Nové možnosti korekce a léčby keratokonu

Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta Nové možnosti korekce a léčby keratokonu Diplomová práce Vedoucí diplomové práce: Mgr. Sylvie Petrová Autor práce: Bc. Zdeňka Mikulenková Studijní obor: Pedagogická specializace optometrie Brno, květen 2008

Prohlášení: Prohlašuji, že jsem diplomovou práci vypracovala samostatně pod vedením Mgr. Sylvie Petrové a uvedla v seznamu literatury všechny zdroje, ze kterých jsem čerpala. V Brně dne 9.5.2008...

Poděkování: Tato diplomová práce by nevznikla bez pomoci mnoha lidí. Ráda bych proto poděkovala Mgr. Sylvii Petrové za odborné konzultace, rady a podněty, které mi poskytla při realizaci diplomové práce. Nemalé poděkování patří také zaměstnancům oční kliniky Gemini Zlín. Jmenovitě bych chtěla poděkovat prim. MUDr. Pavlu Stodůlkovi, Ph.D., který mi umožnil výzkum na oční klinice Gemini Zlín. Mé díky patří také MUDr. Martině Kalafusové, MUDr. Tomáši Prusenovskému, Pavlovi Jermakovi a zejména MUDr. Pavlu Čejkovi za obětavou pomoc při přípravě a zpracování dat, cenné rady a připomínky. Děkuji také svým blízkým za podporu, trpělivost a toleranci.

Obsah 1. Úvod... 5 2. Anatomie a fyziologické parametry rohovky... 7 3. Keratokonus... 10 3.1. Klinický obraz... 12 3.2. Klasifikace... 14 3.3. Diagnostika... 16 3.3.1. Vyšetření štěrbinovou lampou... 17 3.3.2. Keratometrie... 17 3.3.3. Topografie rohovky... 17 3.3.4. Víceúčelové moderní vyšetřovací přístroje... 19 4. Diferenciální diagnostika... 21 4.1. Keratoglobus... 21 4.2. Marginální pelucidní degenerace (MPD)... 21 4.3. Keratokonus posticus... 22 5. Korekce keratokonu... 23 5.1. Korekce kontaktními čočkami... 23 5.2. Termokeratoplastika... 28 5.3. Transplantace rohovky... 29 5.4. Corneal Crosslinking (CXL)... 32 5.5. Intrastromální korneální ring (intrastromal corneal ring segments - ICRS)... 38 5.6. Refrakční chirurgie... 43 6. Výzkum... 45 6.1. Úvod:... 45 6.2. Vyšetření a příprava pacienta před CXL... 46 6.3. Průběh zákroku... 47 6.4. Pooperační péče... 47 6.5. Výsledky:... 47 6.5.1. Týden po zákroku:... 48 6.5.2. Měsíc po zákroku:... 52 6.5.3. Týden a měsíc po zákroku:... 56 6.5.4. Půl roku a rok po zákroku... 58 6.5.5. Změny v průběhu jednoho roku po CXL... 62 6.6. Závěr... 65 6.7. Diskuse... 67 6.8. Další parametry, které je možné sledovat v souvislosti s CXL... 71 6.8.1. Biomechanika rohovky a ORA... 71 6.8.2. Nitrooční tlak... 73 7. Závěr... 74 8. Seznam použité literatury:... 75 4

1. Úvod Slovo keratokonus vzniklo spojením dvou řeckých slov kerato (rohovka, rohovina) a konos (kužel). Jedná se o degenerativní onemocnění rohovky vyznačující se nápadným konickým vyklenutím a nepravidelnou lomivostí, která způsobuje zhoršení zrakové ostrosti. Onemocnění je současně provázeno ztenčováním rohovkové tkáně, které v extrémním případě může vyústit až v perforaci rohovky. První zmínky o keratokonu sahají až do poloviny 18.století, kdy německý lékař Burchard Mauchart popsal toto onemocnění a nazval jej staphyloma diaphanum. Až o sto let později, tzn. roku 1854, byl keratokonus podrobněji popsán a odlišen od jiných ektázií rohovky britským lékařem Johnem Nottinghamem. Ten si povšimnul případů konického vyklenutí rohovky a popsal několik klasických známek onemocnění včetně slabosti rohovky a nesnadné korekce zrakové ostrosti brýlovými čočkami. Současné označení keratokonus se však začalo používat až díky švýcarskému oftalmologovi Johannu Hornerovi o patnáct let později. Onemocnění bylo tedy popsáno a naskytla se otázka: jak jej léčit? Jak napravit zrak takto postiženého oka, popř. jak zabránit jeho vzniku anebo alespoň jeho progresi? Podobné otázky si v průběhu řady desetiletí jistě kladla a v současnosti stále klade řada odborníků, nicméně nalézt odpověď není snadné. Mnozí, kteří se zabývali problematikou keratokonu, se s tímto úkolem vypořádali velmi zajímavě. Např. britský chirurg William Bowman, který se pokusil obnovit zrakovou ostrost roztažením zornice do tvaru vertikální štěrbiny, podobně jako má kočka. S touto technikou zaznamenal úspěch (zlepšení zrakové ostrosti) u 18-ti leté ženy, která před zákrokem nerozeznala počet prstů na vzdálenost 20cm. Další metodou byl např. pokus přetvarovat rohovku chemickou kauterizací roztokem dusičnanu stříbrného. Koncem 19. století byly vyrobeny skleněné sklerální kontaktní čočky, které se staly svým způsobem průlomovým vynálezem ke korekci keratokonu. Zlepšovaly zrakovou ostrost mimo jiné díky slznému filmu, který vyrovnával nepravidelnosti povrchu rohovky. 5

Následující 20. a 21. století přineslo nejen lepší porozumění onemocnění, zejména díky moderním vyšetřovacím přístrojům, ale také další metody k jeho korekci a léčbě. Přesto i dnes jsou stále aktuální otázky: jak zabránit progresi keratokonu? Jak jej vyléčit? Bohužel ani dnes, v době velmi rozvinutých moderních technologií, nedokážeme s jistotou na otázku odpovědět, přestože se k ní snad blížíme. Tato práce pojednává o současných možnostech korekce keratokonu a zejména pak, jak název napovídá, o metodách nejnovějších tzn. Corneal Crosslinking (CXL) a intrastromální korneální ring (ICRS). Diplomová práce je tvořena částí teoretickou a praktickou. Teoretická část je členěna do pěti hlavních kapitol z nichž první krátce shrnuje anatomii rohovky, ostatní se pak zabývají vlastním onemocněním, tzn.klinickými příznaky, klasifikací a diferenciální diagnostikou. Největší část je věnována terapii. Praktickou část tvoří výzkum, zaměřený na metodu CXL, jehož cílem je zjistit vliv metody na sledované parametry rohovky. Součástí práce je diskuse, sloužící pro porovnání výsledků výzkumu s publikovanými studiemi. 6

2. Anatomie a fyziologické parametry rohovky Aby bylo možné zabývat se samotným onemocněním, je nutné porozumět stavbě rohovky. Níže je proto stručně rozebrána. Anatomie rohovky Rohovka je průhledná tkáň histologicky tvořena z pěti vrstev. Na povrchu je pokryta nerohovatějícím mnohovrstevným dlaždicovým epitelem, který má dobrou a rychlou regenerační schopnost. Pod epitelem se nachází Bowmanova membrána, která jej odděluje od stromatu. Tato membrána, na rozdíl od epitelu, při poranění znovu neregeneruje a hojí se jizvou. [30] Obr.1: Řez rohovkou: 1.epitel, 2.Bowmanova membrána, 3.stroma rohovky, 4.Descemetova membrána, 5.endotel Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/cornea 7

Nejsilnější vrstvou rohovky je stroma, tvořené vlákny a velmi jemnou strukturou pojivové tkáně. Vlákna (fibrily) vykazují pravidelnou tloušťku a jsou velmi pravidelně uspořádána. Na základě těchto poznatků byla odvozena teorie mřížky. Stejná tloušťka a vzdálenost fibril ležících pod vlnovou délkou světla vedou k tomu, že pronikající světelné paprsky nejsou ve svém průběhu skrz rohovku ovlivňovány. V prostorách mezi fibrilami se nachází mukopolysacharidy, které při zvýšeném obsahu vody zbobtnají, roztláčí fibrily (poruší tím pravidelnou strukturu) a způsobí zkalení rohovky. [30] Na stroma rohovky navazuje Descemetova membrána obsahující elastická vlákna, která ji propůjčují elasticitu, a je velmi odolná při infekcích a poraněních. [30] Vnitřní povrch rohovky je vystlán endotelem. Ten je tvořen jednou vrstvou polygonálních buněk, velmi řídce rozprostřených. Normální počet buněk je při narození 4 000-5 000 na mm 2 a během života klesá na polovinu. Reparace endotelu neprobíhá rozmnožováním, nýbrž zvětšováním stávajících buněk. Při poklesu počtu buněk pod 500/mm 2 dojde k poruše hydratace rohovky a edému. [30] Rozhodující roli v udržení průhlednosti rohovky hraje tedy konstantní obsah vody v rohovkovém parenchymu. V těchto pochodech sehrávají svou úlohu endotel, epitel i obě membrány. [30] [30] [31] Fyziologické parametry rohovky Rohovka má elipsovitý tvar jejíž horizontální průměr se pohybuje mezi 11,5-12,0mm a ve vertikálním směru dosahuje 11,0mm. Obr.2: Průměr rohovky v horizontálním a vertikálním směru 8

Pokud je horizontální průměr rohovky menší než 10mm, hovoříme o mikrocornee; opačným stavem je megalocornea, kdy je rohovka větší než 13mm. [30] Při popisu rohovky nás také velmi zajímají poloměry křivosti vnitřní (6,8mm) a zejména její přední plochy (7,8mm), které jsou významné např. pro správný výběr a usazení kontaktní čočky. Rohovka se směrem k limbu oplošťuje, také její vertikální meridián bývá o něco silněji zakřiven (o 0,5 dpt) než horizontální, což odpovídá fyziologickému rohovkovému astigmatismu (dán tlakem horního víčka na bulbus). Poloměry křivosti rohovky souvisí s tzv. optickou mohutností (φ), jejíž fyziologická hodnota je + 43,05dpt.* [30] [31] Neméně důležitá je také tloušťka rohovky, která může být rozhodující např. při zvažování refrakčního chirurgického zákroku. V literatuře se uvádí průměrná tloušťka fyziologické rohovky v její centrální části 0,6mm = 600µm a na periferii kolem 1mm. [30] Rohovka spolu s čočkou slouží k fokusaci paprsků, v ideálním případě, na sítnici. Paprsky dopadající do oka se nejvíce lámou na první ploše rohovky [díky velkému rozdílu indexu lomu vzduchu (1) a rohovky (1,376)], zásadně tak ovlivní chod paprsků dalšími strukturami, polohu ohniska a také výsledný zrakový vjem. Z tohoto důvodu vedou změny zakřivení rohovky, nepravidelnosti, apod. (vznikající mimo jiné i u keratokonu) k zrakovým potížím jako jsou např. neostrost obrazu, jeho deformace aj. * Tato hodnota vychází z výpočtu dle Gullstrandovy rovnice φc = φ1 + φ2 (d/n)φ1φ2 φc celková optická mohutnost rohovkového systému [dpt], φ1(φ2) optická mohutnost přední (vnitřní) plochy rohovky (střední hodnota) vypočítají se dle vztahu: φ = (n - n)/r [dpt], n index lomu rohovky (1,376), n - index lomu vzduchu, r - zakřivení příslušné plochy rohovky (střední hodnota) [mm], d tloušťka rohovky [mm]. [31] 9

3. Keratokonus Keratokonus je většinou oboustranné onemocnění (až u 85 % případů) s asymetrickou manifestací. Toto degenerativní onemocnění rohovky je charakterizováno konickým vyklenutím a současným protenčením stromatu rohovky nacházející se obvykle v centrální nebo paracentrální oblasti, lehce temporálně nebo nazálně dole. Jedná se o onemocnění zvolna progredující, projevující se klinicky v období puberty nebo i později. Byla studována také souvislost onemocnění s pohlavím. Někteří autoři uvádí, že ženy tvoří přibližně 70% pacientů tohoto onemocnění [4], tato hypotéza však není jednoznačná. Některé studie hovoří o vyšší prevalenci keratokonu u mužů, jiné o žádném významném rozdílu ve výskytu onemocnění v souvislosti s pohlavím. [14] Obr.3: Keratokonus Zdroj: www.eyeatlas.com/eyeatlas/cornea.html Výskyt keratokonu je sporadický a je považován za chorobu vrozenou s familiárním výskytem, s recesivní, ale někdy také nepravidelně dominantní dědičností. V etiopatogenezi má důležitou úlohu mutace genu kolagenu IV a proteoglykanů. [4] Keratokonus se může vyskytovat samostatně, nebo v souvislosti s jinými chorobami, jako jsou např. atopická dermatitis, vernální keratokonjunktivitis, astma, osteogenesis imperfekta, retinitis pigmentosa, Downův syndrom, Turnerův syndrom, Ehlersův- Danlosův syndrom, Marfanův syndrom atd. Výše zmíněná asociace s mnohými 10

atopickým kožními chorobami evokuje myšlenku, že tření očí může hrát svou roli v patogenezi onemocnění. [4] Při dědičné dispozici dochází k jeho manifestaci vlivem civilizačních faktorů, jako je stres a nesprávná životospráva, projev keratokonu také mnohdy evokuje dlouhodobé a nepřiměřené nošení kontaktních čoček. [4] Uvažuje se, že při manifestaci onemocnění se mohou uplatňovat také hormonální změny v organismu. [4] Dle některých teorií mohou v etiologii keratokonu hrát roli volné radikály, které se hromadí a poškozují strukturální integritu rohovky. Dle této teorie mají mladí lidé jednak sklon k vysoké produkci volných radikálů, jednak dochází k poškození enzymů (v některých případech neschopnost produkovat protektivní enzymy), které působí proti volným radikálům, resp. brání jejich hromadění v rohovce. Bylo také prokázáno, že se volné radikály zvyšují s expozicí slunečního záření a třením očí. [34] Obr. 4: Srovnání zdravé rohovky s rohovkou postiženou keratokonem U keratokonické rohovky dochází k apoptóze buněk, k jejímu ztenčování a jizvení. Vznik těchto změn bývá připisován přítomnosti reaktivního kyslíku uvnitř keratokonické rohovky vedoucí k ukládání toxických produktů, které ji poškozují. Zdroj: www.opt.pacificu.edu/ce/catalog/15167-as/keratoconus.html#types%20of%20keratoconus 11

