ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 1 ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA KLINICKÉ STUDIE Sledování farmakologicky léčených pacientů s dlouhodobě vysokou hladinou cholesterolu užívajících doplňky stravy Joalis LiverDren a Joalis Achol Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, monitorovaná klinická studie s paralelními skupinami Zadavatel: Joalis s.r.o., Orlická 9, 130 00 Praha 3 Hodnocené doplňky stravy: Hodnocený soubor pacientů: Klinický koordinátor: Koordinační a statistické centrum: Statistik: Zprávu schválil: Joalis LiverDren, Joalis Achol 188 pacientů MUDr. Josef Jonáš DSC Services, s.r.o., Brněnská 800, 666 03 Tišnov Mgr. Zuzana Šlégrová RNDr. Ing. Karel Chroust, Ph.D. Verze: 1.0 Datum: 25. 03. 2017 Informace obsažené v této zprávě jsou důvěrné a jsou určeny pouze pro společnost Joalis a.s.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 2 Obsah 1. Seznam příloh... 3 2. Seznam použitých zkratek... 3 3. Seznam tabulek... 3 4. Seznam obrázků... 4 5. Úvod... 5 6. Cíle studie... 5 7. Design studie... 5 7.1 Uspořádání studie... 5 7.2 Sledované parametry... 6 7.2.1 Demografické údaje... 6 7.2.2 Parametry účinnosti a snášenlivosti... 6 7.2.3 Souběžná léčba... 6 7.2.4 Průběh studie... 6 7.2.5 Parametry bezpečnosti... 6 7.3 Vstupní a vylučující kriteria, hodnocené skupiny pacientů... 6 7.4 Počet pacientů... 6 8. Etika... 7 9. Statistika... 7 9.1 Randomizace a stratifikace... 7 9.2 Popis dat... 7 9.3 Popis použitých statistických metod a hladiny významnosti... 7 9.4 Postupy pro vysvětlení chybějících, nepoužitých a nesprávných dat... 7 9.5 Seznam spolupracujících center... 8 9.6 Vstupní a výstupní kritéria... 8 10. Výsledky (N=188)... 9 10.1 Základní charakteristiky neodslepeného souboru... 9 10.1.1 Zdravotní potíže... 9 10.1.2 Informace o dřívější léčbě... 10 10.1.3 Celkový cholesterol, LDL, HDL a trigliceridy... 10 10.2 Základní charakteristiky experimentální a kontrolní skupiny... 11 10.2.1 Pohlaví... 11 10.2.2 Věk... 11 10.3 Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy při vstupní návštěvě... 12 10.4 Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy po 3 měsících... 14 10.5 Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy po 6 měsících... 16 10.6 Celkový cholesterol v průběhu času... 19 10.6.1 Celkový cholesterol v průběhu času dle pohlaví... 19 10.6.2 Celkový cholesterol v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění... 20 10.6.3 Celkový cholesterol v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let... 22 10.7 LDL v průběhu času... 23 10.7.1 LDL v průběhu času dle pohlaví... 23 10.7.2 LDL v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění... 25 10.7.3 LDL v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let... 26 10.8 HDL v průběhu času... 27 10.8.1 HDL v průběhu času dle pohlaví... 28 10.8.2 HDL v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění... 29 10.8.3 HDL v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let... 30 10.9 Triglyceridy v průběhu času... 31 10.9.1 Triglyceridy v průběhu času dle pohlaví... 32 10.9.2 Triglyceridy v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění... 33 10.9.3 Triglyceridy v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let... 34 10.10 Popis současné léčby... 35 10.11 Aterogenní index (AI) a aterogenní index plazmy (AIP)... 36 10.11.1 Charakteristika AI... 36 10.11.2 Výpočet a hodnoty AI... 36 10.11.3 Výpočet a hodnoty AIP... 36 11. Diskuse... 37 12. Závěr... 38 13. Přílohy... 38
1. Seznam příloh ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 3 Příloha 1: Záznamový list projektu, kartička pacienta projektu Příloha 2. Randomizační kód po odslepení Příloha 3. Seznam zařazených pacientů Příloha 4. Manuál ke klinické studii Příloha 5. Příbalové letáky Joalis LiverDren a Joalis Achol 2. Seznam použitých zkratek AE AI AIP CIOMS CRF ČLS JEP ČSAT GCP HDL LDL MEK SAE SD SÚKL V0 V3 V6 Adverse Event Aterogenní index Aterogenní index plazmy Council for International Organizations of Medical Sciences Záznamové listy (Case Report Form) České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně Česká společnost pro aterosklerózu Good Clinical Practice HDL cholesterol LDL cholesterol Multicentrická etická komise Serious Adverse Event Standard Deviation Státní Ústav pro Kontrolu Léčiv Vstupní návštěva Návštěva po 3 měsících Návštěva po 6 měsících 3. Seznam tabulek Tabulka 1: Tabulka 2: Tabulak 3: Tabulka 4: Tabulka 5: Tabulka 6: Tabulka 7: Tabulka 8: Tabulka 9: Tabulka 10: Tabulka 11: Tabulka 12: Tabulka 13: Tabulka 14: Tabulka 15: Tabulka 16: Tabulka 17: Tabulka 18: Tabulka 19: Tabulka 20: Doporučené hodnoty Seznam lékařů a počet registrovaných a analyzovaných pacientů Vstupní kriteria Vylučovací kriteria Zdravotní potíže Dřívější léčba Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy Pohlaví Věk (roky) Celkový cholesterol (mmol/l) při vstupní návštěvě LDL (mmol/l) při vstupní návštěvě HDL (mmol/l) při vstupní návštěvě Triglyceridy (mmol/l) při vstupní návštěvě Celkový cholesterol (mmol/l) při 2. návštěvě LDL (mmol/l) při 2. návštěvě HDL (mmol/l) při 2. návštěvě Triglyceridy (mmol/l) při 2. návštěvě Celkový cholesterol (mmol/l) při 3. návštěvě LDL (mmol/l) při 3. návštěvě HDL (mmol/l) při 3. návštěvě
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 4 Tabulka 21: Tabulka 22: Tabulka 23. Triglyceridy (mmol/l) při 2. návštěvě Popis současné léčby Aterogenní index a aterogenní index plazmy 4. Seznam obrázků Obrázek 1: Obrázek 2: Obrázek 3: Obrázek 4: Obrázek 5: Obrázek 6: Obrázek 7: Obrázek 8: Obrázek 9: Obrázek 10: Obrázek 11: Obrázek 12: Obrázek 13: Obrázek 14: Obrázek 15: Obrázek 16: Obrázek 17: Obrázek 18: Obrázek 19: Obrázek 20: Obrázek 21: Obrázek 22: Obrázek 23: Obrázek 24: Obrázek 25: Obrázek 26: Obrázek 27: Obrázek 28: Obrázek 29: Obrázek 30 Obrázek 31: Obrázek 32: Obrázek 33: Obrázek 34: Obrázek 35: Obrázek 36: Obrázek 37: Obrázek 38: Obrázek 39: Obrázek 40: Obrázek 41: Obrázek 42: Obrázek 43: Obrázek 44: Zdravotní potíže Dřívější farmakologická léčba a dřívější léčba doplňky stravy Joalis Pohlaví pacientů Věk pacientů Celkový cholesterol (mmol/l) kategorizovaný u pacientů při vstupní návštěvě LDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů při vstupní návštěvě HDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů při vstupní návštěvě Triglyceridy (mmol/l) kategorizované u pacientů při vstupní návštěvě Celkový cholesterol (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 3 měsících LDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 3 měsících HDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 3 měsících Triglyceridy (mmol/l) kategorizované u pacientů po 3 měsících Celkový cholesterol (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 6 měsících LDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 6 měsících HDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 6 měsících Triglyceridy (mmol/l) kategorizované u pacientů po 6 měsících Celkový cholesterol v průběhu času Celkový cholesterol v průběhu času u mužů Celkový cholesterol v průběhu času u žen Celkový cholesterol v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie Celkový cholesterol v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie Celkový cholesterol v průběhu času u pacientů 60 let Celkový cholesterol v průběhu času u pacientů >60 let LDL v průběhu času LDL v průběhu času u mužů LDL v průběhu času u žen LDL v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie LDL v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie LDL v průběhu času u pacientů 60 let LDL v průběhu času u pacientů >60 let HDL v průběhu času HDL v průběhu času u mužů HDL v průběhu času u žen HDL v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie HDL v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie HDL v průběhu času u pacientů 60 let HDL v průběhu času u pacientů >60 let Triglyceridy v průběhu času Triglyceridy v průběhu času u mužů Triglyceridy v průběhu času u žen Triglyceridy v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie Triglyceridy v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie Triglyceridy v průběhu času u pacientů 60 let Triglyceridy v průběhu času u pacientů >60 let
