thyreotropin releasing hormon). Stanovení hladiny TSH je v současné době považováno za základní vyšetření v tyroidální diagnostice. Při primární hypotyreóze není štítná žláza schopna zabezpečit dostatečnou produkci hormonů, nacházíme proto patologicky zvýšené hladiny TSH. Při sekundární hypotyreóze vázne hypofyzární produkce TSH. Štítná žláza produkuje nedostatečné množství T 3 a T 4. Pro diferenciální diagnózu mezi primární a sekundární hypotyreózou se využívá stimulačního TRH testu. Při hyperfunkčních stavech štítné žlázy je produkce TSH zcela nebo částečně suprimována. Senzitivní metody stanovení TSH dokáží odlišit suprimované koncentrace TSH od normálních. Při částečné supresi TSH je nutné pro správné určení diagnózy provést stimulační TRH test. Normální bazální hladina TSH u ambulantních pacientů umožňuje vyloučení hypertyreózy a primární hypotyreózy. TSH metoda se zvýšenou citlivostí a specificitou poskytuje v dnešní době primární diagnostický nástroj k rozlišení hyperthyreoidních a euthyreoidních pacientů. Používaná vyšetření měla detekční limit minimálně 0,01 mu/l Popis metody Pro kvantitativní stanovení thyreotropního hormonu (TSH, tyrotropin) se používá sendvičová imunoanalýza s přímou chemiluminometrickou technologií, která užívá konstantního množství dvou protilátek. Separace komplexu protilátek a stanovovaného antigenu se provádí magneticky. Detekuje se chemiluminiscenční signál vznikající rozpadem acridiniového esteru působením H 2 O 2 po přidání alkalického roztoku. Mezi koncentrací TSH ve vzorku a relativními světelnými jednotkami naměřenými analyzátorem existuje přímá úměra. 33