3.1. Klinický obraz Jak již bylo výše zmíněno, keratokonus se nejčastěji manifestuje v druhé a dále vyvíjí ve třetí dekádě života. Onemocnění začíná vždy na jednom oku a pacient většinou vyhledá odbornou pomoc až v případě sníženého vidění i druhého oka, což může nastat až za několik let. [4] Zpočátku dochází ke zhoršování zrakové ostrosti, pacienti si stěžují na dvojité či zkreslené vidění, photophobii, distorzi obrazu, astenopické potíže, glare (kruhy kolem světel). Pacienti častěji mění svou brýlovou korekci v důsledku měnící se zrakové ostrosti. Uspokojivý výsledek vyšetření na Snellenových optotypech nevypovídá o kvalitě a použitelnosti vidění v praktickém životě. [1] Typické pro toto onemocnění je to, že pacienti dosahují relativně dobrý naturální vízus při objektivně horším patologickém nálezu a naopak mnohdy velmi snížený naturální vízus nebývá doprovázen dalšími výraznými patologickými projevy. [4] Postupně rozvíjející se onemocnění vede k myopizaci oka, ke kterému se přidává nejprve pravidelný, následně nepravidelný astigmatismus. Při vyšetření pacienta štěrbinovou lampou může být patrné vyklenutí a ztenčení vrcholu rohovky. Bázi keratokonu obkružuje tenké, světle hnědé depozitum železa, tzv. Fleischerův prstenec. [1] Začíná většinou v dolní části a směřuje a uzavírá se v horní části nebo probíhá jako linka přes střed rohovky, poté klesne dolů a opět směrem nahoru obkrouží vyklenutý apex. [4] Obr.5: Fleischerův prstenec Zdroj: http://www.eyeatlas.com/eyeatlas/cornea.html 12

S rozvojem onemocnění může dojít ke vzniku povrchních jizev vznikajících důsledkem trhlin Bowmanovy membrány. Hovoříme o tzv. Bowmannově stínu, kdy se rohovka jeví z profilu tmavá mezi vrcholem a bází vyklenutí. [4] Dalším projevem je tzv. Munsonův příznak, kdy při pohledu dolů vrchol keratokonu odtlačuje dolní víčko ve tvaru písmene V, a Vogtovy strie, což jsou nařasení lamel stromatu rohovky s vertikálním uspořádáním a trhlinky Descemetovy membrány. [4] Na rohovce můžeme Placidovým keratoskopem vidět nepravidelnosti koncentrických kružnic. Tyto nepravidelnosti se lépe zvýrazní při keratometrii a korneální topografii, jako postupně nepravidelný myopický astigmatismus. Refrakce rohovky je zejména centrálně zvýšená. [3] Obr.6: Munsonův příznak Zdroj: Edvard S.Harkness Eye institute Columbia University (http://dro.hs.columbia.edu/kc.htm) Obr.7: Vogtovy striae Zdroj: http://www.opt.pacificu.edu/ce/catalog/15167- AS/Keratoconus.html#Types%20of%20Keratoconus 13

V pokročilých stádiích onemocnění bývá patrná pulzace vrcholu keratokonu způsobená extrémním protenčením rohovky a tzv. Axenfeldův příznak, což je snížení až ztráta citlivosti vrcholových částí vyklenutí. [4] Může dojít až ke spontánní ruptuře Descemetovy membrány s následným edémem rohovky a náhlému poklesu zrakové ostrosti. Většinou dojde ke spontánnímu zhojení v průběhu 2-3 měsíců. Perforace rohovky je zcela neobvyklá. [1] Keratokonus se může v dospělosti stabilizovat s různým rohovkovým nálezem. Tendence k výrazné či mírné progresi je těžko předpovídatelná. [3] Autozomálně recesivní přenosy mají zpravidla těžší průběh. Stav se při určité insuficienci endotelu a Descemetovy membrány po trhlinách v ektatické zóně může náhle zhoršit influxem komorového vody do rohovky a obrazem akutního keratokonu. Rohovka edémem zhrubne a vízus se náhle zhorší. Při tomto hydropsu nehrozí perforace rohovky a postupným hojením se rohovka zbaví stromálního edému, ale hojení jizvami natrvalo zhorší zrakovou ostrost. [3] 3.2. Klasifikace Keratokonem změněná rohovka nebývá u všech pacientů stejná, také u samotného pacienta se s progresí onemocnění mění parametry rohovky. Z důvodu těchto rozdílů byla zavedena klasifikace, která člení keratokonus podle nejrůznějších paramertů (strmost rohovky, pokročilost onemocnění, tloušťka rohovky, tvar kužele aj.). Neexistuje však přesná a jednotná klasifikace, která by byla všeobecně používaná. Podle strmosti největšího zakřivení přední plochy rohovky rozlišujeme keratokonus: Nízký < 45dpt (7,38mm) Střední do 52dpt (6,39mm) Vysoký > 52dpt (6,39mm) 14

Podle tvaru kužele: Oválný typ je nejběžnějším tvarem u pokročilého stádia keratokonu a vyklenutí nabývá většího průměru v ose horizontální než vertikální; vrchol vyklenutí bývá umístěn centrálně nebo lehce posunut směrem dolů [6] [5] Temporální typ u tohoto typu je vrchol přesunut na temporální stranu, kde je rohovka také nejstrmější; nejplošší bývá naopak na straně nasální [6] Kulovitý typ projevuje se kulatým vyklenutím rohovky a postihuje většinou až ¾ jejího povrchu [6] Podle tloušťky rohovky: Mírný > 506 µm Pokročilý < 446 µm Známá je také Amslerova stupnice používaná pro zjednodušení zápisu nálezu do zdravotní dokumentace pacienta. Rozlišuje pokročilost onemocnění na stupeň I-IV. Amsler I: Poloměr křivosti přední plochy rohovky je strmější než 7,5mm (φ = +44,25dpt), prvním příznakem je nepravidelný astigmatismus, test keratometru je deformován, protenčení rohovky je minimální, nicméně apex již bývá zašedlý. Zraková ostrost s brýlemi je uspokojivá, lze dosáhnout hodnoty V=1; zrak korigovaný RGP kontaktní čočkou je jen o málo lepší. Tloušťka rohovky se pohybuje kolem 0,5mm. [4][39] Amsler II: Poloměr křivosti přední plochy rohovky se pohybuje v rozmezí 7,2mm 6,5mm (φ = +45,75dpt až +51,75dpt). Přidávají se další příznaky jako stiae, Fleischerův prstenec, čárovité, decentrované zákaly, ruptury Descemetovy membrány. Zraková ostrost s brýlovou korekcí je velmi individuální a pohybuje se v rozpětí 0,8-0,2; zatímco 15

s RGP kontaktní čočkou hodnota vzroste na 1,0 a lepší. Tloušťka rohovky se snižuje na 0,4mm a transparence rohovky muže být i při tomto stupni normální. [4][39] Amsler III a IV: Rohovka je strmější než 6,5mm (φ = +51,75dpt) a většina patologických příznaků je ve zřetelné fázi. [4] Amsler III poloměr křivosti přední plochy rohovky se pohybuje v rozmezí 6,5-5,8mm; zraková ostrost s brýlemi dosahuje hodnoty 0,2-0,1 a s RGP kontaktní čočkou 0,8-0,5. V této fázi rozvoje keratokonu je již snížená transparence rohovky a její tloušťka se pohybuje kolem hodnoty 0,25mm. Amsler IV poloměr křivosti centrální části rohovky nabývají hodnot pod 5,8mm; zraková ostrost s brýlemi je pod hodnotou 0,1 a s RGP kontaktní čočkou se pohybuje kolem hodnoty 0,4. Tloušťka rohovky může být i tenčí než 0,2mm a transparence rohovky je velmi snížená. [4][39] 3.3. Diagnostika Podobně jako v případě jakéhokoli jiného onemocnění je důležité začít anamnézou, pomocí níž zjišťujeme informace, které nás mohou nasměrovat k určení správné diagnózy. Tuto anamnézu rozlišujeme na rodinnou, osobní a oční. O rodinné anamnéze se zmiňuji zejména z důvodu možnosti familiárního výskytu tohoto onemocnění. Dále se zaměřujeme jak na celková onemocnění pacienta, která mohou mít souvislost s keratokonem (např. alergie, vrozená onemocnění, ), tak zejména na oční anamnézu. U ní nás zajímají potíže se kterými pacient přichází, zda nosí nějakou korekci (KČ, brýle) a pokud ano, tak od kolika let, zda se vízus zhoršuje a jak rychle. Ptáme se na oční onemocnění (např. infekce), šilhání, úrazy oka, mnutí oka, atd. Dále zjišťujeme zrakovou ostrost bez korekce (naturální) a s korekcí pomocí Snellenova optotypu (případně jiného optotypu dle zvyklostí pracoviště). 16

Velmi důležité je komplexní oční vyšetření, zejména pak podrobné vyšetření předního segmentu oka. Provádí se jak pouhou aspekcí okem, tak pomocí moderních vyšetřovacích přístrojů (štěrbinová lampa, keratometr a topograf rohovky). Tato vyšetření jsou pro diagnostiku keratokonu natolik zásadní, že jsou níže rozvedena podrobněji. 3.3.1. Vyšetření štěrbinovou lampou Štěrbinová lampa je zařízení, jejíž hlavními částmi je osvětlovací zařízení a binokulární mikroskop, které nám umožní vyšetřit většinu očních tkání. Za pomoci nastavení vhodného zvětšení a osvětlení můžeme na předním segmentu pozorovat mnoho klasických příznaků keratokonu, jako jsou Vogtovy striae, protenčení rohovky, různé typy skvrn, trhlinky Descemetovy membrány a také Fleischerův prstenec. 3.3.2. Keratometrie Touto metodou měříme poloměry křivosti na přední ploše rohovky. Existuje mnoho typů keratometrů, které se liší svou konstrukcí a testovými značkami, z nichž nejrozšířenější je Javal-Shiötzův keratometr. Společným principem metody je to, že rohovku porovnávají s konvexním zrcadlem a používají dvou testových značek, jejichž obrazy jsou proměřeny zdvojovacím zařízením. Obrazy značek vzniklých na rohovce nastavíme jemným posuvem do koincidence a hodnoty poloměrů křivosti pak přímo můžeme odečíst na stupnici. Běžný keratometr měří pouze dva body vzdálené vzájemně přibližně 3mm a udává sférické zakřivení příslušející těmto bodům. Jaké jsou parametry rohovky mezi těmito body vyšetření nepostihne. 3.3.3. Topografie rohovky Rohovkový topograf je přístroj, který poskytuje velmi detailní informaci o tvaru rohovky. Nachází uplatnění zejména v rohovkové mikrochirurgii, ale také při aplikaci speciálních terapeutických kontaktních čoček. Při aplikaci měkkých kontaktních čoček se v současné době příliš nepoužívá. Principem tohoto přístroje spočívá v zobrazení Placidova kotouče na rohovku. V rozsahu 7-9mm a je zobrazeno 12 až 24 placido kroužků s počtem naměřených 17

bodů 2 600-22 000 i více. Takovýto obraz je snímán videokamerou a převeden do počítače. Získáme tak výsledek, který je zobrazen graficky, číselně, nebo jako barevná mapa, kde chladné odstíny jako modrá a zelená, reprezentují ploché oblasti, naopak teplé odstíny červené a oranžové oblasti strmé. Každá barva reprezentuje určitou hodnotu optické mohutnosti. Pro lepší představu je možné provést 3D rekonstrukci obrazu. Rohovkové mapy Fyziologická rohovka: Topografické zobrazení normální rohovky mívá pravidelnou strukturu a optická mohutnost v centrální části dosahuje kolem +43dpt. Směrem do periferie se počet dioptrií snižuje, platí to zejména pro nazální část rohovky. Toto nazální oploštění nám může pomoci rozlišit zda se jedná o pravé či levé oko. Běžně rohovky mívají také malý fyziologický astigmatismus, obvykle ve vertikálním směru (jak je vidět např. na tomto obrázku). Vysvětlujeme si ho tlakem víčka na bulbus. [29] Obr.8: Mapa fyziologické rohovky [29] Různá stádia keratokonu (od mírného až po pokročilý stupeň): Na topografických mapách si můžeme povšimnout zvýšeného vyklenutí rohovky, znázorněné odstíny červené barvy. Konus může být lokalizován v jakékoliv části rohovky, nicméně nejčastější je vyklenutí v dolním kvadrantu. [29] Viz. strana 19. 18