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 5 5. Úvod Vysoká hladina cholesterolu může doprovázet některé vrozené poruchy metabolismu tuků, z nichž nejčastější je familiární hypercholesterolémie. Často je však zvýšený cholesterol způsoben nesprávnými stravovacími návyky, zvláště vysokým příjmem živočišných produktů. Podle údajů uvedených ve studii Post-Monica (IKEM, 2010) trpí v současné době v České republice téměř 70 % dospělé populace zvýšenou hladinou cholesterolu v krvi. Není to přitom problém týkající se pouze starší generace, vyskytuje se již u mladých lidí a výjimkou nejsou ani děti. Zvýšená hladina cholesterolu v krvi patří mezi faktory zvyšující riziko onemocnění srdce a cév, přičemž srdečněcévní onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí jak v Evropě, tak v České republice. Při zjištění zvýšené hladiny cholesterolu v krvi je proto třeba začít co nejdříve s farmakologickou léčbou. Tabulka 1: Doporučené hodnoty sledovaných biochemických parametrů Tabulka 1. Doporučené hodnoty Chol - Celkový cholesterol LDL cholesterol HDL cholesterol Triglyceridy 18-40 let: Muži, Ženy 3,1-5,2 mmol/l 40-110 let: Muži, Ženy: 3,8-5,8 mmol/l 18-25 let: Muži 1,5-3,9 mmol/l; Ženy 1,5-3,7 mmol/l 25-55 let: Muži 2,2-4,5 mmol/l; Ženy 2,2-4,2 mmol/l 55-110 let: Muži 2,2-4,3 mmol/l; Ženy 2,2-4,5 mmol/l Muži 1,1-2,1 mmol/l; Ženy 1,3-2,3 mmol/l 18-110 let: Muži, Ženy 0,68-1,69 mmol/l Doplňky stravy Joalis LiverDren a Joalis Achol mohou být vhodným doplňkem klasické léčby na snížení hladiny cholesterolu v krvi, jejíž efekt mohou ještě zvýrazňovat. Jedná se o komplexy s obsahem rostlinných výluhů příznivě působící na hladinu cholesterolu v krvi. Doplňky stravy Joalis LiverDren a Joalis Achol mohou při souběžném užívání s farmakologickou léčbou příznivě působit na snižování hladiny cholesterolu. 6. Cíle studie Cílem klinické studie JOALIS je zjistit účinnost přípravků Joalis na snížení hladiny cholesterolu v krvi u pacientů s hypercholesterolémií léčených v souladu s guidelines ČLS JEP. A. Primární cíl: Snížení hladiny LDL cholesterolu v krvi u pacientů užívajících přípravky Joalis LiverDren a Joalis Achol. B. Sekundární cíle: Snížení celkové hladiny cholesterolu. Sledování hladiny HDL cholesterolu. Sledování hladiny triglyceridů a dopočet aterogenního indexu popisujícího účinost přípravků. 7. Design studie 7.1 Uspořádání studie Tato studie byla realizována jako multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie s paralelními skupinami za účelem sledování účinnosti v běžné klinické praxi. Studie byla monitorována dvěma monitory v pravidelných intervalech za účelem zajištění kvality dat a dodržování GCP. K iniciaci studie došlo celkem v 16 centrech.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 6 Hodnocené parametry byly získány od pacientů v průběhu šesti měsíců během celkem třech návštěv u lékaře, a to návštěvy vstupní, kontrolní po 3 měsících a kontrolní po 6 měsících. Časový interval mezi jednotlivými návštěvami byl takto striktně vymezen. U žen ve fertilním věku byl proveden na začátku studie těhotenský test z moče. Zařazeny do studie byly pouze ty ženy ve fertilním věku, které byly chráněny adekvátní formou antikoncepce bránící otěhotnění. V průběhu studie při každé návštěvě byla pacientka dotázána, zda nemá podezření na možné těhotenství. U žádné pacientky se v průběhu studie těhotenství neobjevilo. 7.2 Sledované parametry 7.2.1 Demografické údaje Z demografických údajů byly v tomto projektu hodnoceny pouze omezené identifikační údaje pacientů: věk, pohlaví, zdravotní potíže a současná léčba. 7.2.2 Parametry účinnosti a snášenlivosti Během studie i po ukončení studie bylo postupováno dle zásad správné klinické praxe a dle guidelines České společnosti pro aterosklerózu České lékařské společnosti J. E. Purkyně a nebyl tak narušen standardní léčebný postup touto klinickou studií. Hodnocení účinnosti bylo statisticky vyhodnoceno na základě výsledků laboratorních hodnot (celkový cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol a triglyceridy) zjištěných při vstupním vyšetření i dalších kontrolách. Hodnocení snášenlivosti nebylo ve studii provedeno. 7.2.3 Souběžná léčba Údaje o souběžné jsou shrnuty v Tabulce 22. 7.2.4 Průběh studie Pacienti při první kontrole obdrželi jedno balení doplňku stravy Joalis Liver Dren a jedno balení doplňku stravy Joalis Achol. Přípravky užívali dvakrát denně 10 kapek obou přípravků a to po dobu prvních 30 dnů účasti v této studii. 7.2.5 Parametry bezpečnosti Přímé hodnocení bezpečnosti bylo provedeno zjišťováním (aktivní dotazování pacienta lékařem) výskytu všech podezření na nežádoucí účinky léčby hodnocenými přípravky. Žádná nežádoucí příhoda ani nežádoucí účinek, ani podezření na ně se během užívání přípravků Joalis Liver Dren a Joalis Achol neobjevilo. 7.3 Vstupní a vylučující kriteria, hodnocené skupiny pacientů Vstupní a vylučující kriteria byla definována pouze s ohledem na dřívější úžívání doplňků stravy Joalis nebo na předchozí farmakologickou léčbu vysoké hladiny cholesterolu. 7.4 Počet pacientů Ve studii bylo registrováno celkem 205 pacientů v 16 centrech praktických lékařů České republiky vydáním obou přípravků Joalis za celkovou dobu náběru 14 měsíců. Analyzována byla data 188 pacientů z 15 centrech. V jednom centru dlouhodobě onemocněla lékařka po vydání přípravku Joalis 9 pacientům, dalších 6 pacientů dostalo přípravky, ale na další kontrolu se již nedostavili. Počet zařazených pacientů v jednotlivých centrech je součástí tabulky 2.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 7 8. Etika Studie byla vzata na vědomí MEK FN Brno dne 6.5.2015. Etické aspekty této studie byly v souladu s platnými etickými principy. Spolupracující lékaři zajistili anonymitu pacientů. Pacienti byli v dokumentaci označeni iniciálami, rokem narození a identifikačním kódem. 9. Statistika Statistické analýzy byly provedeny statistickým programem Statistica (StatSoft, Inc. (2010). STATISTICA (data analysis software system, version 10.0, Serie 1010, For Windows, www.statsoft.com.). 9.1 Randomizace a stratifikace Při návrhu velikosti vzorku byla použita metoda stratifikované randomizace. Stratifikační kritéria pro randomizaci byla následující: věk (<=60 let, >60 let) a pohlaví. Studie byla dvojitě zaslepená, ani lékař ani pacient neměli informaci, zda se jedná o aktivní přípravky nebo placebo. Počet pacientů byl designován na 220. 9.2 Popis dat U hodnocených parametrů byl uveden počet pacientů a počet chybějících hodnot (v případě vhodnosti). Popisná statistika obsahuje u každého parametru následující údaje: A. Spojitá data průměr, směrodatná odchylka, rozsah (minimum maximum), medián, 95% interval spolehlivosti B. Kategoriální data absolutní a relativní frekvence Souhrnné tabulky obsahující data všech pacientů byly vytvořeny pro každou návštěvu. Do tabulek byla zahrnuta informace o změnách hodnot mezi vstupní návštěvou a druhou kontrolní návštěvou. 9.3 Popis použitých statistických metod a hladiny významnosti Pro analýzy byly použity oboustranné statistické testy na hladině významnosti 0,05 (5%). Na statistickou významnost mezi 0,05 a 0,1 bude pohlíženo jako na možnost trendu. Studijním plánem bylo srovnání dvou skupin; skupina užívající doplňky stravy Joalis versus kontrolní skupina s placebo Joalis. Primární hypotézou je, že podáváním přípravků Joalis dojde ke snížení LDL a celkové hladiny cholesterolu v krvi. Nulová hypotéza žádného poklesu ve skupině užívající doplňky stravy Joalis vzhledem ke kontrolní skupině byla testována níže popsaným způsobem. Pro hodnocení změny celkové hladiny cholesterolu v krvi, snížení LDL cholesterolu, změna hladiny HDL cholesterolu a triglyceridů mezi vstupní a kontrolními návštěvami u jedné skupiny byla použita Frirdman ANOVA. Rozdíl ve změně hodnot celkové hladiny cholesterolu v krvi, snížení LDL cholesterolu, změna hladiny HDL cholesterolu a triglyceridů mezi oběma sledovanými skupinami pacientů byl hodnocen pomocí ANOVA testu. Kategoriální parametry byly hodnoceny M-L chí-square testem. 9.4 Postupy pro vysvětlení chybějících, nepoužitých a nesprávných dat Veškerá chybějící, nepoužitá a nesprávná data byla sumarizována v tabulkách a jsou součástí závěrečné zprávy klinické studie.
