1 Referral procedury a jejich národní implementace MUDr. Jitka Vokrouhlická Certifikovaný Regulatory Affairs Manager ve farmacii, 26. 4. 2017 2 Obsah Úvod Příklady Implementace Rekapitulace 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9.4.2017 LÉČIV 1
3 Úvod Legislativa a užitečné odkazy Co je referral Typy referralů Vyhledávání referralů na stránkách EMA Hodnocení referral procedur Hodnocení EK/dohoda CMDh - přílohy 4 Legislativa a užitečné odkazy Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES 42 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (ZoL) Obecné informace http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/gen eral_content_000150.jsp&mid=wc0b01ac05800240d0 Průběh konkrétních referralů http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/refe rral_search.jsp&mid=wc0b01ac05805c516f Implementace referralů doporučení CMDh http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/procedura l_guidance/postreferral_phase/cmdh_318_2014_rev00_2014_09.pdf LÉČIV 2
5 Referral procedura = Přezkoumání vybraných rozhodnutí o registraci: k řešení problémů týkajících se bezpečnosti a účinnosti LP přehodnocení poměru přínosů a rizik LP za účelem harmonizace textů (SmPC, PIL a údajů na obalu LP) Může spustit Evropská komise, členský stát nebo držitel rozhodnutí o registraci Výsledkem je zachování/změna/pozastavení/zrušení registrace Bezpečnost Článek 107i Bezpečnost/účinnost kvalita/výroba Článek 20 Článek 31 Hlavní typy referralů Postup unie pro naléhavé záležitosti Pokud se záležitost týká POUZE centralizovaných registrací Postup v případě zájmu Unie(tzv. Community Interest referral) 6 Pediatrické použití Článek 29 pediatrického nařízení Harmonizace, MRP/DCP Článek 13 nař. 1234/2008 Spouští MAH v případě žádosti o registraci nové pediatrické indikace, včetně rozšíření registrace na použití u pediatrické populace, nové lékové formy nebo nové cesty podání Neshoda RMS/CMS při změně typu II u MRP/DCP příravků Článek 29(4) Článek 30 Neshoda RMS/CMS u MRP/DCP procedury, z důvodu rizika pro veřejné zdraví Harmonizační referral 2015 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 13.3.2015 LÉČIV 3
Vyhledávání referralů podle typu na stránkách EMA 7 8 Hodnocení referral procedur Hodnocení referralů týkajících se primárně bezpečnosti LP hodnotí PRAC, jeho doporučení je poté postoupeno CHMP nebo CMDh Ostatní referraly hodnotí CHMP Výsledkem přehodnocení: rozhodnutí EK konečné rozhodnutí přijímá Komise dohoda CMDh pouze pokud CMDh dosáhne při hodnocení konsensu LÉČIV 4
9 Průběh referral procedur Start procedury Se startem se zveřejňují Příloha I, Notifikace a informace o referralu, seznam otázek, harmonogram Hodnocení (PRAC/CHMP) Doporučení PRAC/CHMP Dohoda CMDh/doporučení CMDh Rozhodnutí EK Doporučení PRAC předáno CHMP pokud je do procedury zahrnut alespoň jeden CAP, jinak předáno na CMDh Pokud CMDh jednomyslně schválí doporučení PRAC vydána tzv.dohoda CMDh, pokud doporučení PRAC schválí CMDh většinou předáno EK k vydání rozhodnutí Právně závazné pro všechny členské státy 2015 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 13.3.2015 10 Rozhodnutí EK/Dohoda CMDh Příloha I seznam zahrnutých LP (u čl. 30 uvedeny pouze originální LP) Příloha II vědecké závěry a zdůvodnění Příloha III upravené znění textů SmPC, PIL a údajů na obalu LP Příloha IV podmínky rozhodnutí o registraci/podmínky pro zrušení pozastavení registrace LÉČIV 5
11 Rozhodnutí EK/Dohoda CMDh Rozhodnutí EK zveřejněna na stránkách EK http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/refh_others.htm#23482 http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/newproc.htm#rh (za posledních 6 měsíců) Dohody CMDh zveřejněny na stránkách EMA http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/referral_search.jsp&mid=wc0b01ac05805c5 16f Zveřejnění také na CZ a EN webových stránkách Ústavu http://www.sukl.cz/leciva/rozhodnuti-ek 12 Příklady Článek 107i Urgent Union procedure Příklad ukončeného referralu podle článku 107i tetrazepam Článek 20 Centralised procedure referral Příklad ukončeného referralu podle článku 20 papilomavirové vakcíny Článek 31 Union Interest referral Příklad referralu podle článku 31 fusafungin Článek 13 Type II variation referral Příklad ukončeného referralu podle článku 13 Oxynal-Targin Článek 30 Harmonisation referral Příklad ukončeného referralu podle článku 30 - Seroquel LÉČIV 6