Obr.9: Nízký stupeň keratokonu [29] Obr.10: Středně pokročilý keratokonus [29] Obr.11: Pokročilý keratokonus [29] 3.3.4. Víceúčelové moderní vyšetřovací přístroje Pentacam Pentacam je moderní přístroj pro diagnostiku a evaluaci parametrů oka. Využívá se zejména v kataraktové a refrakční chirurgii. Přístroj má řadu funkcí: využívá se jako topograf rohovky (zjišťuje např. zakřivení přední a vnitřní plochy rohovky v sagitální a tangenciální rovině), může sloužit k monitorování změn rohovky u keratokonu a měřit její tloušťku (pachymetrie), či zjišťovat hloubku přední komory, denzitu čočky, měřit IOP, aj. [27][28] Topografie rohovky pentacamem: Měření trvá velmi krátkou dobu, je neinvazivní a nebolestivé. Je zaznamenáváno 25 000 bodů, což umožní velmi precizní analýzu rohovky. Tato data jsou použita k vytvoření rohovkové mapy sloužící k diagnostice a léčbě. 19

Přední segment oka je snímán Scheimpflugovou kamerou a díky jejímu rotujícímu pohybu jsou vytvářeny i trojrozměrné obrázky. [27][28] Orbscan Přístroj pracuje na principu podobném optickému CT. Pacient fixuje střed světelného terče a světelný paprsek zmapuje tvar a zakřivení přední i vnitřní plochy rohovky; kromě toho také umožňuje také zjistit tloušťku rohovky, měřit šíři zornice, hloubku přední komory aj. [6] Orbscan patří podobně jako Pentacam mezi moderní přístroje umožňující vyšetření rohovky a odhalení patologických stavů jako je např. keratokonus. Měření je rychlé a bezkontaktní, není proto nutná anestezie rohovky. S tímto vyšetřením se můžeme setkat např. v refrakční chirurgii. [6] 20

4. Diferenciální diagnostika V diferenciální diagnostice je třeba odlišit keratoglobus, marginální pelucidní degeneraci a keratokonus postikus. 4.1. Keratoglobus Keratoglobus je vzácné kongenitální onemocnění, jehož klinický obraz se velmi podobá keratokonu. Rozdílné je vyklenutí rohovky, které má globulární tvar a největší ztenčení je na rozdíl od keratokonu v periferii u báze keratoglobu, v blízkosti limbu. Léčba je stejná jako u keratokonu (korekce brýlemi, popř. tvrdými kontaktními čočkami), avšak výsledky keratoplastiky jsou vzhledem k většímu rozsahu ztenčení méně příznivé. [1] 4.2. Marginální pelucidní degenerace (MPD) Existují degenerativní onemocnění rohovky, která svými příznaky mohou keratokonus napodobovat. Z nich nejčastější je tzv. marginální pelucidní degenerace. Při tomto onemocnění rohovky pacient většinou přichází se stížnostmi na zhoršené či deformované vidění. Pokles zrakové ostrosti je způsoben vznikem astigmatismu proti pravidlu. Charakteristickým rysem je také protenčení rohovky, které je lokalizováno v dolní periferní oblasti asi 1-2 mm od limbu. Rohovka je vyklenuta směrem k centru nad oblastí maximálního ztenčení, které má typický obraz na rohovkovém topografu. Na rozdíl od keratokonu zde nebývají přítomny Vogtovy stiae ani Fleischerův prstenec. Perforace rohovky je neobvyklá. Jak korekce kontaktními čočkami a brýlemi, tak chirurgická léčba (periferní perforující nebo lamelární keratoplastika) je velmi obtížná. [1] 21

4.3. Keratokonus posticus Keratokonus a keratokonus posticus jsou odlišné nemoci, ač mají podobná jména. Nejčastěji se jedná od jednostranné, vzácně vyskytující se onemocnění. Centrální nebo paracentrální ztenčení je lokalizováno do zadních částí stromatu a je spojeno s vyklenutím vnitřní stěny rohovky. Přední stěna má normální zakřivení. Jestliže je nález ohraničený, hovoříme o keratokonu posticus cirmumscriptus. Tento se často neprojevuje zhoršením zraku a zjistí se občas jen náhodně. Pokud je ztenčená celá zadní část stromatu, jedná se o tzv. totální keratokonus posticus s Fleischerovým prstencem a zákaly rohovky znamenajícími výrazné zhoršení vízu. [1] Nejčastější je nález stacionární. Etiopatogeneticky nebyla zjištěna dědičnost tohoto onemocnění. [1] 22

5. Korekce keratokonu V počátečních stádiích lze keratokonus korigovat brýlemi (tórická skla), s postupující progresí však brýlové čočky ztrácí svou schopnost adekvátní korekce zrakové ostrosti a to zejména za snížených světelných podmínek. Nošení brýlí je také komplikováno poměrně rychle měnící se refrakcí oka a nemusí být tolerováno v důsledku anizometropie a aniseikonie, vznikající vlivem asymetrické manifestace onemocnění. [7] Také narůstající nepravidelný astigmatismus velmi znesnadňuje brýlovou korekci. Další možností korekce je aplikace tvrdých kontaktních čoček propustných pro plyny (tzv. RGP - rigid gas permeable), které jsou někdy upřednosňovány před brýlemi již v počátku onemocnění, pro možné zpomalení progrese keratokonu. Tato hypotéza však nebyla jednoznačně potvrzena. S postupnou progresí, kdy kontaktní čočky nejsou dále schopny plnit svou funkci např. v důsledku intolerance, nelepšení zrakové ostrosti, je možné přistoupit k transplantaci rohovky neboli keratoplastice. Jinými metodami jsou termokeratoplastika a epikeratoplastika, které jsou prováděny spíše experimentálně a příliš se nerozšířily. Mezi nejnovější metody korekce a léčby keratokonu patří tzv. Corneal Crosslinking (CXL) a implantace intrastomálního koneálního kroužku (intrastromal corneal ring). 5.1. Korekce kontaktními čočkami Kontaktní čočky dokáží lépe vykorigovat refrakční vady u keratokonu než brýle. Je to dáno tím, že nepravidelný povrch rohovky je částečně vykompenzován slzným filmem, který vyplňuje prostor mezi rohovkou a hladkým, pravidelným vnitřním povrchem kontaktní čočky, vytváří tak efekt hladší rohovky. [7] Takto omezí distorzi paprsků vznikajících na nepravidelné rohovce. Vyrábí se mnoho druhů kontaktních čoček, které se liší jednak výrobním materiálem, jednak velikostí resp. plochou zaujímající na povrchu rohovky. Z hlediska materiálu je rozlišujeme na čočky měkké a tvrdé, z hlediska velikosti pak na korneální a sklerální. 23

Kromě tohoto základního dělení existuje mnoho dalších druhů třídění čoček např. podle tvaru vnější a vnitřní plochy, účelu použití, doby nošení apod. Snížená zraková ostrost u keratokonu je nejčastěji korigována tvrdými kontaktními čočkami, své využití však mohou nalézt také kontaktní čočky měkké a to např. v kombinaci s tvrdou kontaktní čočkou (tzv. piggyback systém), ve formě terapeutické čočky po transplantaci rohovky aj. Korneální čočky Korneální čočka má většinou menší průměr než rohovka (průměr čočky do 12mm). Tato skutečnost je důležitá pro její metabolismus, kdy svou nepokrytou částí může rohovka spontánně dýchat a společně s účinkem slzné pumpy a prodyšností materiálu patří mezi základní podmínky dobré snášenlivosti kontaktních čoček. Tento druh čoček bývá aplikován z terapeutického či korekčního důvodu v počátečním stadiu onemocnění. [6] Obr.12: Naaplikovaná tvrdá korneální kontaktní čočka Zdroj: www.kontaktela.cz Sklerální čočky Sklerální čočky byly historicky prvním typem kontaktních čoček, které byly běžně používané pro korekci keratokonu. Vyráběly se nejdříve ze skla, později z materiálu PMMA (polymethylmethakrylát). Žádný z těchto materiálů však nezajistil dostatečné okysličování rohovky. [16] V současnosti se nejvíce používají plynopropusné materiály (RGP) s vysokou hodnotou Dk (tzv. permeabilita, která charakterizuje schopnost materiálu propouštět plyny). [13] Na rozdíl od korneálních kontaktních čoček pokrývají 24

celou plochu rohovky, její limbus i část skléry. Mohou být aplikovány u pacientů netolerujících korneální čočky pro extrémní vyklenutí. [6] Průměr těchto čoček se pohybuje od 15mm do 24-25mm. Obr.13 a 14: Ukázky sklerálních RGP kontaktních čoček Zdroj: www.sclerals.com Kromě výše uvedených čoček existují také čočky semisklerální, někdy nazývané jako sklero-korneální nebo minisklerální, jejichž průměr se pohybuje v rozmezí 12-15mm. Tyto čočky jsou na trhu nejvíce rozšířené a spadají pod ně všechny měkké kontaktní čočky. Měkké kontaktní čočky Základním materiálem pro výrobu měkkých kontaktních čoček je HEMA (hydroxyethylmethakrylát), síťovaný maximálně jedním procentem etylendimetakrylátu a dále jeho kopolymery, které umožňují zvýšit obsah vody a tím propustnost kontaktní čočky z původních 35-40% až na 75-80%.[4] Měkkost těchto materiálů a obsah vody umožňují dobrou snášenlivost, rychlou adaptaci a vysokou propustnost pro kyslík. K nejnovějším materiálům, ze kterých jsou kontaktní čočky vyráběny, patří silikonové hydrogely. Jedná se hybridní materiály (kombinace výšebobtnavých hydrogelů s materiály plynopropustnými), z nichž jsou vyráběny kontaktní čočky pro kontinuální nošení. [6] Tento druh čoček se vyrábí ve sférickém či tórickém provedení jako jednoohniskové, dostupné jsou však také měkké čočky bifokální a multifokální sloužící ke korekci presbyopie. 25

Kromě výše uvedených typů existují speciálně navržené čočky ke korekci keratokonu, kterými jsou např. KeraSoft 3. Jsou vyrobeny ze silikon-hydrogelu a díky prizmatickotórickému designu umožňují korigovat vysoký stupeň astigmatismu. [40] Názory na využití měkkých čoček ke korekci zrakové ostrosti keratokonických očí jsou různé. Někteří autoři tuto možnost připouštějí jako volbu u lehkých případů keratokonu (případně v kombinaci s brýlemi, které upraví zbytkový astigmatismus či poskytnou přídavek na blízko), avšak i podle nich, v případě pokročilých stádií onemocnění, nezajistí adekvátní zrakovou ostrost a je nutné je nahradit čočkami tvrdými. [13] Spíše než ke korekci zrakové ostrosti jsou měkké čočky u keratokonu využívány ve formě bandáže po zákroku CXL nebo po transplantaci rohovky. Tvrdé kontaktní čočky Tvrdé kontaktní čočky jsou konzervativním způsobem korekce pokročilého stádia keratokonu. Umožňují dosažení lepší zrakové ostrosti a zpomalení, v některých případech úplné zabránění progrese. [6] Historicky prvním materiálem pro výrobu kontaktních čoček bylo sklo, postupně však bylo nahrazeno polymetylmetakrylátem - PMMA. [6] Jedná se o relativně stabilní a snadno opracovatelný polymer. Čočky vyrobené z tohoto materiálu vykazují výborné optické vlastnosti, jsou stalé, snadno udržovatelné a relativně levné. Hlavní nevýhodou je jejich malá propustnost pro plyny [13], ve srovnání s měkkými čočkami jsou také hůře snášeny. Moderní tvrdé kontaktní čočky jsou vyrobeny z plynopropustných polymerů (RGP), jejichž propustnost pro plyny je dána množstvím silikonu a fluoru obsažených v molekulách. [13] Do této kategorie čoček patří např. Rose K, HorizenCone, ComfortKone aj., jejichž design je speciálně navržen ke korekci refrakčních vad u keratokonu nebo jiných onemocnění rohovky spojených s jejím nepravidelným tvarem (např.mpd). 26

Přestože tvrdé kontaktní čočky jsou volbou ke korekci keratokonu, některé studie ukazují, že právě ony mohou u některých pacientů být příčinou rozvoje keratokonu. Hartstein ve své studii zaznamenal keratokonus u čtyř pacientů nosících korneální kontaktní čočky. U třech z nich postihl pouze jedno oko. [14] Důvody, které vedly k aplikaci tvrdých kontaktních čoček ani jiné bližší informace, jako např. familiální výskyt keratokonu u těchto pacientů, bohužel nejsou známy. Gasset studoval 162 pacientů s keratokonem a zjistil, že 26,5% z nich nosilo trvdré kontaktní čočky ještě před tím, než jim byl diagnostikován keratokonus, a to v průměru 7,15 let. V této studii se zaměřil také na nositele měkkých kontaktních čoček, ve které zaznamenal pouze jeden případ keratokonu ze vzorku 1 248 lidí nosících měkké kontaktní čočky. Průměrný věk diagnostiky keratokonu u pacientů nosících čočky byl 32 let, což je významně později, než u pacientů, kteří čočky nenosili (průmerně 19 let). U 89% pacientů se keratokonus rozvinul po nošení PMMA čoček (PMMA je plastický materiál, téměř nepropustný pro kyslík, který byl vyvinut ve 40. letech 19.století). Toto vysoké číslo je, dle autorů, dostatečně silným důkazem možné asociace nošení PMMA čoček a vznikem keratokonu. Vysvětlením podle nich může být také fakt, že většina pacientů s keratokonem jsou myopové před diagnostikou keratokonu a tak přirozeně vyhledávají kontaktní čočky a také to, že s rozvojem onemocnění (ještě před dg.) nebývají spokojeni s brýlovou korekcí, a proto se mohou ptát na čočky ve snaze nalézt korekci, která by jejich zrakovou ostrost zlepšila. [14] Piggyback System Jedná se o techniku, kdy měkké kontaktní čočky jsou užity jako nosič a tvrdé (RGP) čočky jsou upevněny na jejich povrchu. Přidaná měkká kontaktní čočka zvyšuje comfort nošení, kdežto korekce zraku je zprostředkována RGP čočkami. Tohoto efektu využívají pacienti, kteří mají problémy při nošení RGP samostatně. Piggyback systém může být předepsán také z terapeutických důvodů např. jako bandáž. [13] U tohoto typu korekce se setkáváme s problémy týkající se péče o dva rozdílné typy čoček, okysličováním rohovky a potížemi s centrací tvrdé čočky. [16] 27