9.5 Seznam spolupracujících center ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 8 Studie byla iniciována předáním doplňků stravy Joalis, protokolů, informovaných souhlasů a záznamových listů celkem v 16 centrech. Celkem bylo registrováno 205 pacientů, data byla analyzována od 188 pacientů. Seznam lékařů a počet zařazených pacientů je v Tabulce 2. Tabulka 2. Seznam lékařů a počet registrovaných a analyzovaných pacientů Seznam lékařů Ordinace, adresa Počet registrovaných Počet analyzovaných N = 205 N = 188 MUDr. Dagmar Danielová Ordinace prakt. lékaře, Deblín 300 10 10 (5,3%) MUDr. Jana Nevrlá Diabetologická ordinace, Purkyňova 36, Vyškov 12 12 (6,4%) Prim. MUDr. Jitka Nemocnice Hustopeče, Brněnská Suská 41, Hustopeče u Brna 14 12 (6,4%) MUDr. Michaela Nemocnice Hustopeče, Brněnská Zemenová 41, Hustopeče u Brna 12 12 (6,4%) MUDr. Zdeňka Říhová Intgerní ambulance, Koliště 47, Brno 23 21 (11,2%) MUDr. Jitka Pokorná Interní ambulance, Jugoslávská 11, Brno 11 9 (4,8%) MUDr. Jiří Danda Ordinace prakt. lékaře, Sadová 33, Blansko 10 10 (5,3%) MUDr. Miroslava Ordinace prakt. lékaře, Sadová 33, Buchtová Blansko 5 5 (2,7%) MUDr. Drahomíra Diabetologická ambulance, Husova Novotná 898, Náměšť nad Oslavou 10 10 (5,3%) MUDr. Vítězslav Interní a diabetologická ordinace, Mejzlík Otakara Kubína 179, Boskovice 36 36 (19,1%) MUDr. Veronika Diabetologická ambulance, Pozděnová Náměstí Míru 24, Tišnov 9 8 (4,3%) MUDr. Břetislav Ordinace praktického lékaře, Zatloukal, CSc. Rovečínská 2, Olešnice 10 10 (5,3%) MUDr. Petr Horký Ordinace praktického lékaře, Lipová 394, Náměšť n.osl. 4 4 (2,1%) MUDr. Pavel Kokeš Nemocnice Milosrdných bratří, Pod Klášterem 17, Letovice 20 19 (10,1%) MUDr. Eva Fenclová Interní a diabetologická ambulance, Slatinská 2, Brno 10 10 (5,3%) MUDr. Hana Ordinace GP, Školní 420, Těrlicko Bednářová 9 0 (0,0%) 9.6 Vstupní a výstupní kritéria V souboru 188 hodnocených pacientů 38 (20,2%) pacientů nesplňovalo vstupní kritérium (Tabulka 3). Celkem 4 (2,1%) pacienti neměli nějaké vystupní kritérium uvedeno. Ze 38 pacientů, kteří nesplnili vstupní kritéria bylo 21 pacientů starších 70-ti let s maximálním věkem 80 let. Dále 9 pacientů nebylo dříve a 1 pacient neměl hladinu cholesterolu 6,0 mmol/l po dobu minimálně 6 měsíců.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 9 Tabulka 3. Vstupní kritéria Ano Ne NA N % N % N % Věk 18 70 let 166 88,3 21 11,2 1 0,5 Farmakologicky léčení pacienti 170 90,4 16 8,5 2 1,1 Pacienti s hladinou cholesterolu 6,0 mmol/l po dobu minimálně 6 měsíců 186 98,9 1 0,5 1 0,5 Podepsaný písemný souhlas 187 99,5 0 0,0 1 0,5 187 pacientů (99,5%) splňovalo vylučovací kritéria, 1 pacient (0,5%) neměl uvedena žádná vylučovací kritéria (Tabulka 4). Tabulka 4. Vylučovací kritéria Ano Ne NA N % N % N % V minulosti užíval doplňky stravy Joalis 0 0,0 187 99,5 1 0,5 Známá intolerance nebo přecitlivělost na jednotlivé složky 0 0,0 187 99,5 1 0,5 Abusus alkoholu nebo drog 0 0,0 187 99,5 1 0,5 Zařazení v jiné klinické studii 0 0,0 187 99,5 1 0,5 Interference s optimální účastí nebo riziko pro pacienta 0 0,0 187 99,5 1 0,5 Těhotenství, kojící ženy a ženy bez dostatatečné antikoncepce 0 0,0 187 99,5 1 0,5 10. Výsledky (N=188) Do studie bylo od 26.5.2015 do 14.7.2016 registrováno 205 pacientů v 16 centrech, hodnoceno bylo 188 pacientů z 15 center (příloha 1). Veškeré proměnné celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy byly zpracovány nejprve pro celý soubor 188 hodnocených pacientů. Po této analýze došlo k odslepení randomizačního kódu a všechny proměnné (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) byly přepočítány v jednotlivých ramenech. Potvrzený odslepený randomizační kód je součástí přílohy 2. 10.1 Základní charakteristiky neodslepeného souboru V souboru 188 hodnocených pacientů bylo: 1. 77 mužů (41,0%) a 111 žen (59,0%). 2. Průměr i medián věku byl 63,0 let. 10.1.1 Zdravotní potíže V celém souboru 188 hodnocených pacientů mělo 176 (93,6%) pacientů hypercholesterolémii (Tabulka 5). Celkem 46 (24,5%) pacientů mělo jiné potíže (Obrázek 1.) Tabulka 5. Zdravotní potíže Hypercholesterolémie Jiné potíže Ano 176 (93,6%) 46 (24,5%) Ne 12 (6,4%) 140 (74,5%) Neuvedeno 0 (0,0%) 2 (1,1%)
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 10 Hypercholesterolémie Jiné potíže 6,4% 24,5% 74,5% 93,6% Ano Ne Neuved. 1,0% Ano Ne Neuved. Obrázek 1. Zdravotní potíže. 10.1.2 Informace o dřívější léčbě V celém souboru 188 hodnocených pacientů mělo 170 (90,4%) pacientů předchozí farmakologickou léčbu (Tabulka 6). Dva pacienti neměli tento údaj uveden. Celkem čtyři pacienti (2,1%) dříve užívali doplňky stravy Joalis. Šest (3,2%) pacientů nemělo tento údaj uveden. (Obrázek 2.) Tabulka 6. Dřívější léčba Farmakologická léčba Léčba přípravky JOALIS Ano 170 (90,4%) 4 (2,1%) Ne 16 (8,5%) 178 (94,7% Neuvedeno 2 (1,1%) 6 (3,2%) Farmakologická léčba Léčba přípravky JOALIS 8,5% 94,7% 1,1% 90,4% Ano Ne Neuved. 2,1% 3,2% Ano Ne Neuved. Obrázek 2. Dřívější farmakologická léčba a dřívější léčba doplňky stravy Joalis. 10.1.3 Celkový cholesterol, LDL, HDL a trigliceridy V celém souboru 188 hodnocených pacientů byly následující hodnoty celkového cholesterolu, LDL, HDL a triglyceridů (Tabulka 7) při vstupní návštěvě, návštěve po 3 a 6 měsících. Tabulka 7. Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy Celkový LDL* HDL* Trigliceridy* cholesterol* (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) V0 6,7 (0,7) 4,4 (0,8) 1,5 (0,5) 2,5 (1,7) V3 5,9 (1,1) 3,6 (1,0) 1,6 (0,5) 2,1 (1,3) V6 5,5 (1,0) 3,3 (0,9) 1,5 (0,4) 2,0 (1,4) *průměr (SD)
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 11 10.2 Základní charakteristiky experimentální a kontrolní skupiny 10.2.1 Pohlaví V souboru 188 hodnocených pacientů bylo 77 mužů (41,0%) a 111 žen (59,0%) (Tabulka 8). V experimentální skupině bylo 41 mužů (42,7%) a 55 žen (57,3%), v kontrolní skupině bylo 36 mužů (39,1%) a 56 žen (60,9%). V zastoupení mužů a žen nebyl statisticky signifikantní rozdíl (p=0,618) (Obrázek 3). Tabulka 8. Pohlaví Experimentální skupina Kontrolní skupina Muži 41 (42,7%) 36 (39,1%) Ženy 55 (57,3%) 56 (60,9%) 100% 80% 60% 57,3 60,9 40% 20% 0% 42,7 39,1 Experimentální skupina Kontrolní skupina Ženy Muži Neuved. Obrázek 3: Pohlaví pacientů. 10.2.2 Věk V souboru 188 hodnocených pacientů byl medián věku 63,0 let (Tabulka 9). V Experimentální skupině byl průměrný věk 63,4 let, v kontrolní skupině 62,6 let. Mezi oběmi skupinami rozdíl věku nebyl statisticky signifikantní (p=0,756) (Obrázek 4). Tabulka 9. Věk (roky) Experimentální skupina Kontrolní skupina N 96 92 Průměr (SD) 63,4 (8,8) 62,6 (10,1) Median 63,0 63,5 Min max 44,0 83,0 41,0 83,0 95% IS 61,5-65,2 60,4-64,8 ND 5 (5,2%) 6 (6,5%)
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 12 Obrázek 4. Věk pacientů. 10.3 Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy při vstupní návštěvě Při vstupní návštěvě byly sledovány následující parametry: celkový cholesterol (mmol/l), LDL (mmol/l), HDL (mmol/l) a triglyceridy. Průměrné hodnoty celkového cholesterolu byly při vstupní návštěvě v experimentální skupině 6,8 mmol/l, v kontrolní skupině 6,7 mmol/l (Tabulka 10). Rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,832) (Obrázek 5). Tabulka 10. Celkový cholesterol (mmol/l) při vstupní návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 96 92 Průměr (SD) 6,8 (0,7) 6,7 (0,7) Median 6,6 6,6 Min max 5,7-10,6 6,0-10,2 95% IS 6,6-6,9 6,6-6,9 Obrázek 5. Celkový cholesterol (mmol/l) kategorizovaný u pacientů při vstupní návštěvě. Průměrné hodnoty LDL byly při vstupní návštěvě v experimentální skupině 4,5 mmol/l, v kontrolní skupině 4,4 mmol/i (Tabulka 11). Rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,806) (Obrázek 6).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 13 Tabulka 11. LDL (mmol/l) při vstupní návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 96 90 Průměr (SD) 4,5 (0,8) 4,4 (0,9) Median 4,4 4,3 Min max 1,1-6,4 1,4 8,0 95% IS 4,2-4,5 4,2-4,6 Obrázek 6. LDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů při vstupní návštěvě. Průměrné hodnoty HDL byly při vstupní návštěvě v experimentální skupině 1,5 mmol/l, v kontrolní skupině 1,4 mmol/l (Tabulka 12). Rozdíl nebyl satisticky významný (p=0,493) (Obrázek 7). Tabulka 12. HDL (mmol/l) při vstupní návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 95 90 Průměr (SD) 1,5 (0,6) 1,4 (0,3) Median 1,4 1,4 Min max 0,9-4,5 0,7-2,4 95% IS 1,4-1,7 1,4-1,5 Obrázek 7. HDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů při vstupní návštěvě.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 14 Průměrné hodnoty triglyceridů byly při vstupní návštěvě v experimentální skupině 2,4 mmol/l, v kontrolní skupině 2,5 mmol/l (Tabulka 13). Rozdíl nebyl satisticky významný (p=0,572) (Obrázek 8). Tabulka 13. Triglyceridy (mmol/l) při vstupní návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 96 92 Průměr (SD) 2,4 (1,9) 2,5 (1,5) Median 2,1 2,2 Min max 0,6-14,7 0,6-8,1 95% IS 2,1-2,8 2,2-2,9 Obrázek 8. Triglyceridy (mmol/l) kategorizované u pacientů při vstupní návštěvě. 10.4 Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy po 3 měsících Po 3 měsících byly sledovány následující parametry: celkový cholesterol (mmol/l), LDL (mmol/l), HDL (mmol/l) a triglyceridy (mmol/l). Průměrná hodnota celkového cholesterolu po 3 měsících byla v experimentální skupině 5,7 mmol/l, v kontrolní skupině 6,0 mmol/l (Tabulka 14). Rozdíl nebyl satisticky významný (p=0,214) (Obrázek 9). Tabulka 14. Celkový cholesterol (mmol/l) při 2. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 95 91 Průměr (SD) 5,7 (1,0) 6,0 (1,2) Median 5,9 5,9 Min max 3,4-9,6 2,9 11,0 95% IS 5,6 6,0 5,7-6,2