13 Článek 107i - Urgent Union procedure (Postup Unie pro naléhavé záležitosti) V případě, že členský stát nebo EK zvažuje v důsledku vyhodnocení údajů z FV činností pozastavení nebo zrušení určité registrace zákaz vydávání určitého LP odmítnutí prodloužení platnosti určité registrace přidání nové kontraindikace, snížení doporučeného dávkování, omezení indikace nebo pokud je MAH informoval, že na základě bezpečnostních pochybností přerušil uvádění LP na trh, učinil/učiní kroky ke stažení registrace, nepožádal o prodloužení platnosti registrace Příklad ukončeného referralu podle článku 107i tetrazepam LÉČIV 7
15 Článek 20 Centralised procedure referral V případě, že se objeví komplikace týkající se výroby či bezpečnosti u přípravků, které jsou registrovány centralizovanou procedurou Může se najednou zabývat více přípravky, ale pokud se mezi nimi vyskytne přípravek registrovaný jinou cestou (národně, MRP, DCP), spouští se pro všechny dotčené přípravky referral procedura dle článku 31 či 107i Po závěru CHMP MAH společně s EMA a národními autoritami finalizuje národní překlady a odesílá je Evropské Komisi, která následně vydá rozhodnutí Po rozhodnutí EK má MAH 5 dní na předložení ectd sekvence, která obsahuje konečné schválené texty 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9.4.2017 Příklad ukončeného referralu podle článku 20 papilomavirové vakcíny 16 LÉČIV 8
17 Článek 31 - Union Interest referral V případech týkajících se zájmů Unie, které souvisí s kvalitou, bezpečností a účinností LP, resp. skupiny LP a pokud se nenaplní žádná z podmínek pro referral dle článku 107i Článek 31(1) přezkoumání téměř celých textů Článek 31(2) - omezení přezkoumání na určité specifické části registrace, často se týká skupiny léčivých přípravků nebo terapeutické skupiny 18 Příklad referralu dle článku 31: l.l. Fusafungin (v ČR přípravek Bioparox) Referral spuštěn na podnět Itálie v září 2015 po zvýšení výskytu hlášení závažných alergických reakcí včetně anafylaktických reakcí a bronchospasmu u dospělých i pediatrické populace. Italská agentura také vyslovila obavy ohledně role fusafunginu v indukci rezistence na antibiotika. Po vyhodnocení došlo PRAC k závěru, že ačkoli se závažné alergické reakce na fusafungin vyskytují vzácně, mohou být ohrožující na životě a nedají se zavést žádná opatření, která by možnost těchto reakcí zmírnila a také nelze vyloučit roli fusafunginu v tvorbě rezistence na antibiotika. Vzhledem k těmto závěrům a slabému terapeutickému účinku fusafunginu byl celkový poměr přínosů a rizik vyhodnocen jako negativní. PRAC proto doporučuje zrušit registrace přípravků s l.l. fusafunginem a stáhnout tyto přípravky z trhu, o těchto závěrech hlasoval výbor CMDh a jednomyslně podpořil doporučení PRAC. 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 13.4.2016 LÉČIV 9
Příklad referralu podle článku 31 fusafungin 19 Příklad referralu podle článku 31 fusafungin na stránkách SÚKL 20 LÉČIV 10
21 Článek 13 Type II variation referral V případě, že nedojde ke shodě názorů CMS a RMS během změny typu II týká se nejčastěji navržení nových indikací 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9.4.2017 Příklad ukončeného referralu podle článku 13 Oxynal-Targin 22 LÉČIV 11
23 Článek 30 - Harmonisation referral V případě, že MS přijaly rozdílná rozhodnutí o registraci LP (např. odlišné indikace, kontraindikace, dávkování.) a je potřebná harmonizace informací o přípravku v rámci EU Všechny ukončené/běžící referraly podle čl. 30 http://www.hma.eu/261.html Příklad ukončeného referralu podle článku 30 Seroquel 24 LÉČIV 12
25 Implementace Národní implementace změny registrace Přechod NAR LP do MRP po referralu podle článku 30 a 31(1) Národní implementace pozastavení/zrušení registrace Ukončení referralu podle článku 13 a 29(4) 26 Národní implementace změna registrace Článek 30 Originální LP změna typu IA IN C.I.1a do 10 dnů od vydání rozhodnutí EK (v případě harmonizace Modulu 3 seskupení se změnou B.V.b.1.a); NAR LP se podáním žádosti o změnu přesmyknou do MRP Generické LP změna typu IB C.I.1b nebo typu II C.I.1c do 90 dnů od vydání rozhodnutí EK LÉČIV 13