Hybridní čočky Jedná se o kombinaci měkké a tvrdké kontaktní čočky. Centrální část je pevná, vyrobena z plynopropustného materiálu, kdežto periferie je měkká z hydrofilního materiálu. Teoreticky by tyto čočky měly poskytovat korekci po optické stránce jako tvrdé kontaktní čočky a komfort měkkých čoček, ve skutečnosti však může být jejich aplikace spojena s problémy jako snížené okysličování rohovky a jejich časté roztržení. [13] Čočky často sedí příliš těsně, nemají dostatečný pohyb, a bývají problémy s jejich vyjmutím z oka. [16] 5.2. Termokeratoplastika Již v roce 1869 švýcarský oftalmolog Johan Horner popsal pokusy změnit tvar rohovky chemickou kauterizací. Knapp v roce 1928 zaznamenal zlepšení zrakové ostrosti po tepelné kauterizaci u očí s keratokonem. V roce 1975 Gassett a Kaufman publikovali povzbuzující výsledky s použitím termokeratoplastiky použité na apex konu. Nástup laseru a CKT (conductive keratoplasty technologies) nabídl lepší kontrolu nad regulací teploty a hloubkou zahřívané tkáně u termokeratoplastiky. Publikované studie poskytovaly povzbuzující výsledky pro korekci nízkých stupňů hypermetropie do +1.5dpt a vedly k novému zvážení této metody jako volbu pro korekci keratokonu. Dosud bylo provedeno pouze několik takových studií a byl zaznamenán pouze omezený úspěch. [21] Podstatou terapie je koagulace hlubokých vrstev stromatu rohovky pomocí diodového laseru. Aplikace infračerveného záření v koagulačních bodech vede k místnímu ohřevu stromatu a následné koagulaci kolagenních fibril, čímž dochází ke zmenšení objemu tkáně. Mezi těmito koagulačními body díky trakčním silám naopak dochází k vyklenutí rohovky. Cílem termokeratoplastiky je zvýšení zakřivení rohovky v plochých meridiánech a jeho snížení v meridiánech strmých. [6] Termokeratoplastika je metodou spíše experimentální a díky závažným problémům se užívá velmi zřídka. Mezi tyto problémy patří např. nestabilní rohovková topografie, trvalé defekty epitelu, slabá predikatabilita, pooperační jizvení rohovky, omezená účinnost techniky. [20] [21] 28

5.3. Transplantace rohovky Operace rohovky ve smyslu transplantace je starší více než dvě tisíciletí. Již řecký lékař Galén se zabýval problémem návratu transparence neprůhledné rohovky; prvenství myšlenky transplantace a také názvu keratoplastika patří však až Franz Reisingerovi, který počátkem 19. století jako první nahradil zkalenou lidskou rohovku rohovkou zvířecí. Další prvenství, patří doktoru Karlu Eduardu Zirmovi, primáři očního oddělení v Olomouci, který v roce 1905 provedl první skutečně úspěšnou transplantaci rohovky. [51] Tento zákrok je v současnosti nejúspěšnější alotransplantací v humánní medicíně, přičemž úspěšnost této terapie je vyšší než 95% u pacientů s příznivou prognózou (keratoconus) a klesá ke 40-60% u pacientů s vysokým rizikem (poleptání, Stevensův- Johnsonův syndrom). [1] Podle toho, jakou část rohovky nahrazujeme, rozlišujeme keratoplastiku na lamelární a perforující, podle její lokalizace na centrální a excentrickou. Lamelární keratoplastika Lamelární keratoplastika představuje transplantaci inkompletní rohovky. Podle hloubky a vrstev, které potřebujeme nahradit dárcovskou tkání, ji dělíme na přední a zadní. [1] Přední se provádí při zachování integrity bulbu, resp. Descemetovy membrány, případně zadního stromatu rohovky. Je indikovaná u předních a stromálních rohovkových dystrofií, v některých případech u keratokonu. Po imunologické stránce má tento typ keratoplastiky lepší prognózu. Dárcovskou rohovku přišíváme pokračujícím suturou nebo jednotlivými stehy. [1] Zadní lamelární keratoplastika se provádí odstraněním Descemetovy membrány a endotelu při zachování předního stromatu, Bowmannovy membrány a epitelu mateřské rohovky. Je indikovaná u zadních rohovkových dystrofií. [1] Perforující keratoplastika Perforující keratoplastika bývá nejčastěji používaným typem keratoplastiky u pacientů s keratokonem. V tomto případě odstraňujeme rohovku v celé tloušťce a nahrazujeme ji 29

rohovkou dárce. Kruhovým trepanem o různé velikosti je vyříznuta rohovka dárce i příjemce. Velikost trepanu je volena podle velikosti patologické léze na rohovce (3 10mm). Terč je našitý na mateřskou rohovku neresorbovatelným atraumatickým šitím pokračující suturou nebo jednotlivými stehy. [1] Preferovány jsou rohovky mladých dárců, neboť jejich rohovka má vitálnější endoteliální buňky, které mají pro uchování průhlednosti zásadní význam. [6] Obr.15: Oko po keratoplastice Zdroj: http://www.eyeatlas.com/eyeatlas/cornea.html Epikeratophakie Principem techniky je našití opracovaného kadaverózního disku rohovky na deepitelizovaný povrch rohovky příjemce. Výsledky takového zákroku však nebyly tak příznivé jako v případě perforující keratoplastiky, proto nedošlo k širšímu uplatnění. [9] Korekce kontaktními čočkami po transplantaci rohovky Hlavními indikacemi jsou vysoký, pravidelný nebo nepravidelný astigmatismus, anizometropie, špatný vízus s brýlemi, zbytková refrakční vada u pacienta preferujícího kontaktní čočky. Bývají používány z terapeutických důvodů také jako bandáž. [13] Dříve, než se přistoupí na tento způsob korekce, je nutné zvážit, zda kontaktní čočky umožní lepší zrakovou ostrost než brýle; resp. zraková ostrost musí být lepší s kontaktními čočkami. Je to důležité, protože aplikace čoček je spojena se zvyšujícím se rizikem komplikací. 30

Korekce brýlemi je limitována (komplikována): - neschopností vykorigovat vysoký stupeň astigmatismu - anizeikonií vznikající na podkladě anizometropie (brýle způsobují vyšší anizeikonii než čočky dáno polohou resp. vzdáleností korekčního členu před okem) - soudkovitou a poduškovitou distorzí vznikající u vysokých hodnot optické mohutnosti brýlových čoček - distorzí obrazu způsobenou astigmatickou korekcí - zmenšením obrazu, který způsobují rozptylné čočky vysokých hodnot optické mohutnosti [13] Aplikace kontaktních čoček snižuje stavy omezující užití brýlové korekce, může současně stabilizovat kolísání zrakové ostrosti. [13] Po jak dlouhé době po transplantaci je možné čočku aplikovat? Názory jsou velmi různé. Někteří oftalmologové nedoporučují je nosit dříve než půl roku po operaci popř. vyčkat až do odstranění stehů. Jiní aplikují čočky již tři měsíce po zákroku, ačkoliv jsou přítomny sutury. Mnoho chirurgů se domnívá, že sutury nejsou kontraindikací k aplikaci čoček. [13] Jaké typy čoček mohou být použity? Mohou být použity všechny typy čoček včetně měkkých, RGP, piggyback a hybridních čoček. Hydrofilní čočky jsou indikovány na relativně pravidelné rohovky a to pouze v případech absolutní intolerance RGP čoček. Toto omezení je z důvodu edému rohovky a neovaskularizace, kterou mohou hydrofilní čočky způsobit. Měli by se jim také vyvarovat pacienti s neodstraněnými stehy. [13] Nejvhodnějším typem po transplantaci rohovky jsou RGP čočky. Zajišťují lepší zrakovou ostrost a okysličení rohovky, je zde menší riziko edému a vaskularizace rohovky než u měkkých kontaktních čoček. [13] 31

5.4. Corneal Crosslinking (CXL) CXL, někdy označován jako C3-R, dříve také jako CCL, je poměrně mladá metoda využívaná k terapii keratokonu, případně jiných ektázií rohovky. Byla vyvíjena a zkoumána v letech 1993-1997 prof. Theo Seilerem a prof. Eberhardem Spoerlem na univerzitě v Dresdenu [41], a to nejprve na pokusech in vitro a na zvířecích modelech; poté, v roce 1998, podstoupily zákrok také první lidské rohovky. Myšlenka, která vedla k jejímu vzniku byla inspirována zubním lékařstvím. CXL spočívá v ozařování rohovky UVA zářením za účasti fotosenzitivní látky riboflavin (vit. B2). Reakcí těchto dvou substancí dochází k uvolnění kyslíkových radikálů, které vyvolají vznik nových síťovaných spojů (crosslinking bonds) mezi kolagenovými vlákny stromatu rohovky (obr.17,18). Následkem těchto spojů se zvýší pevnost rohovky, podle některých studií až o 300%. [11][23] Obr.16 a 17: Zesílení rohovky zvýšením spojů mezi kolagenovými vlákny po CXL. Rovnoběžné vrstvy rohovky (bílá) a spoje mezi kolagenovými vlákny (čevená). Zdroj: http://shroffeye.org/keratoconus_corneal_collagen_cross_linking.htm Riboflavin je žluté až oranžové ve vodě slabě rozpustné přírodní barvivo. Fluoreskuje, je odolný vůči vysokým teplotám, ale působením světla se rozkládá. Pro svou vysokou koncentraci v mléce byl dříve označován jako Laktoflavin. Tato hojně v přírodě se vyskytující látka je syntetizována rostlinami a mikroorganismy, do těla živočichů se musí dodávat. Strukturu riboflavinu tvoří heterocyklické isoalloxazinové jádro a cukerný alkohol ribitol. [55][56] 32

Obr.18: Strukturní vzorec riboflavinu Zdroj: http://cs.wikipedia.org/wiki/riboflavin Jeho funkce v organismu je velmi široká. Důležitý je např. pro dobrý stav kůže, očí, funkce srdce a dalších orgánů; má významný vliv na metabolismus cukrů, tuků a aminokyselin; jako součást enzymů v dýchacím řetězci je nezbytný pro základní buněčný metabolismus, atd. [55][56] Při zákroku CXL je riboflavin aplikován ve formě očních kapek, v nichž je obsažen pouze v 0,1% koncentraci. Kromě výše popsaného vlivu na vznik spojů mezi kolagenovými vlákny, působí riboflavin, díky absorpci UV záření, v oku také jako clona, která chrání endotel rohovky a hlubší struktury oka před jejich poškozením. V očních kapkách je složkou také Dextran T 500, a to v 20% koncentraci. Jeho funkcí je zejména udržovat osmolaritu, umožňuje zbobtnání a nasáknutí rohovky během léčby (osmolarita rohovky: 380-420mosmol/l, osmolarita roztoku riboflavinu s dextranem: 400mosmol/l). [55][56] Tento roztok se vyrábí pod různými názvy a liší se dle doporučeného intervalu aplikace v průběhu ozařování (např. interval 5 min, 2 min). Kromě isotononického roztoku riboflavinu existuje také roztok hypotonický, který způsobí zbobtnání rohovky a tak umožní provést zákrok u příliš tenkých rohovek. 33