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 15 Obrázek 9. Celkový cholesterol (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 3 měsících. Průměrná hodnota LDL byla po 3 měsících v experimentální skupině 3,4 mmol/l, v kontrolní skupině 3,8 mmol/i (Tabulka 15). Rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,186) (Obrázek 10). Tabulka 15. LDL (mmol/l) při 2. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 94 90 Průměr (SD) 3,4 (1,0) 3,8 (1,1) Median 3,6 3,9 Min max 1,1-5,6 1,2-7,8 95% IS 3,2-3,7 3,5-3,9 Obrázek 10. LDL (mmmol/l) kategorizovaný u pacientů po 3 měsících. Průměrná hodnota HDL byla po 3 měsících v experimentální skupině 1,7 mmol/l, v kontrolní skupině 1,5 mmol/l (Tabulka 16). Rozdíl byl satisticky významný (p=0,035) (Obrázek 11). Tabulka 16. HDL (mmol/l) při 2. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 94 91 Průměr (SD) 1,7 (0,6) 1,5 (0,4) Median 1,5 1,4 Min max 0,8-4,2 0,3-2,3 95% IS 1,5-1,8 1,4-1,5
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 16 Obrázek 11. HDL (mol/l) kategorizovaný u pacientů po 3 měsících. Průměrná hodnota triglyceridů po 3 měsících byla v experimentální skupině 2,1 mmol/l, v kontrolní skupině 2,2 mmol/l (Tabulka 17). Rozdíl nebyl satisticky významný (p=0,279) (Obrázek 12). Tabulka 17. Triglyceridy (mmol/l) při 2. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 95 91 Průměr (SD) 2,1 (1,4) 2,2 (1,2) Median 1,8 1,9 Min max 0,6-10,2 0,6-5,7 95% IS 1,8-2,3 1,9-2,4 Obrázek 12. Triglyceridy (mmol/l) kategorizované u pacientů po 3 měsících. 10.5 Celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy po 6 měsících Po 6 měsících byly sledovány následující parametry: celkový cholesterol (mmol/l), LDL (mmol/l), HDL (mmol/l) a triglyceridy (mmol/l). Průměrná hodnota celkového cholesterolu po 6 měsících byla v experimentální skupině 5,3 mmol/l, v kontrolní skupině 5,8 mmol/l (Tabulka 18). Rozdíl byl satisticky významný (p=0,026) (Obrázek 13).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 17 Tabulka 18. Celkový cholesterol (mmol/l) při 3. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 93 89 Průměr (SD) 5,3 (1,1) 5,8 (1,0) Median 5,5 5,8 Min max 3,2-9,1 2,9-7,9 95% IS 5,2-5,6 5,4-5,9 Obrázek 13. Celkový cholesterol kategorizovaný u pacientů po 6 měsících. Průměrná hodnota LDL byla po 6 měsících v experimentální skupině 3,1 mmol/l, v kontrolní skupině 3,6 mmol/i (Tabulka 19). Rozdíl byl statisticky významný (p=0,045) (Obrázek 14). Tabulka 19. LDL (mmol/l) při 3. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 92 89 Průměr (SD) 3,1 (1,0) 3,6 (0,9) Median 3,4 3,6 Min max 1,0-5,0 1,4-5,3 95% IS 3,0-3,4 3,3-3,7 Obrázek 14. LDL (mmmol/l) kategorizovaný u pacientů po 6 měsících.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 18 Průměrná hodnota HDL byla po 6 měsících v experimentální skupině 1,5 mmol/l, v kontrolní skupině byla 1,5 mmol/l (Tabulka 20). Rozdíl nebyl satisticky významný (p=0, 941) (Obrázek 15). Tabulka 20. HDL (mmol/l) při 3. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 93 89 Průměr (SD) 1,5 (0,5) 1,5 (0,4) Median 1,4 1,4 Min max 0,8-3,2 0,9-2,4 95% IS 1,4-1,6 1,4-1,6 Obrázek 15. HDL (mmol/l) kategorizovaný u pacientů po 6 měsících. Průměrná hodnota triglyceridů po 6 měsících byla v experimentální skupině 2,0 mmol/l, v kontrolní skupině 2,0 mmol/l (Tabulka 21). Rozdíl nebyl satisticky významný (p=0,322) (Obrázek 16). Tabulka 21. Triglyceridy (mmol/l) při 3. návštěvě Experimentální skupina Kontrolní skupina N 93 89 Průměr (SD) 2,0 (1,7) 2,0 (1,0) Median 1,7 1,8 Min max 0,4 15,0 0,6 5,0 95% IS 1,7-2,4 1,8-2,2 Obrázek 16. Triglyceridy (mmol/l) kategorizované u pacientů po 6 měsících.
10.6 Celkový cholesterol v průběhu času ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 19 Celkový cholesterol byl při vstupní návštěvě v celém souboru u 188 pacientů naměřen 6,7 mmol/l (N=188; SD=0,7), při kontrole po 3 měsících byl 5,9 mmol/l (N=186; SD=1,1), při kontrole po 6 měsících byl 5,5 mmol/l (N=182; SD=1,0). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,2 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byla v experimentální skupině u 96 pacientů naměřena průměrná hodnota celkového cholesterolu 6,8 mmol/l (N=96; SD=0,7), po 3 měsících 5,7 mmol/l (N=95; SD=1,0), po 6 měsících 5,3 mmol/l (N=93; SD=1,1). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,5 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 92 pacientů naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,7 mmol/l (N=92; SD=0,7), po 3 měsících 6,0 mmol/l (N=92; SD=1,2), po 6 měsících 5,8 mmol/l (N=89; SD=1,0). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 0,9 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty celkového cholesterolu v experimentální a kontrolní skupině byl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,048) (Obrázek 17). Obrázek 17. Celkový cholesterol [mmol/l] v průběhu času. 10.6.1 Celkový cholesterol v průběhu času dle pohlaví V souboru 188 hodnocených pacientů bylo 77 mužů (41,0%) a 111 žen (59,0%). V experimentální skupině bylo 41 mužů (42,7%) a 55 žen (57,3%), v kontrolní skupině bylo 36 mužů (39,1%) a 56 žen (60,9%). V zastoupení mužů a žen nebyl statisticky signifikantní rozdíl (p=0,618). Celkový cholesterol byl při vstupní kontrole u 77 mužů 6,7 mmol/l (N=77; SD=0,8), po 3 měsících 5,7 mmol/l (N=75; SD=1,2), při kontrole po 6 měsících byl 5,4 mmol/l (N=73; SD=1,2). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,3 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). Celkový cholesterol byl při vstupní kontrole u 111 žen 6,7 mmol/l (N=111; SD=0,6), po 3 měsících byl 6,0 (N=111; SD=1,1), při kontrole po 6 měsících byl 5,6 mmol/l (N=109; SD=0,9). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,1 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 41 mužů naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,7 mmol/l (N=41; SD=0,8), po 3 měsících 5,7 (N=40; SD=1,2), po 6 měsících 5,5 mmol/l (N=40; SD=1,2). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,1 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 36 mužů naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,8 mmol/l (N=36; SD=0,8), po 3 měsících 5,8 mmol/l (N=35; SD=1,2), po 6 měsících 5,2 mmol/l (N=33; SD=1,1). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,6 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty celkového cholesterolu v experimentální a kontrolní skupině u mužů nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,209) (Obrázek 18).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 20 Obrázek 18. Celkový cholesterol (mmol/l) v průběhu času u mužů. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 55 žen naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,8 mmol/l (N=55; SD=0,5), po 3 měsících 5,8 mmol/l (N=55; SD=0,9), po 6 měsících 5,3 mmol/l (N=53; SD=1,0). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,5 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byla v kontrolní skupině u 56 žen naměřena průměrná hodnota celkového cholesterolu 6,7 mmol/l (N=56; SD=0,6), po 3 měsících 6,1 mmol/l (N=56; SD=1,2), po 6 měsících 5,9 mmol/l (N=56; SD=0,8). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 0,7 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty celkového cholesterolu v experimentální a kontrolní skupině u žen byl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,005) (Obrázek 19). Obrázek 19. Celkový cholesterol (mmol/l) v průběhu času u žen. 10.6.2 Celkový cholesterol v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění V celém souboru 188 pacientů bylo 25 (13,3%) pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 119 (63,3%) pacientů mělo první příznaky onemocnění dříve, celkem 44 pacientů (23,4%) nemělo datum prvních příznaků uvedeno. Celkový cholesterol byl při vstupní kontrole u 25 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 6,6 mmol/l (N=25; SD=0,5), po 3 měsících 6,0 mmol/l (N=25; SD=0,9), při kontrole po 6 měsících byl 5,5 mmol/l (N=25; SD=1,2). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,1 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). Celkový cholesterol byl při vstupní kontrole u 119 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve, 6,7 mmol/l (N=119; SD=0,7), po 3 měsících byl 5,8 (N=118; SD=1,2), při kontrole po 6 měsících byl 5,4 mmol/l (N=117; SD=1,0). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,3 byl statisticky významný (p<0,001).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 21 Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 16 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,6 mmol/l (N=16; SD=0,6), po 3 měsících 5,9 (N=16; SD=0,9), po 6 měsících 5,4 mmol/l (N=15; SD=1,3). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,2 mmol/l byl statisticky signifikantní (p=0,002). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 9 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,6 mmol/l (N=9; SD=0,5), po 3 měsících 6,1 mmol/l (N=9; SD=0,8), po 6 měsících 5,8 mmol/l (N=9; SD=1,0). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 0,8 mmol/l byl statisticky signifikantní (p=0,001). Mezi poklesem hodnoty celkového cholesterolu v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,744) (Obrázek 20). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 57 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,8 mmol/l (N=57; SD=0,7), po 3 měsících 5,8 mmol/l (N=57; SD=1,0), po 6 měsících 5,4 mmol/l (N=57; SD=1,0). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 62 pacientů, kteří měli první příznaky dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,7 mmol/l (N=62; SD=0,6), po 3 měsících 5,8 mmol/l (N=61; SD=1,3), po 6 měsících 5,4 mmol/l (N=60; SD=1,0). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,3 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty celkového cholesterolu v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,710) (Obrázek 21). Obrázek 20. Celkový cholesterol (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie. Obrázek 21. Celkový cholesterol (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 22 10.6.3 Celkový cholesterol v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let V celém souboru 188 pacientů bylo 64 (34,0%) pacientů s věkem 60 let, 113 (60,2%) pacientů ve věku >60 let, celkem 11 (5,8%) pacientů nemělo uveden rok narození. Celkový cholesterol byl při vstupní kontrole u 64 pacientů 60 let 6,8 mmol/l (N=64; SD=0,7), po 3 měsících 6,0 mmol/l (N=63; SD=1,0), při kontrole po 6 měsících byl 5,6 mmol/l (N=61; SD=0,9). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,2 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). Celkový cholesterol byl při vstupní kontrole u 113 pacientů >60 let 6,7 mmol/l (N=113; SD=0,7), po 3 měsících byl 5,8 (N=112; SD=1,1), při kontrole po 6 měsících byl 5,5 mmol/l (N=110; SD=1,1). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,2 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 31 pacientů 60 let naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,7 mmol/l (N=31; SD=0,6), po 3 měsících 5,6 mmol/l (N=31; SD=0,9), po 6 měsících 5,3 mmol/l (N=31; SD=0,9). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 33 pacientů 60 let naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,9 mmol/l (N=33; SD=0,9), po 3 měsících 6,4 mmol/l (N=32; SD=1,0), po 6 měsících 6,0 mmol/l (N=30; SD=0,7). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 0,9 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty celkového cholesterolu v experimentální a kontrolní skupině u pacientů s věkem 60 let byl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,011) (Obrázek 22). Obrázek 22. Celkový cholesterol (mmol/l) v průběhu času u pacientů s věkem 60 let. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 60 pacientů >60 let naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,8 mmol/l (N=60; SD=0,7), po 3 měsících 5,8 mmol/l (N=60; SD=1,0), po 6 měsících 5,4 mmol/l (N=60; SD=1,1). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 53 pacientů >60 let naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 6,7 mmol/l (N=53; SD=0,6), po 3 měsících 6,0 mmol/l (N=53; SD=1,3), po 6 měsících 5,5 mmol/l (N=53; SD=1,1). Pokles hladiny celkového cholesterolu o 1,2 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty celkového cholesterolu v experimentální a kontrolní skupině u pacientů s věkem >60 let nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,659) (Obrázek 22).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 23 Obrázek 23. Celkový cholesterol (mmol/l) v průběhu času u pacientů s věkem >60 let. 10.7 LDL v průběhu času LDL byl při vstupní kontrole v celém souboru u 186 pacientů naměřen 4,4 mmol/l (N=186; SD=0,8), při kontrole po 3 měsících byl 3,6 mmol/l (N=184; SD=1,0), při kontrole po 6 měsících byl 3,3 mmol/l (N=181; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 1,1 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 96 pacientů naměřeny hodnoty LDL 4,5 mmol/l (N=96; SD=0,8), po 3 měsících 3,4 mmol/l (N=94; SD=1,0), po 6 měsících 3,1 mmol/l (N=92; SD=1,0). Pokles hladiny LDL o 1,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 90 pacientů naměřeny hodnoty LDL 4,4 mmol/l (N=90; SD=0,9), po 3 měsících 3,8 mmol/l (N=90; SD=1,1), po 6 měsících 3,6 mmol/l (N=89; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 0,9 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty LDL v experimentální a kontrolní skupině byl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,037) (Obrázek 24). Obrázek 24. LDL (mmol/l) v průběhu času. 10.7.1 LDL v průběhu času dle pohlaví V souboru 188 hodnocených pacientů bylo 77 mužů (41,0%) a 111 žen (59,0%). V experimentální skupině bylo 41 mužů (42,7%) a 55 žen (57,3%), v kontrolní skupině bylo 36 mužů (39,1%) a 56 žen (60,9%). V zastoupení mužů a žen nebyl statisticky signifikantní rozdíl (p=0,618).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 24 LDL byl při vstupní kontrole u 77 mužů 4,4 mmol/l (N=77; SD=0,7), po 3 měsících 3,5 mmol/l (N=75; SD=1,0), při kontrole po 6 měsících byl 3,2 mmol/l (N=72; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 1,2 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). LDL byl při vstupní kontrole u 109 žen 4,4 mmol/l (N=109; SD=0,9), po 3 měsících byl 3,7 (N=109; SD=1,1), při kontrole po 6 měsících byl 3,4 mmol/l (N=109; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 1,0 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 41 mužů naměřeny hodnoty LDL 4,3 mmol/l (N=41; SD=0,6), po 3 měsících 3,4 (N=40; SD=1,0), po 6 měsících 3,3 mmol/l (N=39; SD=1,0). Pokles hladiny LDL o 1,0 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 36 mužů naměřeny hodnoty LDL 4,5 mmol/l (N=36; SD=0,9), po 3 měsících 3,5 mmol/l (N=35; SD=0,9), po 6 měsících 3,1 mmol/l (N=33; SD=0,8). Pokles hladiny LDL o 1,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001) (Obrázek 25). Mezi poklesem hodnoty LDL v experimentální a kontrolní skupině u mužů nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,101) (Obrázek 25). Obrázek 25. LDL (mmol/l) v průběhu času u mužů. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 55 žen naměřeny hodnoty LDL 4,4 mmol/l (N=55; SD=0,9), po 3 měsících 3,5 mmol/l (N=54; SD=1,0), po 6 měsících 3,1 mmol/l (N=53; SD=1,0). Pokles hladiny LDL o 1,3 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byla v kontrolní skupině u 56 žen naměřena průměrná hodnota LDL 4,4 mmol/l (N=54; SD=0,9), po 3 měsících 3,8 mmol/l (N=55; SD=1,1), po 6 měsících 3,7 mmol/l (N=56; SD=0,8). Pokles hladiny LDL o 0,7 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001) (Obrázek 26). Mezi poklesem hodnoty LDL v experimentální a kontrolní skupině u žen byl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,034) (Obrázek 26). Obrázek 26. LDL (mmol/l) v průběhu času u žen.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 25 10.7.2 LDL v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění V celém souboru 188 pacientů bylo 25 (13,3%) pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 119 (63,3%) pacientů mělo první příznaky onemocnění dříve, celkem 44 pacientů (23,4%) nemělo datum prvních příznaků uvedeno. LDL byl při vstupní kontrole u 25 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 4,4 mmol/l (N=25; SD=0,4), po 3 měsících 3,9 mmol/l (N=25; SD=0,7), při kontrole po 6 měsících byl 3,3 mmol/l (N=23; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 1,1 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). LDL byl při vstupní kontrole u 119 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve, 4,3 mmol/l (N=119; SD=0,9), po 3 měsících byl 3,4 (N=117; SD=1,1), při kontrole po 6 měsících byl 3,2 mmol/l (N=117; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 1,1 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 16 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty LDL 4,4 mmol/l (N=16; SD=0,4), po 3 měsících 3,9 (N=16; SD=0,8), po 6 měsících 3,0 mmol/l (N=14; SD=1,0). Pokles hladiny LDL o 1,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 9 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty LDL 4,3 mmol/l (N=9; SD=0,3), po 3 měsících 3,8 mmol/l (N=9; SD=0,6), po 6 měsících 3,7 mmol/l (N=9; SD=0,7). Pokles hladiny LDL o 0,6 mmol/l nebyl statisticky signifikantní (p=0,368). Mezi poklesem hodnoty LDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,110) (Obrázek 27). Obrázek 27. LDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 57 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty LDL 4,3 mmol/l (N=57; SD=0,9), po 3 měsících 3,3 mmol/l (N=56; SD=1,0), po 6 měsících 3,1 mmol/l (N=57; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 1,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 62 pacientů, kteří měli první příznaky dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty LDL 4,4 mmol/l (N=62; SD=0,9), po 3 měsících 3,5 mmol/l (N=61; SD=1,1), po 6 měsících 3,2 mmol/l (N=60; SD=0,8). Pokles hladiny LDL o 1,2 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001) (Obrázek 28). Mezi poklesem hodnoty LDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů s prvními příznaky dříve než 1 rok před vstupem do studie nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,767) (Obrázek 28).