27 Národní implementace - změna registrace Článek 31 a 107i Změna registrace typu IA IN nebo IB C.I.1a do 10 dnů od vydání rozhodnutí EK nebo dle harmonogramu stanoveného v dohodě CMDh (pokud úpravy textů vyžadují další posouzení změna typu IB, uvedeno na stránkách Ústavu) Po referralu článku 31(1) se NAR LP podáním žádosti o změnu přesmyknou do MRP (úprava celých textů) 28 Přechod NAR LP do MRP po referralu podle článku 30 a 31(1) Výběr budoucího RMS, pokud již takový neexistuje Doporučení CMDh: zvolit si stejný RMS pro všechny síly a lékové formy LP pokud ve zvoleném RMS nejsou registrované všechny síly nebo lékové formy, lze zbývající síly/formy v RMS zaregistrovat cestou repeat use role RMS by měla následně být předána na jeden RMS, který zaručí budoucí harmonizaci LÉČIV 14
29 Národní implementace Vyžádání součinnosti Při nedodržení termínu pro podání změny Ústav vyzývá držitele NAR LP a LP, kde je ČR RMS (ostatní v kompetenci RMS) 30 Rozhodnutí o změně registrace Nutné věnovat náležitou pozornost: podmínky registrace z rozhodnutí EK/dohody CMDh Black symbolˮ - přidání LP na seznam LP, které podléhají dalšímu sledování omezení doprodeje LP z bezpečnostních důvodů postupné stahování LP Pokud nedojde ke změně podmínek registrace nebo omezení doprodeje vydává se pouze Vyrozumění o znění textů LÉČIV 15
31 Národní implementace - pozastavení/zrušení registrace Ústav zahajuje SŘ ex offo o pozastavení/zrušení registrace všech LP uvedených v příloze I (i pokud je ČR CMS) do 10 dnů od doručení rozhodnutí EK/dohody CMDh V rozhodnutí o pozastavení registrace uvedeny podmínky pro zrušení pozastavení registrace z přílohy IV (popř. přílohy III) Zveřejnění informace o pozastavení/zrušení registrace na webových stránkách Ústavu 32 Ukončení referralu podle čl. 13, 29(4) Referral podle článku 13, 29(4) Pokud nedojde k dosažení shody v rámci CMDh procedury (pak je procedura standardně ukončena), referral je postoupen na CHMP, který doporučí schválení/zamítnutí změny Na základě doporučení CHMP vydá EK právně závazné rozhodnutí Do 30 dní od vydání rozhodnutí EK je třeba ukončit proceduru a vydat národní rozhodnutí k žádosti 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9.4.2017 LÉČIV 16
33 Rekapitulace Bezpečnost Neshoda RMS a CMS Harmonizace 34 Referraly - Bezpečnost Článek 107i Urgent Union procedure Pokud se zvažuje či došlo k pozastavení/stažení registrace, zákazu/ukončení vydávání, odmítnutí/nepožádání o prodloužení platnosti registrace či přidání kontraindikace, omezení indikace, snížení doporučeného dávkování Článek 20 Centralised procedure referral Pokud se týká bezpečnosti/účinnosti/kvality/výroby pro centralizovaně registrované přípravky Článek 31 Union interest referral Pokud se týká bezpečnosti/účinnosti/kvality/výroby a není splněna žádná z podmínek pro referral dle článku 107i 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9.4.2017 LÉČIV 17
35 Referraly Neshoda RMS a CMS Článek 29(4) MRP/DCP referral V případě rozporu RMS a CMS v rámci registrace pomocí decentralizované procedury či procedurou vzájemného uznávání na základě PSRPH Článek 13 Type II variation referral V případě rozporu RMS a CMS v rámci změn typu II (návrh přidání nových indikací) 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9.4.2017 36 Referraly - Harmonizace Článek 30 Harmonisation referral Pokud je nutné harmonizovat texty přípravku kvůli jejich nestejnému obsahu mezi členskými státy 2016 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9.4.2017 LÉČIV 18
37 Pokud je výsledkem referralu změna registrace: Žádost o změnu registrace typu IA IN nebo IB C.I.1a do 10 dnů od vydání rozhodnutí EK nebo dle harmonogramu stanoveného v dohodě CMDh (všechny LP zahrnuté do referralu podle čl. 31 a 107i, originál u referralu podle čl. 30) Žádost o změnu typu IB (C.I.1b) nebo typu II (C.I.1c) do 90 dnů od rozhodnutí EK (generika referral podle čl. 30) Po referralu čl. 30 a 31(1) přesmyknou NAR LP uvedené v příloze I podáním žádosti o změnu registrace do MRP 38 Použité zkratky AR - Assessment Report CAP - Centrally Authorised Product CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use CMS Concerned member state CMDh - Coordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures (human) CP - Centralized procedure DCP - Decentralised Procedure EMA - European Medicines Agency LoQ List of Questions MRP - Mutual Recognition Procedure OE oral explanation PRAC - Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PSRPH potential serious risk to public health QRD - Quality Review of Documents RMS Reference member state RUP - Repeat Use Procedure LÉČIV 9.4.2017 LÉČIV 19
39 Děkuji za pozornost LÉČIV 20