Mezi indikace k CXL patří [25] [33] : - Keratokonus - Marginální pelucidní degenerace - Iatrogenní keratectasia následující po refrakčním chirurgickém zákroku - Infekce rohovky (UV světlo zabíjí bakterie) - Zpevnění rohovky před transplantací rohovky (k jejímu snadnějšímu provedení) a zvažuje se použití CXL před Lasikem, jako prevence vzniku postoperační ectazie K provedení CXL je doporučována tloušťka rohovky vyšší než 400µm, což je tloušťka, kdy by nemělo dojít k poškození endotelových buněk a zakalení rohovky. Provádí se také u rohovek tenčích za použití hypotonického roztoku riboflavinu, jehož vlivem dojde ke zbobtnání rohovky a zvýšení tak její tloušťky na 400 µm. Před zákrokem by neměla být v anamnéze infekce virem herpes simplex či herpes zoster, jizvení v centrální části rohovky a maximální optická mohutnost rohovky by neměla přesahovat +60dpt (poloměr křivosti = 5,54mm) [25], podle některých autorů +70dpt (poloměr křivosti = 4,74mm). [33] Obecně je doporučováno léčit metodou CXL časná stádia keratokonu (Amsler I, II), kde terapie prokazuje nejlepší výsledky. Omezením k provedení CXL, kromě výše zmíněné tloušťky rohovky a dalších stavů, se uvádí také věk méně než 15 a více jak 50 let, diabetes mellitus a těhotenství. [25] Postup a princip terapie CXL je ambulantní výkon provádějící se v lokální anestezii rohovky a spočívá v abrazi epitelu rohovky, aplikaci riboflavinových očních kapek a ozařování rohovky UVA zářením. Abraze* rohovky se provádí z důvodu neschopnosti riboflavinu proniknout přes epitel do stromatu rohovky. Po ní se pět minut (dle některých autorů až 30 minut) před zahájením terapie na takto upravenou rohovku aplikují riboflavinové oční kapky, které se dále kapou každých pět minut resp.dvě minuty v průběhu zákroku; ten zahrnuje expozici 34

povrchu rohovky UVA záření (uvádí se rozmezí vlnových délek 365nm-370nm) po dobu 30minut. [10][11] Obr.19: UV-X TM systém pro léčbu keratokonu vyvinutý Th.Seilerem MD/E.Spoerl PhD, pacient při zákroku CXL Zdroj: http://www.peschkemed.ch/ Po operaci je nasazena terapeutická kontaktní čočka plnící funkci bandáže (po dobu hojení epitelu rohovky) a jsou předepsány antibiotické, nesteroidní, protizánětlivé a zvlhčující oční kapky. Z počátku je pacient denně sledován, zejména než dojde ke zhojení epitelu rohovky, poté následují kontroly jednou týdně, jednou měsíčně, za 3, 6 a 12 měsíců po zákroku [25], nebo podle zvyklostí pracoviště. Kontrola je zaměřena na zjištění refrakce oka, vyšetření zrakové ostrosti na optotypu, prohlédnutí předního segmentu oka štěrbinovou lampou, keratometrii, topografii rohovky, aj. [25] * Podle Roberta Pinelliho, MD není nutné odstraňovat epitel rohovky při zákroku CXL. Své výsledky publikoval na kongresu evropské společnosti kataraktových a refrakčních chirurgů ve Stockholmu v září 2007. R.Pinelli léčil 30 pacientů metodou Corneal Crosslinking bez abraze epitelu. Nález 6 měsíců po CXL: naturální vízus se zlepšil o 1,3 řádků, nejlepší vízus s korekcí se zlepšil o 1,1 řádků a zaznamenal zvýšení tloušťky v centrální části rohovky o 13 µm. Podle něj se u všech sledovaných očí zastavila progrese keratokonu. [35] 35

Rizika a důsledky CXL Výsledek terapie je ovlivněn dávkou UV záření, koncentrací fotosenzitivní látky a tloušťkou rohovky. Léčba s použitím nesprávné dávky fotosenzitivní látky a/nebo UV záření může způsobit závažné poškození oka pacienta, které mohou zahrnovat [32] : - ireverzibilní poškození sítnice nebo nitroočních struktur např. v důsledku ozáření normální dávkou UV záření bez aplikace riboflavinu - ireverzibilní zničení endotelových buněk rohovky např. při použití vysoké dávky UV záření s nízkou dávkou riboflavinu - reverzibilní edém rohovky po aplikaci vysoké dávky UV záření Dosud bylo zaznamenáno velmi málo komplikací spojených s touto terapií. Metoda se však používá poměrně krátkou dobu, proto nevíme, zda se v budoucnu nevyskytnou nějaká další rizika zákroku CXL. Mezi potíže, na které si pacienti po zákroku mohou stěžovat patří [22][23] [33] : - bolest během prvních dnů po zákroku - fotofobie - diskomfort a krátkodobě zamlžené vidění - infekce rohovky - zhoršení zrakové ostrosti - neschopnost nosit kontaktní čočky několik měsíců po zákroku - časem může zanikat pevnost rohovky indukovaná touto metodou, a tak vzniknout potřeba další terapie (CXL je možné opakovat, v současnosti však taková potřeba nebyla zaznamenána; předpokládá se, že tato doba může nastat za 10-20 let po zákroku, pokud vůbec nastane) Možné výhody metody Crosslinking [23] : - stálost - zpomalení až zastavení progrese onemocnění (způsobuje také regresi onemocnění) 36

- není zapotřebí dárce jako je to v případě transplantace rohovky - žádné stehy - žádné incise jako v případě implantace intrastromálních segmentů - rychlé zotavení CXL není léčba v pravém slova smyslu sama o sobě keratokonus neléčí. Předpokládá se, že zpomaluje nebo zastavuje jeho progresi, takže pacienti mohou pokračovat v korekci své zrakové vady brýlemi či kontaktními čočkami. Z tohoto důvodu je důležité diagnostikovat a následně léčit keratokonus co nejdříve. [24] V případě, že konzervativní korekce (tzn. korekce brýlemi či čočkami) po CXL není příliš uspokojivá, je možné zákrok kombinovat s terapií intrastromálními korneálními kroužky, implantací fakické nitrooční čočky nebo refrakčním laserovým zákrokem. [12][22] Hlavním úkolem metody CXL je tedy zastavit progresi onemocnění a tak předejít dalšímu zhoršení vízu a transplantaci rohovky. [24] Oculink, (Advanced topography-guided treatment) Klasickou metodu CXL, kdy rohovku pouze zpevňujeme, je možné kombinovat s dalšími zákroky, jejichž snahou je upravení refrakčního stavu oka a snížení zrakové vady. Jednou z metod je tzv. Oculink. Oculink je software, který umožní propojení vyšetřovacího přístroje Pentacamu s laserem. Pod tímto propojením si můžeme představit přenos parametrů, zjištěných při vyšetření pacienta, do notebooku laserového systému. Na základě takto sdílených dat oculink spočítá příslušnou tloušťku ablace rohovky. Tuto vypočtenou hodnotu je možné upravit/změnit dle individuálních parametrů rohovky. [42] Takovýto systém umožňuje terapii značně nepravidelných rohovek, rohovek s vysokým stupněm astigmatismu, nebo v případě decentrované či nepravidelné ablace po předchozí refrakční chirurgii. Díky vysoké hustotě měřících bodů v centrální části rohovky, je nástrojem pro přetvarování centrálních nepravidelností. [42] 37

5.5. Intrastromální korneální ring (intrastromal corneal ring segments - ICRS) Implantace intrastromálních rohovkových segmentů patří mezi moderní metody korekce nepravidelného astigmatismu u keratokonu. Tato technologie je dostupná již přes deset let, přičemž nejprve sloužila ke korekci nižších stupňů myopie (-1 až -3dpt), později se její použití rozšířilo pro pacienty, u nichž dochází ke ztenčování tloušťky rohovky a jejímu zestrmění. Mezi takové stavy patří například již zmíněný keratokonus, dále iatrogenní ektázie rohovky vznikající následkem refrakčního chirurgického zákroku a také neiatrogenní ektázie jako je pelucidní marginální degenerace, keratoglobus, Terriensova marginální degenerace (Terrien s marginal degeneration). Častým důvodem k podstoupení implantace ICRS je intolerance tvrdých kontaktních čoček a její snahou je zlepšit zrakovou ostrost aniž bychom odstraňovali tkáň rohovky či zasahovali do její centrální části a tak do osy vidění. [52] V současnosti jsou dostupné dva typy korneálních ringů, vyráběné dvěmi společnostmi (Addition Technology Inc., Mediphacos) a prodávané pod jmény: - Intacs prescription inserts (Addition Technology Inc.) - Keraring (původně navrhl Pablo Ferrara, někdy se proto označují jako Ferrara intrastromal corneal ring segments) [10][52] (Mediphacos) Intacs ICRS jsou rozšířené zejména v USA a Austrálii, kdežto Ferrara ICRS v Evropě a Jižní Africe. Existují mezi nimi dva významné rozdíly, a to v zakřivení a tvaru přední plochy. Ferrara ICRS mají fixní rádius zakřivení 2,5mm a trojhranou přední plochu, zatímco zakřivení Intacs je variabilní (2,5mm - 3,5mm) a přední plocha je rovná. Kromě designu se vzájemně liší také výrobním materiálem a místem implantace. Viz.tabulka č.1. [52] Intacs ICRS Intacs byly původně speciálně navrženy a v roce 1994 schváleny FDA (Food & Drug Administration) pro korekci nízké myopie. V této době však byla schválena a zahájena 38

terapie také excimer laserem a metodou LASIK, které Intacs zahnaly do pozadí. Názory na využití Intacs ke korekci keratokonu byly z počátku spíše negativní a keratokonus spadal tedy mezi kontraindikace tohoto zákroku. [12][52] První myšlenku o využití Intacs u pacientů postižených keratokonem položil Dr. Joseph Colin ve Francii. Sledoval vzorek 10 pacientů, kterým byly implantovány Intacs. Tito pacienti, postiženi středně pokročilým stádiem keratokonu, netolerovali RGP kontaktní čočky. V roce 2001 publikoval výsledky po jednom roce sledování a demonstroval zlepšení naturální i korigované zrakové ostrosti téměř u všech pacientů s velmi málo komplikacemi. Pět let postoperačně tato skupina osob vyykazovala refrakční stabilitu bez výskytu pozdních komplikací. [52] Jako metoda pro korekci keratokonu byla schválena FDA v červenci 2004. Intacs jsou dva průhledné polokruhové plastové segmenty různorodé tloušťky, vyrobené z materiálu PMMA (polymethylmethakrylát). Vkládají se do vnějších okrajů rohovky, čímž se centrální část rohovky oploští a koriguje myopie. [12] Síla dosažené korekce souvisí s tloušťkou segmentu (250µm - 450µm), tzn.čím silnější segment použijeme, tím vyšší stupeň vady jsme schopni vykorigovat. [18]. Délka oblouku každého segmentu je 150 a ve srovnání s druhým typem ICRS (Ferrara ring) jsou umístěny více do periferie (Intacs bývá implantován na okraj sedmi milimetrové optické zóny. Ferrara ring má průměr optické zóny variabilní tj.5mm, 5,5mm a 6mm.). Obr.20 a 21: Intrastromální rohovkový kroužek Intacs Zdroj: http://www.usaeyes.org/lasik/faq/c3r-crosslinking.htm http://www.emedicine.com/oph/topic665.htm 39

Obr.22: Implantovaný Intacs v rohovce Zdroj: http://www.emedicine.com/oph/topic665.htm Ferrara ring Ferrara rings se stávají ze dvou půlkruhových segmentů trojhranného/prizmatického tvaru, jejichž průměr činí 5mm, případně 5,5mm či 6mm. Šířka těchto segmentů je fixních 600µm, jejich tloušťka stejně jako délka oblouku je variabilní (tloušťka: 150µm - 350µm po 50µm; délka oblouku: 90, 120, 160 - standard, 210, 240 ). Vyrábí se z materiálu zvaného Perspex CQ Acrylic, který byl před více než dvaceti lety používán pro výrobu nitroočních čoček. Poprvé byly tyto ICRS implantovány pacientovi s keratokonem v roce 1996. [19][53] Výrobce uvádí řadu stavů, vhodných k indikaci tohoto typu ICRS. Mezi ně patří keratokonus s intolerancí tvrdých kontaktních čoček a slabou zrakovou ostrostí, progresivní keratokonus, PMD, rohovková ektázie po refrakční chirurgii (LASIK, PRK, LASEK, EPI-LASIK), nepravidelný astigmatismus po penetrující keratoplastice či radiální keratotomii a posttraumatická nepravidelnost povrchu rohovky. Kromě nich existují také stavy, které pro tento zákrok nejsou vhodné a jsou tedy kontraindikované. Takovými případy jsou např. závažné zakalení centrální části rohovky nebo její jizvení, hydrops, vážné atopické onemocnění, zakřivení konu rohovky více než +70dpt, aj. [19][53] Tato metoda se nejčastěji volí u pacientů s progredujícím se onemocněním a intolerancí kontaktních čoček, nebo v případě nepravidelností tvaru rohovky po transplantaci. Hlavním účelem ringu je snížit astigmatismus upravením tvaru rohovky, 40

posílit a stabilizovat rohovku, zlepšit zrakovou ostrost a eventuelně předcházet další progresi. [19] INTACS FERRARA RING MATERIÁL PMMA Perspex CQ Acrylic TVAR PŘEDNÍ PLOCHY Rovná plocha trojhranný/prizmatický tvar ZAKŘIVENÍ 2,5mm - 3,5mm 2,5mm TLOUŠŤKA SEGMENTU 250µm - 420µm 150µm - 350µm DÉLKA OBLOUKU SEGMENTU 150 90, 120, 160, 210, 240 PRŮMĚR OPTICKÉ ZÓNY 7mm 5mm, 5,5mm, 6mm Tab.č.1: Srovnání výrobních prarametrů ICRS Jako výhody implantace Intacs a Ferrara ringu se uvádí [18][19] : - rychlý zákrok a rychlá postoperační rekonvalescence - zlepšení zrakové ostrosti - nehrozí rejekce (jako v případě transplantace rohovky) - v případě nutnosti dokorigovat zrak kontaktními čočkami, čočky lépe sedí - reverzibilita (segmenty jsou odstranitelné nebo vyměnitelné v případě potřeby) - zastavení nebo pozdržení vývoje onemocnění (není přesně prokázáno, na jak dlouhou dobu) Princip metody: Jedná se o rychlý, asi 30 minut trvající, ambulantní výkon v lokální anestezii rohovky. Podle charakteru keratokonu se použije jeden nebo dva segmenty, které se vkládají do zadní části stromatu (asi 2/3 tloušťky) po anestezii rohovky a vytvoření kruhového otvoru. Tento otvor se vytváří mechanicky pomocí speciálního skalpelu a jiných chirurgických nástrojů, nebo nověji femtosekundovým laserem. 41