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 26 Obrázek 28. LDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie. 10.7.3 LDL v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let V celém souboru 188 pacientů bylo 64 (34,0%) pacientů 60 let, 113 (60,2%) pacientů >60 let, celkem 11 (5,8%) pacientů nemělo uveden rok marození. LDL byl při vstupní kontrole u 64 pacientů 60 let 4,3 mmol/l (N=64; SD=0,9), po 3 měsících 3,7 mmol/l (N=63; SD=1,0), při kontrole po 6 měsících byl 3,4 mmol/l (N=61; SD=0,8). Pokles hladiny LDL o 0,9 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). LDL byl při vstupní kontrole u 111 pacientů >60 let 4,5 mmol/l (N=111; SD=0,6), po 3 měsících byl 3,5 (N=110; SD=1,1), při kontrole po 6 měsících byl 3,3 mmol/l (N=109; SD=1,0). Pokles hladiny LDL o 1,1 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 31 pacientů 60 let naměřeny hodnoty LDL 4,2 mmol/l (N=31; SD=0,6), po 3 měsících 3,4 mmol/l (N=31; SD=0,9), po 6 měsících 3,1 mmol/l (N=31; SD=0,8). Pokles hladiny LDL o 1,1 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 33 pacientů 60 let naměřeny hodnoty LDL 4,4 mmol/l (N=33; SD=1,2), po 3 měsících 3,9 mmol/l (N=32; SD=1,0), po 6 měsících 3,7 mmol/l (N=30; SD=0,7). Pokles hladiny LDL o 0,7 mmol/l byl statisticky signifikantní (p=0,004). Mezi poklesem hodnoty LDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů s věkem 60 let nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,295) (Obrázek 29). Obrázek 29. LDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů s věkem 60 let. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 60 pacientů >60 let naměřeny hodnoty LDL 4,5 mmol/l (N=60; SD=0,7), po 3 měsících 3,4 mmol/l (N=58; SD=1,0), po 6 měsících 3,2 mmol/l (N=60; SD=1,1). Pokles hladiny LDL o 1,3 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 27 53 pacientů >60 let naměřeny hodnoty LDL 4,5 mmol/l (N=53; SD=0,6), po 3 měsících 3,7 mmol/l (N=52; SD=1,1), po 6 měsících 3,4 mmol/l (N=53; SD=0,9). Pokles hladiny LDL o 1,1 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi poklesem hodnoty LDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů s věkem 60 let nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,437) (Obrázek 30). Obrázek 30. LDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů s věkem >60 let. 10.8 HDL v průběhu času HDL byl při vstupní kontrole v celém souboru u 185 pacientů naměřen 1,5 mmol/l (N=185; SD=0,5), při kontrole po 3 měsících byl 1,6 mmol/l (N=185; SD=0,5), při kontrole po 6 měsících byl 1,5 mmol/l (N=181; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,379). Při vstupní kontrole byla v experimentální skupině u 96 pacientů naměřena průměrná hodnota HDL 1,5 mmol/l (N=95; SD=0,6), po 3 měsících 1,7 mmol/l (N=94; SD=0,6), po 6 měsících 1,5 mmol/l (N=93; SD=0,5). Změna hladiny HDL nebyla statisticky signifikantní (p=0,182). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 90 pacientů naměřeny hodnoty HDL 1,4 mmol/l (N=90; SD=0,3), po 3 měsících 1,5 mmol/l (N=91; SD=0,4), po 6 měsících 1,5 mmol/l (N=89; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky signifikantní (p=0,751). Mezi změnami hodnoty HDL v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,074) (Obrázek 31). Obrázek 31. HDL (mmol/l) v průběhu času.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 28 10.8.1 HDL v průběhu času dle pohlaví V souboru 188 hodnocených pacientů bylo 77 mužů (41,0%) a 111 žen (59,0%). V experimentální skupině bylo 41 mužů (42,7%) a 55 žen (57,3%), v kontrolní skupině bylo 36 mužů (39,1%) a 56 žen (60,9%). V zastoupení mužů a žen nebyl statisticky signifikantní rozdíl (p=0,618). HDL byl při vstupní kontrole u 77 mužů 1,4 mmol/l (N=77; SD=0,3), po 3 měsících 1,5 mmol/l (N=75; SD=0,5), při kontrole po 6 měsících byl 1,4 mmol/l (N=73; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,191). HDL byl při vstupní kontrole u 108 žen 1,6 mmol/l (N=108; SD=0,6), po 3 měsících byl 1,6 (N=110; SD=0,5), při kontrole po 6 měsících byl 1,6 mmol/l (N=109; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,371). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 41 mužů naměřeny hodnoty HDL 1,4 mmol/l (N=41; SD=0,3), po 3 měsících 1,6 (N=40; SD=0,6), po 6 měsících 1,4 mmol/l (N=40; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky signifikantní (p=0,406). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 36 mužů naměřeny hodnoty HDL 1,7 mmol/l (N=36; SD=0,3), po 3 měsících 1,4 mmol/l (N=35; SD=0,4), po 6 měsících 1,4 mmol/l (N=33; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky signifikantní (p=0,183). Mezi změnami hodnoty HDL v experimentální a kontrolní skupině u mužů nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,059) (Obrázek 32). Obrázek 32. HDL (mmol/l) v průběhu času u mužů. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 55 žen naměřeny hodnoty HDL 1,7 mmol/l (N=54; SD=0,7), po 3 měsících 1,7 mmol/l (N=54; SD=0,6), po 6 měsících 1,6 mmol/l (N=53; SD=0,5). Změna hladiny HDL nebyla statisticky signifikantní (p=0,294). Při vstupní kontrole byla v kontrolní skupině u 56 žen naměřena průměrná hodnota HDL 1,5 mmol/l (N=54; SD=0,3), po 3 měsících 1,5 mmol/l (N=56; SD=0,3), po 6 měsících 1,5 mmol/l (N=56; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky signifikantní (p=0,875). Mezi změnami hodnoty HDL v experimentální a kontrolní skupině u žen nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,359) (Obrázek 33).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 29 Obrázek 33. HDL (mmol/l) v průběhu času u žen. 10.8.2 HDL v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění V celém souboru 188 pacientů bylo 25 (13,3%) pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 119 (63,3%) pacientů mělo první příznaky onemocnění dříve, celkem 44 pacientů (23,4%) nemělo datum prvních příznaků uvedeno. HDL byl při vstupní kontrole u 25 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 1,6 mmol/l (N=25; SD=0,4), po 3 měsících 1,5 mmol/l (N=25; SD=0,4), při kontrole po 6 měsících byl 1,4 mmol/l (N=24; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významný (p=0,120). LDLl byl při vstupní kontrole u 119 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve, 1,5 mmol/l (N=119; SD=0,6), po 3 měsících byl 1,6 (N=117; SD=0,5), při kontrole po 6 měsících byl 1,6 mmol/l (N=117; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyl statisticky významný (p=0,118). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 16 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty celkového cholesterolu 1,6 mmol/l (N=16; SD=0,4), po 3 měsících 1,5 (N=16; SD=0,5), po 6 měsících 1,3 mmol/l (N=15; SD=1,0). Změna hladiny HDL nebyl statisticky signifikantní (p=0,105). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 9 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty HDL 1,6 mmol/l (N=9; SD=0,3), po 3 měsících 1,5 mmol/l (N=9; SD=0,4), po 6 měsících 1,4 mmol/l (N=9; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky signifikantní (p=0,057). Mezi změnami hodnoty HDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,760) (Obrázek 34). Obrázek 34. HDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 30 Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 57 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty HDL 1,6 mmol/l (N=57; SD=0,7), po 3 měsících 1,7 mmol/l (N=56; SD=0,6), po 6 měsících 1,6 mmol/l (N=57; SD=0,5). Změna hladiny HDL nebyl statisticky signifikantní (p=0,057). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 62 pacientů, kteří měli první příznaky dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny průměrné hodnoty HDL 1,4 mmol/l (N=62; SD=0,4), po 3 měsících 1,5 mmol/l (N=61; SD=0,4), po 6 měsících 1,5 mmol/l (N=60; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyl statisticky signifikantní (p=0,583). Mezi změnami hodnoty HDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů, kteří měli první příznaky dříve než 1 rok nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,179) (Obrázek 35). Obrázek 35. HDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie. 10.8.3 HDL v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let V celém souboru 188 pacientů bylo 64 (34,0%) pacientů 60 let, 113 (60,2%) pacientů >60 let, celkem 11 (5,8%) pacientů nemělo uveden rok marození. HDL byl při vstupní kontrole u 64 pacientů 60 let 1,5 mmol/l (N=64; SD=0,4), po 3 měsících 1,6 mmol/l (N=63; SD=0,5), při kontrole po 6 měsících byl 1,6 mmol/l (N=61; SD=0,5). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,085). HDL byl při vstupní kontrole u 111 pacientů >60 let 1,5 mmol/l (N=110; SD=0,4), po 3 měsících byl 1,6 (N=111; SD=0,5), při kontrole po 6 měsících byl 1,5 mmol/l (N=110; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,602). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 31 pacientů 60 let naměřeny hodnoty HDL 1,6 mmol/l (N=31; SD=0,5), po 3 měsících 1,7 mmol/l (N=31; SD=0,6), po 6 měsících 1,6 mmol/l (N=31; SD=0,5). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,508). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 33 pacientů 60 let naměřeny hodnoty HDL 1,4 mmol/l (N=33; SD=0,3), po 3 měsících 1,4 mmol/l (N=32; SD=0,4), po 6 měsících 1,5 mmol/l (N=30; SD=0,4). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,105). Mezi změnami hodnoty HDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů 60 let nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,264) (Obrázek 36).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 31 Obrázek 36. HDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů 60 let. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 60 pacientů >60 let naměřeny hodnoty HDL 1,5 mmol/l (N=59; SD=0,7), po 3 měsících 1,7 mmol/l (N=58; SD=0,6), po 6 měsících 1,5 mmol/l (N=57; SD=0,5). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,241). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 53 pacientů >60 let naměřeny hodnoty HDL 1,4 mmol/l (N=51; SD=0,3), po 3 měsících 1,4 mmol/l (N=53; SD=1,1), po 6 měsících 1,5 mmol/l (N=53; SD=0,9). Změna hladiny HDL nebyla statisticky významná (p=0,942). Mezi změnami hodnoty HDL v experimentální a kontrolní skupině u pacientů >60 let nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,095) (Obrázek 37). Obrázek 37. HDL (mmol/l) v průběhu času u pacientů >60 let. 10.9 Triglyceridy v průběhu času Triglyceridy byly při vstupní kontrole v celém souboru u 188 pacientů naměřeny 2,5 mmol/l (N=188; SD=1,7), při kontrole po 3 měsících byly 2,1 mmol/l (N=186; SD=1,3), při kontrole po 6 měsících byly 2,0 mmol/l (N=182; SD=1,4). Pokles hladiny triglyceridů o 0,5 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 96 pacientů naměřeny hodnoty triglyceridů 2,4 mmol/l (N=96; SD=1,9), po 3 měsících 2,1 mmol/l (N=95; SD=1,4), po 6 měsících 2,0 mmol/l (N=93; SD=1,7). Pokles hladiny triglyceridů o 0,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 92 pacientů naměřeny hodnoty triglyceridů 2,5 mmol/l (N=92; SD=1,5), po 3 měsících 2,2 mmol/l (N=91; SD=1,2), po 6 měsících 2,0 mmol/l (N=89; SD=1,0). Pokles hladiny triglyceridů o 0,5 mmol/l byl
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 32 statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi změnami hodnoty trigliceridů v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,678) (Obrázek 38). Obrázek 38. Triglyceridy (mmol/l) v průběhu času. 10.9.1 Triglyceridy v průběhu času dle pohlaví V souboru 188 hodnocených pacientů bylo 77 mužů (41,0%) a 111 žen (59,0%). V experimentální skupině bylo 41 mužů (42,7%) a 55 žen (57,3%), v kontrolní skupině bylo 36 mužů (39,1%) a 56 žen (60,9%). V zastoupení mužů a žen nebyl statisticky signifikantní rozdíl (p=0,618). Triglyceridy byly při vstupní kontrole u 77 mužů 2,9 mmol/l (N=77; SD=2,3), po 3 měsících 2,3 mmol/l (N=75; SD=1,6), při kontrole po 6 měsících byl 2,3 mmol/l (N=73; SD=2,0). Pokles hladiny triglyceridů o 0,6 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). Triglyceridy byly při vstupní kontrole u 111 žen 2,2 mmol/l (N=111; SD=1,1), po 3 měsících byly 2,0 (N=111; SD=1,0), při kontrole po 6 měsících byly 1,8 mmol/l (N=109; SD=0,8). Pokles hladiny triglyceridů o 0,4 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 41 mužů naměřeny hodnoty triglyceridů 3,0 mmol/l (N=41; SD=2,6), po 3 měsících 2,4 (N=40; SD=1,8), po 6 měsících 2,5 mmol/l (N=40; SD=2,4). Změna hladiny triglyceridů o 0,5 mmol/l byla statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 36 mužů naměřeny hodnoty triglyceridů 2,8 mmol/l (N=36; SD=1,9), po 3 měsících 2,3 mmol/l (N=35; SD=1,4), po 6 měsících 2,0 mmol/l (N=33; SD=1,1). Pokles hladiny triglyceridů o 0,8 mmol/l byl statisticky signifikantní (p=0,001). Mezi změnami hodnoty trigliceridů v experimentální a kontrolní skupině u mužů nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,475) (Obrázek 39). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 55 žen naměřeny hodnoty triglyceridů 2,1 mmol/l (N=55; SD=0,9), po 3 měsících 1,8 mmol/l (N=55; SD=0,9), po 6 měsících 1,6 mmol/l (N=53; SD=0,7). Pokles hladiny triglyceridů o 0,5 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byla v kontrolní skupině u 56 žen naměřena průměrná hodnota triglyceridů 2,4 mmol/l (N=56; SD=1,3), po 3 měsících 2,1 mmol/l (N=56; SD=1,1), po 6 měsících 2,0 mmol/l (N=56; SD=0,9). Pokles hladiny triglyceridů o 0,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p=0,003). Mezi změnami hodnoty trigliceridů v experimentální a kontrolní skupině u žen nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,847) (Obrázek 40).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 33 Obrázek 39. Triglyceridy (mmol/l) v průběhu času u mužů. Obrázek 40. Triglyceridy (mmol/l) v průběhu času u žen. 10.9.2 Triglyceridy v průběhu času dle prvních příznaků onemocnění V celém souboru 188 pacientů bylo 25 (13,3%) pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 119 (63,3%) pacientů mělo první příznaky onemocnění dříve, celkem 44 pacientů (23,4%) nemělo datum prvních příznaků uvedeno. Triglyceridy byly při vstupní kontrole u 25 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, 2,7 mmol/l (N=25; SD=2,2), po 3 měsících 2,4 mmol/l (N=25; SD=1,7), při kontrole po 6 měsících byly 2,4 mmol/l (N=24; SD=0,9). Pokles hladiny triglyceridů o 0,4 mmol/l nebyl statisticky významný (p=0,064). Triglyceridy byly při vstupní kontrole u 119 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve, 2,5 mmol/l (N=119; SD=1,8), po 3 měsících byly 2,1 (N=118; SD=1,3), při kontrole po 6 měsících byly 1,9 mmol/l (N=117; SD=1,0). Pokles hladiny triglyceridů o 0,6 byl statisticky významný (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 16 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty triglyceridů 2,7 mmol/l (N=16; SD=2,3), po 3 měsících 2,2 (N=16; SD=1,7), po 6 měsících 2,6 mmol/l (N=15; SD=3,5). Změna hladiny triglyceridů byla statisticky signifikantní (p=0,032). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 9 pacientů, kteří měli první příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty triglyceridů 2,7 mmol/l (N=9; SD=2,1), po 3 měsících 2,6 mmol/l (N=9; SD=1,7), po 6 měsících 2,2 mmol/l (N=9; SD=1,1). Pokles hladiny triglyceridů o 0,5 mmol/l nebyl statisticky signifikantní (p=0,895). Mezi změnami hodnoty trigliceridů v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,661) (Obrázek 41).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 34 Obrázek 41. Triglyceridy (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky maximálně 1 rok před vstupem do studie. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 57 pacientů, kteří měli první příznaky onemocnění dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty triglyceridů 2,5 mmol/l (N=57; SD=2,0), po 3 měsících 2,2 mmol/l (N=57; SD=1,5), po 6 měsících 1,9 mmol/l (N=57; SD=1,1). Pokles hladiny triglyceridů o 0,6 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 62 pacientů, kteří měli první příznaky dříve než 1 rok před vstupem do studie, naměřeny hodnoty triglyceridů 2,4 mmol/l (N=62; SD=1,6), po 3 měsících 2,0 mmol/l (N=61; SD=1,1), po 6 měsících 1,8 mmol/l (N=60; SD=0,9). Pokles hladiny triglyceridů o 0,6 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi změnami hodnoty trigliceridů v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,935) (Obrázek 42). Obrázek 42. Triglyceridy (mmol/l) v průběhu času u pacientů s prvními příznaky déle než 1 rok před vstupem do studie. 10.9.3 Triglyceridy v průběhu času u pacientů 60 let / >60 let V celém souboru 188 pacientů bylo 64 (34,0%) pacientů 60 let, 113 (60,2%) pacientů >60 let, celkem 11 (5,8%) pacientů nemělo uveden rok marození. Triglyceridy byly při vstupní kontrole u 64 pacientů 60 let 2,6 mmol/l (N=64; SD=1,6), po 3 měsících 2,2 mmol/l (N=62; SD=1,3), při kontrole po 6 měsících byly 2,1 mmol/l (N=61; SD=1,1). Pokles hladiny triglyceridů o 0,5 mmol/l byl statisticky významný (p<0,001). Triglyceridy byl při vstupní kontrole u 113 pacientů >60 let 2,4 mmol/l (N=113; SD=1,4), po 3 měsících byl 2,1 (N=112; SD=1,3), při kontrole po 6 měsících byly 2,0 mmol/l (N=110; SD=1,6). Pokles hladiny triglyceridů o 0,4 byl statisticky významný (p<0,001).