Po operaci, v rámci prevence komplikací a zajištění klidného pooperačního období, je aplikována místní medikamentózní terapie (analgetiky, antibiotiky a steroidy) a ochranná kontaktní čočka. V prvním měsíci po operaci je žádoucí přes noc používat ochranné brýle, aby se zamezilo náhodnému promnutí oka. Brýle je třeba denně ošetřovat antibakteriálním mýdlem. Spát je možné na zádech či neoperované straně těla, je třeba se vyhnout tření očí a mýt oči velmi opatrně, nejlépe gázou a fyziologickým roztokem. V pooperačním období (cca 1 měsíc) je vhodné se také vyhnout těžší fyzické námaze, pobytu v prašném prostředí, není vhodné koupání v bazénech ani volné přírodě, saunování a líčení očí. [52][54] Tento chirurgický zákrok není zcela reverzibilní (kvůli incizi nutné k implantaci segmentů), nicméně kroužky lze odstranit nebo vyměnit za jinou velikost. Po extrakci segmentů je stále možné (v případě nutnosti) provést jak lamelární, tak perforující keratoplastiku. [10] Segmenty pacient v oku necítí (jejich vnímání v oku však nelze zcela vyloučit a bývá proto někdy zařazeno mezi potenciální rizika implantace kroužků [18] ) a na očích nejsou viditelné více, než kontaktní čočky. [12] Přesná funkce kroužků není známa, nicméně se předpokládá, že segmenty tlačí proti zakřivení rohovky, oplošťují vrchol konu a navrací rohovce více sférický tvar, že posilují a přetváří rohovku, že eliminují některé nepravidelnosti a snižují až zastavují progresi onemocnění. [10][12] Ukazuje se, že po operaci se významně snižuje astigmatismus a zlepšuje se zraková ostrost (jak s korekcí lépe korigovatelná vada, tak naturální vízus). Nejlepší efekt této terapie byl zaznamenán u mírného stupně keratokonu. [10] Uvádí se, že je po zákroku velmi rychlá rekonvalescence vízu. Již následující den je zraková ostrost lepší a dále se stabilizuje v průběhu prvních třech měsíců. Během tohoto období je běžné kolísání vízu. Pacient většinou vidí dobře po ránu a během dne se zrak může lehce rozostřit. Navzdory tomuto zákroku může zůstat reziduální refrakční vada, kterou je nutné dokorigovat brýlemi či kontaktními čočkami. [19] 42

Komplikace implantace korneálního ringu [19] - Infekce podobně jako v případě jiných chirurgických zákroků, i zde je riziko vzniku infekce; pokud není příliš výrazná lze ji zvládnout bez nutnosti odstranění segmentů - Migrace segmentů pacient mnutím oka může posunout až vytlačit segmenty z oka (mnoho pacientů s keratokonem jsou atopici, mohou proto pociťovat úporné svědění oka); vysunutí může být způsobeno také v důsledku povrchové implantace segmentů - Decentrace kroužek musí být umístěn v bázi konu - Halo efekt a odlesky pacienti často trpí halo a glare efekty v noci, někdy také během dne, když přijdou do tmavých místností (více tímto trpí pacienti s širokými zorničkami); tyto jevy se ztrácejí a stabilizují po 4-6 měsících, nicméně v některých případech nikdy zcela nevymizí. Mezi hlavní výhody implantace intrastromálních rohovkových kroužků se uvádí: bezpečnost metody, relativní reverzibilita, stabilita a skutečnost, že chirurgický výkon nezasahuje do centrální části rohovky a tak do osy vidění. [10] Cílem této terapie je regularizace povrchu rohovky (oploštění kuželovitého vyklenutí a zmenšení nepravidelnosti povrchu), zlepšení zrakové ostrosti, umožnění znazší korekce refrakční vady kontaktními čočkami, laserovým chirurgickým zákrokem (PRK) nebo implantací fakických nitroočních čoček. Snahou je také prodloužit dobu, nebo se zcela vyhnout transplantaci rohovky. [18][54] 5.6. Refrakční chirurgie Keratokonus je všeobecně považován za kontraindikaci k provedení laserových zákroků jako je Lasik, IntraLasik, PRK, LASEK, Epi-Lasik, nebo jiných refrakčních chirurgických zákroků, jimiž dochází k ubírání rohovkové tkáně. Odůvodňuje se to tím, že tyto zákroky dále zeslabují již ztenčenou rohovku v důsledku keratokonu a vedou k její další nestabilitě, mohou progredovat k vyššímu stupni keratokonu a nakonec vést k transplantaci rohovky nebo jiné, více invazivní chirurgii. 43

Dle některých lékařů i přes výše uvedená rizika, je možné provést PRK (nikoli však Lasik), a to u očí s časným stádiem keratokonu, kde nejsou známky progrese onemocnění. [43] Názory na provedení laserových zákroků u pacientů s keratokonem se různí. Možností korekce refrakční vady u keratokonu je také implantace tórické fakické nitrooční čočky, která je vhodná pro pacienty se stabilní refrakcí, a kombinace CXL s laserovým refrakčním zákrokem. S posledně jmenovaným zákrokem mají zkušenosti např. němečtí lékaři, kteří zaznamenali rozvoj karatektázie na obou očích pacientky 4 týdny po provedení laserového refrakčního zákroku Lasik. V důsledku závažné keratektázie, 10 měsíců po Lasiku, byla provedena terapie metodou CXL. Výsledek: Následkem CXL byl stabilizován biomechanický stav rohovky a zabránilo se tak další progresi keratektázie. 18 měsíců po operaci byla refrakce i topografie rohovky stabilní. [44] 44

6. Výzkum 6.1. Úvod: Praktická část diplomové práce je zaměřena na sledování pacientů, kteří podstoupili zákrok CXL. Zkoumaný vzorek tvoří 18 očí 14-ti pacientů ve věkovém rozmezí 20-50 let. Muži tvoří převážnou část tohoto vzorku, tedy 88,9%, zbývajících 11,1% tvoří ženy (počítáno ze zastoupení očí, které podstoupily zákrok). U očí pacientů, zahrnutých v této studii, byl diagnostikován keratokonus, a to jeho různé stádium, které bylo určeno přístrojem Pentacam. Stádium A II bylo diagnostikováno u 6 očí (33,3%), stádium A III u 5 očí (27,8%), stádium A III-IV u 4 očí (22,2%) a stádium A IV u 1 oka (5,6%). U 2 očí (11,1%) nebylo zcela jasné, zda se jedná o keratokonus či marginální pelucidní degeneraci. Data, která umožnila tento výzkum uskutečnit, byla získána z dokumentace oční kliniky Gemini Zlín. Hodnocení probíhalo ve 4 časových obdobích, a to týden, měsíc, půl roku a rok po zákroku. Díky nízkému počtu pacientů bylo velmi obtížné vybrat vzorek tak, aby se data vyšetření shodovala. Proto v jednotlivých časových úsecích není hodnocen celý vzorek, ale vždy jen ta část pacientů, kteří byli v daném časovém období vyšetřeni. Sledované parametry: Naturální vízus, vízus s korekcí, tloušťka centrální části rohovky, tloušťka nejtenčího místa rohovky, poloměr křivosti přední plochy rohovky střední hodnota, optická mohutnost přední plochy rohovky střední hodnota. Cíl: Základním cílem výzkumu bylo zjistit vliv metody CXL na sledované parametry rohovky. Dílčím cílem bylo srovnat změny, které nastaly v průběhu jednoho roku po 45

zákroku (tzn. zjistit rozdíly ve sledovaných parametrech mezi jednotlivými časovými úseky). Hypotéza: Předpokládám, že se keratokonus vlivem CXL stabilizuje a že nedojde k další progresi. Tento předpoklad bych rozdělila na tři dílčí hypotézy: 1. Předpokládám, že se zraková ostrost po zákroku CXL nezmění, nebo se mírně zlepší. 2. Předpokládám také, že nedojde ke ztenčení rohovky. 3. Domnívám se, že rohovka po zákroku nebude strmější, než před zákrokem. Metoda: Zákrok byl proveden přístrojem UV-X TM Ilumination system version 1000. Pro ozařování rohovky bylo použito záření o vlnové délce 365nm po dobu 30 minut o intenzitě 3,0mW/cm 2. Zákrok byl proveden v lokální anestezii rohovky s následnou abrazí epitelu a aplikací fotosenzitivní látky riboflavin. 6.2. Vyšetření a příprava pacienta před CXL Před operací byl pacientům zjištěn naturální vízus a vízus s korekcí, změřena refrakce na autorefraktometru, zjištěna hodnota nitroočního tlaku (bezkontaktní tonometr aplanace proudem vzduchu), provedeno vyšetření štěrbinovou lampou a přístrojem Pentacam, zaměřeného na podrobnou topografii rohovky včetně rohovkové pachymetrie. Pacient byl seznámen s výkonem a možnými výsledky popř. komplikacemi. Pokud nosil tvrdé kontaktní čočky, bylo nutné je týden před operací vysadit. 46

6.3. Průběh zákroku Zákrok začal abrazí epitelu rohovky, po poleptání místa alkoholem, a následnou půl hodinovou přípravou před vlastním ozařováním. V těchto 30-ti minutách byly v 5-ti minutových intervalech aplikovány do oka kapky riboflavinu, dále marcainu a benoxi. Po uplynutí této doby byl pacient převeden na operační sál, kde po pohodlném uložení na lůžku, fixaci víček rozvěračem a správném nastavení přístroje (vzdálenost lampy 50mm od rohovky), následovalo půl hodinové ozařování rohovky. V průběhu ozařování se pokračovalo v aplikaci kapek riboflavinu v 5-ti minutových intervalech a benoxi s marcainem v 10-ti minutových intervalech, dále byl zvlhčován povrch oka, jako prevence jeho osychání. Proces byl zakončen vyšetřením oka lékařem a aplikací ochranné kontaktní čočky. 6.4. Pooperační péče Po operaci byla nasazena lokální a celková medikamentózní terapie. Lokálně byla aplikována antibiotika, nesteroidní antiflogistika a umělé slzy; celkově hypnotika se sedativním účinkem (zejména první dva dny po zákroku a v případě bolestí déle), a vitamin C. Po zhojení epitelu rohovky byly nasazeny kortikoidy na dobu 2-3 měsíců. Pacientům bylo doporučeno nechat oči první dny po zákroku co nejvíce zavřené a v prvním týdnu po operaci byla vyjmuta ochranná kontaktní čočka. 6.5. Výsledky: Výsledky vyšetření jsou zaznamenány do grafů, v nichž čísla na ose X odpovídají oku pacienta a na ose Y sledovanému parametru. Ve všech grafech za dané období jsou oči v totožném pořadí, a proto je možné srovnávat výsledky různých měřených parametrů pro dané oko. Toto však neplatí pro vzájemný vztah mezi obdobími, kde se sledovaný soubor v některých případech liší. Z tohoto důvodu jsou uvedeny grafy sledující více období najednou, kde si můžeme lépe utvořit celistvý obraz změn v závislosti na čase. Místa s nulovou hodnotou v grafu vyjadřují chybějící údaj z vyšetření. 47

Naturální vízus a vízus s korekcí byl vyšetřen na nestandardizovaných Snellenových optotypech, ostatní sledované parametry byly změřeny Pentacamem. 6.5.1. Týden po zákroku: V prvním období bylo sledováno 16 očí (12 pacientů), z nichž pět očí mělo před zákrokem v nálezu striae Descemetovy membrány. Nález po zákroku: V šesti případech (37,5%) byl pozorován mírný edém rohovky a u dvou očí (12,5%) se objevila hyperémie spojivky s hlenovitou sekrecí. U ostatních očí byl epitel přehojen a rohovka transparentní. Ukazatel změny naturální zrakové ostrosti týden po CXL 1.20 Zraková ostrost 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 Před CXL Týden po CXL 0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Oko Graf č.1 naturální zraková ostrost: Srovnání zrakové ostrosti vyšetřené před zákrokem s výsledky v prvním týdnu po zákroku. V tomto případě jsou na ose Y naneseny hodnoty odpovídající příslušnému řádku optotypu, který pacient ještě přečetl. Dle tohoto ukazatele můžeme říci, že u 6 očí (37,5%) nedošlo ke změně naturálního vízu, u 5 očí (31,25%) došlo k jeho zhoršení a u 5 očí (31,25%) k jeho zlepšení. 48

Ukazatel změny zrakové ostrosti s korekcí týden po CXL 1 0.9 Zraková ostrost 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Před CXL Týden po CXL 0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Oko Graf č.2 - zraková ostrost s korekcí: Na grafu č.2, kde je sledovaným parametrem vízus s korekcí, si můžeme povšimnout zhoršení vízu u osmi očí (72,7%), a to v rozmezí 0,3-5 řádků (výrazný pokles vízu o 5 řádků u prvního oka je pravděpodobně způsoben edémem rohovky a mírným našednutím endotelu). Další dvě oči (18,2%) jsou beze změny a v jednom případě (9,1%) pozorujeme zlepšení o tři řádky. Srovnání pachymetrie rohovky před a týden po CXL - centrální část Tloušťka rohovky (µm) 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Před CXL Týden po CXL Oko Graf č.3 tloušťka centrální části rohovky: 49

Změna ve smyslu mínus tzn.ztenčení, nastala u 57,1% očí (13-86µm), ve smyslu plus tzn.zesílení tloušťky pak u zbylých 42,9% očí (3-83µm). Srovnání pachymetrie rohovky před a týden po CXL - nejtenčí místo Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Před CXL Týden po CXL Oko Graf č.4 tloušťka rohovky v jejím nejtenčím místě: U tloušťky rohovky v jejím nejtenčím místě docházíme ke stejným závěrům, jako u předchozího grafu, který sledoval její centrální část. Ztenčení (zesílení) tloušťky rohovky se v tomto případě pohybuje v rozmezí 12-91µm (9-80µm). 50

Ukazatel změny poloměru křivosti přední plochy rohovky týden po CXL Poloměr křivosti (mm) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Před CXL Týden po CXL Oko Graf č.5 - střední hodnota poloměru křivosti přední plochy rohovky: Strmější rohovku ve srovnání se stavem před CXL můžeme pozorovat u 64,3% očí (o 0,04-0,51mm) a naopak plošší u 35,7% očí (o 0,04-0,34mm). Pro představu o změnách na přední ploše rohovky v dioptriích, jsou uvedeny grafy, vyjadřující změny střední hodnoty optické mohutnosti. Na základě vztahu φ = (n - n)/r* můžeme očekávat, že hodnoty v grafu č.6 budou vůči grafu č.5 převrácené. Optická mohutnost je tedy vyšší u 64,3% (+0,3 až +3,1 dpt) a nižší u 35,7% (0,2-2,1 dpt). Podobné výsledky byly zaznamenány u zakřivení a optické mohutnosti rohovky ve vertikálním a horizontálním směru. * φ optická mohutnost přední plochy rohovky (střední hodnota), n index lomu rohovky, n- index lomu vzduchu, r - zakřivení přední plochy rohovky (střední hodnota) 51

Ukazatel změny optické mohutnosti přední plochy rohovky týden po CXL 70 Optická mohutnost (dpt) 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Oko Před CXL Týden po CXL Graf č.6 střední hodnota optické mohutnosti přední plochy rohovky 6.5.2. Měsíc po zákroku: V druhém období bylo sledováno 11 očí (8 pacientů), z nichž u tří očí byly před zákrokem v nálezu striae descemetovy membrány; v jednom případě byl na rohovce pozorován bělavý infiltrát, u všech ostatních očí byla rohovka transparentní, bez edému a epitel zhojen. U dvou očí přetrvávala mírná hyperémie spojivek. V následujících grafech jsou srovnávány výsledky vyšetření zjištěné před zákrokem CXL a přibližně měsíc po něm. 52

Ukazatel změny naturální zrakové ostrosti měsíc po CXL Zraková ostrost 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Oko Před CXL Měsíc po CXL Graf č.7 zraková ostrost: Zjištěná zraková ostrost byla u 36,36% očí totožná se zrakovou ostrostí před zákrokem, u 27,27% se zhoršila o 1-2 řádky a u 36,36% se zlepšila o 1-4 řádky. Ukazatel změny zrakové ostrosti s korekcí měsíc po CXL Zraková ostrost 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Oko Před CXL Měsíc po CXL Graf č.8 zraková ostrost s korekcí: Zraková ostrost s korekcí byla v 37,5% stejná jako v předoperačním období (3 oči), ve stejném procentu klesla (3 oči) o 1-4 řádky a zlepšila se u 25% očí (2 oči). 53

Srovnání pachymetrie rohovky před a měsíc po CXL - centrální část Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Před CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.9 tloušťka centrální části rohovky: V prvním měsíci po zákroku pozorujeme ztenčení tloušťky u všech sledovaných rohovek a to jak v jejich centrální části (o13-49µm) viz graf č.9, tak v jejím nejtenčím místě (o 1-78µm) viz.graf č.10. Srovnání pachymetrie rohovky před a měsíc po CXL - nejtenčí místo Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Před CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.10 - tloušťka rohovky v jejím nejtenčím místě 54

Ukazatel změny poloměru křivosti přední plochy rohovky měsíc po CXL Poloměr křivosti (mm) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Před CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.11 - střední hodnota poloměru křivosti přední plochy rohovky: Mírně strmější přední plochu rohovky můžeme sledovat u 36,4% očí a to v rozmezí 0,05-0,14mm, naopak mírné oploštění o 0,02-0,23mm u 54,5% očí. U jednoho oka (9,1%) se zakřivení nezměnilo. Ukazatel změny optické mohutnosti přední plochy rohovky měsíc po CXL 70 Optická mohutnost (dpt) 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Před CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.12 - střední hodnota optické mohutnosti přední plochy rohovky: Změny zakřivení rohovky se projeví v změně optické mohutnosti, jak bylo uvedeno výše. Ta se dle tohoto grafu zvýšila o 0,4-1,2 dpt u 36,4% očí, snížila o 0,1-1,4 dpt u 54,5% očí a nezměnila u jednoho oka (9,1%). 55

6.5.3. Týden a měsíc po zákroku: V následujících několika grafech jsou srovnávány výsledky ze dvou sledovacích období tzn. týden a měsíc po zákroku a samozřejmě také ve vztahu s výsledky zjištěnými před zákrokem. Ukazatel změny naturální zrakové ostrosti týden a měsíc po CXL Zraková ostrost 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.13 naturální zraková ostrost Ukazatel změny zrakové ostrosti s korekcí týden a měsíc po CXL 1 0.9 Zraková ostrost 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.14 zraková ostrost s korekcí 56

Srovnání pachymetrie rohovky před, týden a měsíc po CXL - centrální část Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.15 tloušťka centrální části rohovky Srovnání pachymetrie rohovky před, týden a měsíc po CXL - nejtenčí místo Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.16 - tloušťka rohovky v jejím nejtenčím místě 57

Ukazatel změny poloměr křivosti přední plochy rohovky týden a měsíc po CXL Poloměr křivosti (mm) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Oko Graf č.17 - střední hodnota poloměru křivosti přední plochy rohovky Ukazatel změny optické mohutnosti přední plochy rohovky týden a měsíc po CXL 70 Optická mohutnost (dpt) 60 50 40 30 20 10 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL 0 1 2 3 4 5 6 7 Oko Graf č.18 - střední hodnota optické mohutnosti přední plochy rohovky 6.5.4. Půl roku a rok po zákroku Osm očí sedmi pacientů tvoří poslední dvě sledovaná období tzn. půl roku (5 očí) a rok (3 oči) po CXL, která jsou z hlediska posouzení efektu terapie také nejcennější. Také v tomto souboru jsou zahrnuty tři oči se striaemi descemetovy membrány, které však byly 58

diagnostikovány již před zákrokem. Všechny sledované rohovky jsou transparentní a v jednom případě bylo pozorováno lehké nařasení descemetovy membrány. Vzhledem k malému vzorku očí jsou výsledky vyšetření za obě období zpracovány do společných grafů. Ukazatel změny naturální zrakové ostrosti půl roku a rok po CXL 0.6 Zraková ostrost 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Před CXL Půl roku po CXL Rok po CXL 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Oko Graf č.19 naturální zraková ostrost Ukazatel změny zrakové ostrosti s korekcí půl roku po CXL Zraková ostrost s korekcí 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Před CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf č.20 zraková ostrost s korekcí 59

Srovnání pachymetrie rohovky před, půl roku a rok po CXLcentrální část Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Před CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf č.21 tloušťka centrální části rohovky: Půl roku po zákroku výsledky ukázaly ztenčení všech sledovaných rohovek o 1-54µm, rok po zákroku byly pozorovány změny v centrální tloušťce rohovky +3 až -19µm. Podobné změny nastaly také v nejtenčím místě rohovky tzn.po půl roce +1 až -63µm, po roce +9 až -23µm (viz graf č.21 a 22). Srovnání pachymetrie rohovky před, půl roku a rok po CXL - nejtenčí místo Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Před CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf.č.22 tloušťka rohovky v jejím nejtenčím místě 60

Ukazatel změny poloměru křivosti přední plochy rohovky půl roku a rok po CXL Poloměr křivosti (mm) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Před CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf č.23 - střední hodnota poloměru křivosti přední plochy rohovky: Půl roku po CXL byla strmější pouze jedna rohovka a to o 0,14mm (+0,7dpt), ostatní rohovky byly plošší o 0,07-0,17mm (-0,5 až -3,7dpt) ve srovnání se stavem před zákrokem. Po roce byly všechny sledované rohovky plošší o 0,05-0,54mm (-0,4 až - 3,3dpt). Viz. graf č.23 a 24. Ukazatel změny optické mohutnosti přední plochy rohovky půl roku a rok po CXL 60 Optická mohutnost (dpt) 50 40 30 20 10 Před CXL Půl roku po CXL Rok po CXL 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Oko Graf č.24 - střední hodnota optické mohutnosti přední plochy rohovky 61

6.5.5. Změny v průběhu jednoho roku po CXL Do následujících šesti grafů jsou pro přehlednost zahrnuty oči s výsledky alespoň ze tří období, na kterých jsou lépe viditelné změny v průběhu sledovacího času. Změny naturální zrakové ostrosti v průběhu jednoho roku po CXL 1.2 Zraková ostrost 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1 2 3 4 5 6 7 Oko Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Graf č.25 - naturální zraková ostrost Změny zrakové ostrosti s korekcí v průběhu jednoho roku po CXL 0.7 Zraková ostrost s korekcí 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Půl roku po CXL Rok po CXL 0 1 2 3 4 5 6 7 Oko Graf č.26 zraková ostrost s korekcí 62

Srovnání změny pachymetrie rohovky v průběhu jednoho roku po CXL - centrální část Tloušťka rohovky (µm) 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf č.27 tloušťka centrální části rohovky Srovnání změny pachymetrie rohovky v průběhu jednoho roku po CXL - nejtenčí místo Tloušťka rohovky (µm) 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf č.28 tloušťka rohovky v jejím nejtenčím místě 63

Ukazatel změny poloměru křivosti přední plochy rohovky v průběhu jednoho roku po CXL Poloměr křivosti (mm) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf č.29 - střední hodnota poloměru křivosti přední plochy rohovky Ukazatel změny optické mohutnosti přední plochy rohovky v průběhu jednoho roku po CXL Optická mohutnost (dpt) 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 Před CXL Týden po CXL Měsíc po CXL Půl roku po CXL Rok po CXL Oko Graf č.30 - střední hodnota optické mohutnosti přední plochy rohovky 64

6.6. Závěr Výzkum byl zaměřen na sledování pacientů s diagnózou keratokonus, kteří podstoupili zákrok CXL. Sledovaným obdobím byl týden, měsíc, půl roku a rok po provedení zákroku. První týden proběhl ve znamení regenerace epitelu rohovky, u 37,5% očí se objevil edém rohovky, naturální zraková ostrost se přibližně u 1/3 očí zhoršila, u 1/3 zlepšila a u 1/3 se nezměnila. Zraková ostrost dosažená korekcí byla u 72,7% očí horší než před zákrokem, u 18,2% se nezměnila a 9,1% se zlepšila. Rohovka se u 57,1% očí ztenčila a to jak v centru (13-86µm), tak i jejím nejtenčím místě (12-91µm). Zbytek očí měl rohovku silnější o 3-83µm. Změnilo se také zakřivení přední plochy rohovky: 64,3% rohovek strmějších (+0,3 až +3,1dpt), 35,7% plošších (-0,2 až -2,1dpt). Měsíc po zákroku zůstala naturální zraková ostrost rozdělena přibližně po třetinách stejně jako týden po CXL, nicméně ve srovnání s předchozím obdobím došlo ke zlepšení zrakové ostrosti u 85,7% očí. Výsledky korigované zrakové ostrosti jsou ve srovnání s prvním týdnem po zákroku příznivější: stejná nebo horší zraková ostrost byla u 37,5% očí a lepší u 25% očí (srovnáno s předoperačními výsledky). V tomto období pozorujeme již pokles tloušťky rohovky ve všech případech a to jak v centru (13-49µm), tak nejtenčím místě (1-78µm). Také u více jak poloviny očí tzn. 54,5% je pozorováno oploštění přední plochy rohovky (-0,1 až -1,4dpt), zbytek rohovek je strmějších (+0,4 až 1,2dpt) a zakřivení jednoho oka se nezměnilo. Půl roku po zákroku: u 2/3 očí (2 oči) pozorujeme zlepšení naturální zrakové ostrosti ve srovnání se stavem před zákrokem. Zraková ostrost s korekcí byla zaznamenána pouze u dvou očí, přičemž u jednoho se zlepšila, u druhého se vzhledem k předoperačním výsledkům nezměnila. Tloušťka rohovky poklesla v centrální části u všech rohovek, v nejtenčím místě u 80% rohovek. Dle topografie rohovky došlo k oploštění přední plochy rohovky u 80% případů (-0,5 až -3,7dpt). 65