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 35 Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 31 pacientů 60 let naměřeny hodnoty triglyceridů 2,4 mmol/l (N=31; SD=1,4), po 3 měsících 2,0 mmol/l (N=31; SD=1,2), po 6 měsících 2,0 mmol/l (N=31; SD=1,3). Pokles hladiny triglyceridů o 0,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 33 pacientů 60 let naměřeny hodnoty triglyceridů 2,8 mmol/l (N=33; SD=1,8), po 3 měsících 2,4 mmol/l (N=32; SD=1,4), po 6 měsících 2,2 mmol/l (N=30; SD=1,0). Pokles hladiny triglyceridů o 0,6 mmol/l byl statisticky signifikantní (p=0,022). Mezi změnami hodnoty trigliceridů v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,339) (Obrázek 43). Obrázek 43. Triglyceridy (mmol/l) v průběhu času u pacientů 60 let. Při vstupní kontrole byly v experimentální skupině u 60 pacientů >60 let naměřeny hodnoty triglyceridů 2,4 mmol/l (N=60; SD=2,1), po 3 měsících 2,1 mmol/l (N=59; SD=1,5), po 6 měsících 2,0 mmol/l (N=57; SD=2,0). Pokles hladiny triglyceridů o 0,4 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Při vstupní kontrole byly v kontrolní skupině u 53 pacientů >60 let naměřeny hodnoty triglyceridů 2,5 mmol/l (N=53; SD=1,4), po 3 měsících 2,1 mmol/l (N=53; SD=1,1), po 6 měsících 2,0 mmol/l (N=53; SD=1,0). Pokles hladiny triglyceridů o 0,5 mmol/l byl statisticky signifikantní (p<0,001). Mezi změnami hodnoty trigliceridů v experimentální a kontrolní skupině nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (p=0,966) (Obrázek 44). Obrázek 44. Triglyceridy (mmol/l) v průběhu času u pacientů >60 let. 10.10 Popis současné léčby U 126 pacientů (67%) ze 188hodnocených, kteří byli farmakologicky léčeni v průběhu studie, bylo zaznamenáno celkem 95 přípravků, z nichž někteří užívali kombinaci až šesti přípravků. Seznam je uveden v tabulce 22.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 36 Tabulka 22. Popis současné léčby Přípravek Počet pacientů Statiny 99 Siofor 23 Perindopril 15 Prestarium 12 Concor 10 Letrox 9 Prestance 7 Agen, Anopyrin, Betalog, Euthyrox, Glucophage, Lantus, Metformin, Milurit, 5 Ramil, Forxiga, Lusopress, Tonarssa, Tritace 4 Accuzide, Betaxa, Humalog, Indap, Januvia, Levemir, Lozap, Prenessa 3 Amprilan, Blessin, Cynt, Delipid, Egiramlon, Flonidan, Forvazin, Godasal, 2 Helicid, Letrox, Lokren, Moduretic, Novonorm, Oltar, Omnic, Piramil, Rilmenidin, Stacyl, Stodal, Tenaxum, Tenoretic, Tintaros, Torvazin, Tulip, Twynsta, Vipidia Amlessa, Cilkanol, Cipralex, Citalon, Detralex, Digoxin, Egilok, Ezetrol, Gasec, 1 Gopten, Humulin, Invokana, Isame, Isoptin, Lomir, Lipirex, Lorista, Metformin, Moduretic, Novorapid, Novomix, Orcal, Perinalon, Perindopril, Ramipril, Rhefluin, Rivocor, Rivotril, Rosumop, Sectral, Simvax, Sorbifer, Sorbimon, Sortis, Trajenta, Torvazin, Vasocardin, Verogalid, Warfarin, Zoloft, Zorem 10.11 Aterogenní index (AI) a aterogenní index plazmy (AIP) 10.11.1 Charakteristika AI Index bere v úvahu vliv koncentrace celkového cholesterolu i HDL-cholesterolu na riziko kardiovaskulárních onemocnění. Zohledňuje fakt, že zvýšený HDL-C je negativní rizikový faktor, snižující riziko ischemické choroby srdeční (ICHS). Současné zvýšení celkového i HDL cholesterolu nemusí riziko ICHS zvyšovat. Výsledek lze využít k posouzení významu reziduálního KV rizika u nemocných s centrální obezitou či metabolickým syndromem. 10.11.2 Výpočet a hodnoty AI Výpočet je možný pouze v případě znalosti koncentrace celkového cholesterolu a HDL cholesterolu: AI = celkový cholesterol (mmol/l) / HDL cholesterol (mmol/l) Referenční hodnoty: norma < 5,0 10.11.3 Výpočet a hodnoty AIP AIP = log (triglyceridy (mmol/l) / HDL (mmol/l)). < 0,11 (nejnižší kardiovaskulární riziko) 0,11 0,21 (střední kardiovaskulární riziko) > 0,21 (nejvyšší kardiovaskulární riziko) Tabulka 23. Aterogenní index a aterogenní index plazmy Celkový HDL* Trigliceridy* Aterogenní cholesterol* (mmol/l) (mmol/l) index (mmol/l) Aterogenní index plazmy V0 6,7 (0,7) 1,5 (0,5) 2,5 (1,7) 4,5 0,2 V3 5,9 (1,1) 1,6 (0,5) 2,1 (1,3) 3,7 0,1 V6 5,5 (1,0) 1,5 (0,4) 2,0 (1,4) 3,7 0,1 *průměr (SD)
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 37 11. Diskuse V této studii byla vyhodnocena hladina LDL cholesterolu a celkového cholesterolu, HDL a triglyceridů u celkem 188 pacientů zařazených v 16 centrech praktických lékařů užívajících kombinovaně přípravky Joalis LiverDren a Joalis Achol. Při přípravě studie a kalkulaci počtu zařazených pacientů byl jako klinicky signifikantní považován absolutní pokles hladiny LDL cholesterolu o 0,3 mmol/l s očekávanou směrodatnou odchylkou 0,75 mmol/l při požadované síle testu 80%. Studie byla realizována klinická multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená a randomizovaná s paralelními skupinami za účelem sledování účinnosti v běžné klinické praxi. Ani pacient ani zkoušející lékař tedy neměli informace o tom, zda se jedná o aktivní přípravek či placebo, a proto lze z výsledků jednoznačně stanovit účinnost sledovaných přípravků při srovnání dat pacientů v experimentální skupině (aktivní přípravky) a ve skupině užívající placebo. Studie byla v pravidelných intervalech monitorována za účelem dodržování stanovených postupů v protokolu studie, zajištění kvality dat a dodržování GCP. Lze tedy vyloučit chyby lékařů či datamanažérů vzniklé při přepisu údajů ze zdravotnické dokumentace do záznamových listů. Výsledky studie potvrdily účinnost kombinovaného užívání přípravků Joalis LiverDren a Joalis Achol. Při analýze primárního cíle hladiny LDL cholesterolu byl v průběhu 6 měsíců zaznamenán u 92 pacientů pokles hladiny LDL v experimentálním rameni o 1,4 mmol/l, což byl statisticky signifikantně vyšší pokles ve srovnání s kontrolní skupinou u 89 pacientů, kde byl pokles pouze o 0,8 mmol/l. Tento rozdíl v poklesu hladin byl o 42,9 % vyšší ve prospěch experimentální skupiny. V případě sledování hladiny celkového cholesterolu byla situace obdobná jakou v případě LDL. Pokles hladiny celkového cholesterolu byl v experimentální skupině o 1,5 mmol/l, v kontrolní o 0,9 mmol/l. Rozdíl v poklesu byl tedy o 40% vyšší v experimentálním rameni ve srovnání s ramenem kontrolním. Skupiny pacientů členěných dle pohlaví ukázaly také na některé zajímavé výsledky. Ve skupině 55 žen zařazených v experimentálním rameni poklesla statisticky signifikantně hladina celkového cholesterolu o 1,5 mmol/l ve srovnání s kontrolní skupinou, kde hladina u 54 zařazených žen poklesla pouze o 0,8 mmol/. Rozdíl v poklesu hladiny v experimentální skupině byl o 46,7% vyšší než v kontrolní skupině. U mužů byl v experimentální i kontrolní skupině zaznamenám přibližně stejný pokles, jehož rozdíl nebyl statisticky signifikantní. U hladiny LDL cholesterolu byl ve stejně početné skupině žen zaznamenán pokles v experimentálním rameni 1,3 mmol/l, v kontrolním o 0,7 mmol/l. Rozdíl poklesu byl statisticky signifikantní o 46,2% vyšší v experimentální skupině. U mužů byl pokles hladiny LDL sronatelný bez signifikantního rozdílu. Další sledované parametry jako HDL a triglyceridy neprokázaly v průběhu 6 měsíců trvání studie výrazné změny hladin. Hladiny HDL setrvávala v průběhu studie bez jakýchkoliv výkyvů mezi 1,3-1,7 mmol/l s průběhem nižší hladiny na počátku a na konci studie a s o něco málo vyšší hladinou po 3 měsících sledování. Trigliceridy v průběhu studie klesaly v průměru o 0,5 mmol/l, nicméně mezi experimentálním a kontrolním ramenem nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v hladinách. Skupiny pacientů členěných dle délky onemocnění a dle věku ukázaly ve studii na jisté trendy, které však nebyly statiskticky významné. Jednalo se zejména o pokles hladiny celkového cholesterolu a LDL v případě trvání onemocnění maximálně 1 rok, kde byl potrvzen trend výreznějšího poklesu hladin obou paramentrů v experimentálním rameni v porovnání s kontrolou oproti pacientům s delším trváním onemocnění. U mladších pacientů pod 60 let byl zaznamenán v případě hladiny celkového cholesterolu výrazný rozdíl v poklesu hladiny v experimentálním rameni o 1,4 mmol/l oproti kontrole, kde byl zaznamenaný pokles o 0,9 mmol/l. V neposlední řadě byl sledován aterogenní index (AI) a aterogenní index plazmy. V případě AI je referenční hodnota podílu celkového cholesterlu a HDL 0,5. Ve všech třech kontrolách hodnota AI byla pod referenční hodnotu. V případě AIP byl logaritmicky podíl triglyceridů a HDl na hranici středního kardiovaskulárního rizika u pacientů při vstupu do studie, při obou dalších kontrolách již bylo dosaženo nejnižšího kardiovaskulárního rizika. I zde lze hovořit o účincích sledovaných přípravků Joalis.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 38 12. Závěr V této studii byla vyhodnocena data celkem 188 pacientů užívajících přípravky Joalis LiverDren a Joalis Achol. Cílem studie bylo ověřit účinnost a bezpečnosti léčby v podmínkách běžné klinické praxe. Účinnost přípravků Joalis byla potvrzena vyšším poklesem hladiny celkového cholesterolu a LDL v experimentální skupině pacientů ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo. Výsledky této studie dále poukázaly na jednoznačný trend výraznějšího poklesu hladiny celkového cholesterolu a LDL u experimentální skupiny pacientů ve srovnání s kontrolní skupinou v případě dalších podskupin, jako délky trvání oněmocnění apod. V případě sledování hladiny LDL a triglyceridů výrazné změny zaznamenány nebyly. Analýza bezpečnosti neprokázala žádnou nežádoucí příhodu ani nežádoucí účinek, ani podezření na ně. Během užívání přípravků Joalis LiverDren a Joalis Achol se u žádného pacienta nežádoucí příhoda ani nežádoucí účinek neobjevil. 13. Přílohy Příloha 1. Záznamový list projektu, kartička pacienta projektu Příloha 2. Randomizační kód po odslepení Příloha 3. Seznam zařazených pacientů Příloha 4. Manuál ke klinické studii Příloha 5. Příbalové letáky Joalis LiverDren a Joalis Achol
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 39 Příloha 1. Záznamový list projektu, kartička pacienta projektu
Příloha 2. Randomizační kód po odslepení ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 40
Příloha 3. Seznam zařazených pacientů ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 41
Příloha 4. Manuál ke klinické studii ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 42
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA Strana 43 Příloha 5. Příbalové letáky Joalis LiverDren a Joalis Achol