Rok po zákroku: závěr z výsledků naturální zrakové ostrosti v tomto období nelze příliš vyslovit vzhledem k malému vzorku 3 očí a rozdílným výsledkům (jedno oko zlepšení, jedno stejné, jedno zhoršení). Výsledky zrakové ostrosti s korekcí byly zaznamenány pouze u jednoho oka (zhoršení z 0,08 na 0,05 řádku). Ztenčení rohovky pozorujeme u 2/3 očí a to jak v centru, tak nejtenčím místě. Oploštění pření plochy rohovky sledujeme u všech případů (-0,4 až -3,3dpt). Všechny rohovky jak půl roku, tak rok po zákroku byly transparentní. Zajímavým zjištěním bylo to, že přítomnost strií descemetovy membrány neovlivnila výsledky sledovaných parametrů, u kterých by se daly předpokládat horší výsledky než u ostatních očí. Závěr týkající se zrakové ostrosti vzhledem k nízkému počtu očí a velmi rozdílných výsledků není jednoznačný, přestože bylo zaznamenáno jisté zlepšování již v prvním měsíci po zákroku. Zraková ostrost v takto krátké postoperační době může značně kolísat a proto tyto výsledky nemohou být považovány za směrodatné. První hypotéza tedy nebyla potvrzena, ani vyloučena. Z výsledků měření tloušťky rohovky se zdá, že vlivem CXL dochází u velkého množství případů ke ztenčení rohovky. Výsledky po půl roce demonstrovaly pokles tloušťky v centru rohovky u všech sledovaných očí, v nejtenčím místě u 80% případů. Roční výsledky jsou stejné pro centrum i nejtenčí část rohovky a to 66,6% tenčích rohovek po CXL. Druhá hypotéza proto také nebyla potvrzena. Výsledky topografických měření ukázaly signifikatní množství očí, u nichž došlo k oploštění rohovky a poklesu střední hodnoty optické mohutnosti přední plochy rohovky. Půl roku po zákroku poklesla optická mohutnost o 0,5dpt - 3,7dpt u 80% sledovaných očí; po roce u všech tří očí o 0,4dpt 3,3dpt. Třetí hypotéza tedy byla potvrzena. 66

6.7. Diskuse Do diskuse byly vybrány studie, které byly publikovány na odborných webových stránkách: ScienceDirect, Journal of Cataract & Refractive Surgery a Ophtalomology times. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Department of Ophtalmology, Technical University of Dresden, Germany; AmJ Ophtalmol 2003; 135:620-7 Do studie, jejíž cílem bylo zjistit efekt terapie keratokonu metodou CXL, bylo zahrnuto 23 očí (22 pacientů) s diagnózou progresivní keratokonus mírného až pokročilého stupně (s maximální optickou mohutností + 48dpt až +72dpt což odpovídá poloměru křivosti 6,92mm - 4,58mm). [46] Metoda: Po abrazi centrální části rohovky byly do oka aplikovány kapky riboflavinu a oči ozařovány UVA (370 nm, 3mW/cm 2 ) ze vzdálenosti 1cm po dobu 30 minut. Sledovací čas se pohyboval mezi 3 měsíci a 4 lety. [46] Výsledky: U všech léčených očí se zastavila progrese onemocnění. V 70% (16 očí) došlo k regresi stavu s redukcí optické mohutnosti o 2,01 dpt. Nedošlo ke změně transparence rohovky a čočky, nezměnila se densita endotelových buněk ani nitrooční tlak. Bylo pozorováno lehké zlepšení zrakové ostrosti u 65% tzn.15 očí. [46] Wollensak G, Spoerl E, Seiler T., Ophtalomologe 2003; 100:44-9. Pacienti a metoda: V této studii bylo sledováno 16 očí (15 pacientů) s progresivním keratokonem a s převážně mírným stupněm keratektázie (+48 až +56dpt tj. poloměr křivosti 6,92mm 5,93mm). Po odstranění epitelu v rozsahu 7mm, byl aplikován na rohovku roztok riboflavinu s následným ozařováním rohovky zářením UVA (370nm, 3mW/cm2) ze vzdálenosti 1cm od rohovky po dobu 30-ti minut. V prvním roce po zákroku přicházeli pacienti na kontrolu každé 3 měsíce, dále pak co půl roku. Zde jim 67

byla vyšetřena zraková ostrost, provedena topografie rohovky a měření density buněk endotelu. [47] Výsledky: U všech pacientů se zastavila progrese onemocnění. Jak u zrakové ostrosti s nejlepší korekcí, tak u keratometrických hodnot bylo zaznamenáno mírné zlepšení u 50% případů. Ve sledovacím období se u žádného pacienta nezměnila transparence rohovky, stupeň keratektázie registrovaný na topografu rohovky, ani densita buněk endotelu. Nebyly zaznamenány žádné negativní účinky zákroku. [47] Klinická studie Dresden, 2006 3-5-ti leté výsledky klinické studie v Dresdenu ukazují zastavení progrese u všech léčených očí (60 očí). U 31 očí bylo pozorováno také lehké oploštění keratokonu o 2,87 dpt. Zraková ostrost s nejlepší korekcí dosahovala zlepšení o 1,4 řádků. Bylo také zjištěno, že maximální efekt terapie je ve svrchních 300µm rohovky. [48] Nov 18, 2003/ophtalomology times e-news Dr. Seiler zkoumal 26 očí 25 pacientů s progresivním keratokonem. Metoda: léčebná technika zakrnovala abrazi epitelu rohovky, aplikaci 0,1% kapek riboflavinu a ozáření UVA světlem o vlnové délce 365nm po dobu 30 minut. Sledovací doba byla u všech očí nejméně 12měsíců, průměrně pak 24 měsíců. [49] Výsledky: Ve všech případech došlo ke zhojení epitelu a zastavení progrese onemocnění. Došlo k výraznému poklesu keratometrických hodnot (oploštění rohovky) u 65% očí a zlepšení zrakové ostrosti s nejlepší korekcí průměrně o 1,3 řádků. Hustota endotelových buněk, transparence rohovky i čočky zůstala u všech očí nezměněna. [49] 68

Colin C.K. Chan MD, FRANZCO a, Munish Sharma MD, MBBS a and Brian S. Boxer Wachler MD a From a private practice, Beverly Hills, California, USA Accepted 25 September 2006. Available online 22 December 2006. Autoři studie se snažili zjistit zda CXL podpoří efekt terapie keratokonu intrastromálními kroužky Intacs. [50] Metoda: Studii tvořily dvě sledované skupiny. První skupina tzn. 12 očí (9 pacientů) měla umísněn zadní segment Intacs bez terapie CXL a druhá skupina tzn. 13 očí (12 pacientů) podstoupila jak implantaci Intacs, tak CXL. Implantace Intacs byla provedena u všech očí stejnou metodou a CXL následovala až po implantaci kroužku. Byly porovnávány keratometrické hodnoty a topografické měření stupně keratokonu před zákrokem s hodnotami den po operaci a poslední pooperační návštěvou. [50] Výsledky: U očí, které podstoupily kombinovaný zákrok (Intacs + CXL), byla pozorována významně vyšší redukce cylindrické hodnoty refrakční vady, stejně tak výsledky keratometrického měření byly lepší, než u očí bez CXL. [50] Italian study A.Caporossi MD, S. Daiocchi MD, C. Mazzotta MD, S. Traversi MD, T. Caporossi MD; Siena University department of Ophtalmology, Italy; 9 Nov 2005 Studie začala v září 2004 a zahrnovala 10 očí (10 pacientů s oboustranným keratokonem, jejichž průměrný věk byl 31,4 let). [50] Metoda: Oči byly léčeny metodou CXL. Doba expozice záření UVA byla 30 minut ze vzdálenosti 1cm od vrcholu rohovky a byl aplikován roztok riboflavinu. Oftalmologické vyšetření se stávalo z vyšetření zrakové ostrosti naturální (UCVA), s nejlepší brýlovou korekcí (BSCVA) a sférickou brýlovou korekcí (SSCVA). Byla provedena další 69

vyšetření: topografie rohovky, ultrazvuková pachymetrie rohovky, IOP, HRT II a konfokální mikroskopie 1,2,3 a 6 měsíců po zákroku. [50] Výsledky: Bylo zaznamenáno zlepšení UCVA o 3,6 řádků, SSCVA o 1,85 řádků a BSCVA o 1,66 řádků. Topografická analýza ukázala redukci optické mohutnosti o 2,1 ± 0,13dpt v centrální 3mm oblasti. Statistická analýza IOP a počtu endotelových buněk neprokázala významné změny. Výsledky aberometrické analýzy ukázaly zlepšení v morfologické symetrii s významnou redukcí komy. [50] Srovnání výsledků výzkumu se světovými studiemi: Wolensak G.a kol. demonstrují ve své studii lehké zlepšení zrakové ostrosti u 65% očí; Dr. Seiler průměrné zlepšení zrakové ostrosti s nejlepší korekcí o 1,3 řádku; Caporossi A. a kolektiv zaznamenali zlepšení naturální zrakové ostrosti o 3,6 řádku, zrakové ostrosti s nejlepší brýlovou korekcí o 1,66 řádků a zrakové ostrosti se sférickou korekcí o 1,85 řádku. Výsledky zrakové ostrosti, vyplývající z výzkumu zahrnutém v diplomové práci, nejsou jednoznačné. Studie zařazené do diskuse neobsahují informace týkající se tloušťky rohovky, proto tento parametr není možné srovnat. Stejného závěru bylo dosaženo v případě optické mohutnosti rohovky. Jak v tomto výzkumu, tak v publikovaných studiích byl zaznamenán pokles optické mohutnosti a došlo tedy k oploštění rohovky. Wolensak G. a kol. zaznamenali redukci optické mohutnosti o 2,1dpt; Dr. Seiler ve své studii uvádí pokles keratometrických hodnot u 65% očí; Caporossi A. a kol. pokles optické mohutnosti o 2,1± 0,13dpt v centrální 3mm oblasti. Výsledky optické mohutnosti, vyplývající z výzkumu, zahrnutém v diplomové práci, prezentovaly pokles otpické mohutnosti o 0,5dpt - 3,7dpt u 80% sledovaných očí (půl roku po CXL) a o 0,4dpt 3,3dpt u všech tří očí (rok po CXL). Ve sledovaném souboru, ani v uvedených studiích nebyla zaznamenána změna v transparenci rohovky ani čočky. 70

Sledovaný vzorek ani délka probíhající studie nebyla dostatečná k tomu, aby bylo možné vyslovit jednoznačný závěr týkající se zastavení či další progrese onemocnění. Z výsledků tohoto výzkumu i řady studií se však zdá, že metoda CXL má na keratokonus příznivý efekt. 6.8. Další parametry, které je možné sledovat v souvislosti s CXL Kromě parametrů rohovky, sledovaných ve výzkumu, by bylo možné hodnotit také např. biomechanické změny rohovky (ORA), nitrooční tlak, změny počtu endotelových buněk a keratocytů (světelná mikroskopie). 6.8.1. Biomechanika rohovky a ORA Pokud hovoříme o biomechanických vlastnostech rohovky, většinou máme na mysli tloušťku rohovky, její elasticitu a hydrataci. Podle různých studií je známo, že centrální tloušťka rohovky (CCT) hraje roli ve výši nitroočního tlaku (IOP). Výsledky současných studií ukazují, že ostatní vlastnosti rohovky na ni mají dokonce snad i větší vliv, než má samotná CCT. Důsledkem je, že dva lidé se stejným aktuálním IOP a stejnou CCT mohou mít odlišný výsledek měření v důsledku rozdílných vlastností rohovek (odlišná tloušťka jednotlivých vrstev rohovky, rozdíly ve složení stromatu např. typy kolagenu, rozdíly kvality i vzájemného poměru chondroitin sulfátu nebo kreatin sulfátu, které jsou odpovědné za hydrataci rohovky, atd.). [36] K měření biomechanických vlastností se používá ORA (Ocular Response Analyzer), který je schopen simultánně změřit celkový biomechanický odpor rohovky a také IOP. [36] Přístroj pracuje ve dvou fázích. V první fázi dochází k narůstání tlaku vzduchu, který nekončí aplanací rohovky nýbrž pokračuje do okamžiku, kdy rohovka získá konvexní tvar. V druhé fázi tlak klesá. V tomto procesu jsou důležité dvě hodnoty tlaku: v době první aplanace způsobené narůstajícím tlakem vzduchu a druhé aplanace, nastávající při přechodu rohovky z konvexního do původního konkávního tvaru (viz.graf č.22). Důležité je, že hodnoty tlaků, naměřené na rohovce při první a druhé aplanaci nejsou stejné. Nižší hodnota druhého z nich je důsledkem komplexu vlastností, zahrnujících i její tloušťku, 71

které způsobují odpor rohovky. Zjištěná hodnota rozdílu naměřených tlaků se nazývá hystereze (viz.graf č.22), která vypovídá o viskoelastických vlastnostech rohovky. [36] [37] (pozn.: pojem hystereze je používaný i v jiných oborech medicíny a vyjadřuje zpravidla zpoždění v reakci tkáně na impuls nebo sílu [36] ) Obr. č. 23 Grafické znázornění průběhu aplanace při měření přístrojem Reichert Ocular Response Analyser; Zdroj: Clearview training - Priya Dabasia: New generation tonometers Is it time to say googbye to the Goldman?; Continuing education and training 2007; www.ukoptometry.co.uk Na základě poznatků o biomechanice rohovky a znalosti principu metody CXL můžeme předpokládat, že po tomto zákroku by mohlo dojít ke zvýšení hystereze rohovky (díky změně ve struktuře spojů mezi kolagenovými vlákny). Jedná se však o domněnku, k jejíž potvrzení či vyvrácení je nutné provést další podrobné zkoumání. Podle výzkumů, zabývajících se hysterezí rohovky (CH), se zdá, že patologicky změněné rohovky mají nižší hodnotu CH ve srovnání s rohovkami zdravými. K těmto výsledkům došla také studie, ve které bylo zkoumáno 182 očí s diagnózou Fuchsova endotelová dystrofie a keratokonus. U těchto rohovek byla zaznamenána průměrná hodnota CH 8,41mmHg, přičemž hodnota u zdravých rohovek dosahovala v průměru 72