ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI

Kniha vyšla za laskavé podpory společností: GENERÁLNÍ SPONZOR HLAVNÍ SPONZOR

Doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D. MUDr. Zbyšek Pavelek a kolektiv ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI MAXDORF JESSENIUS

AUTOŘI Doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové MUDr. Zbyšek Pavelek, Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové SPOLUAUTOŘI Mgr. Kristýna Hosáková, PhD., Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Doc. MUDr. Jiří Masopust, Ph.D., Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Doc. PhDr. Blanka Klímová, M.A., Ph.D., Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové MUDr. Martina Kővári, MHA, Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN Motol Mgr. Zuzana Lenderová, Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Mgr. Klára Novotná, Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN Motol RECENZENTI Prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA, Neurologická klinika FN Olomouc Doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D., Neurologická klinika, MS centrum, MU a FN Brno DŮLEŽITÉ UPOZORNĚNÍ Autoři i nakladatel vynaložili velkou péči a úsilí, aby všechny informace v knize obsažené týkající se dávkování léků a forem jejich aplikace odpovídaly stavu vědy v okamžiku vydání. Nakladatel však za údaje o použití léků, zejména o jejich indikacích, kontraindikacích, dávkování a aplikačních formách, nenese žádnou odpovědnost, a vylučuje proto jakékoli přímé či nepřímé nároky na úhradu eventuálních škod, které by v souvislosti s aplikací uvedených léků vznikly. Každý uživatel je povinen důsledně se řídit informacemi výrobců léčiv, zejména informací přiloženou ke každému balení léku, který chce aplikovat. Ochranné obchodní známky (chráněné názvy) léků ani dalších výrobků nejsou v knize zvlášť zdůrazňovány. Z absence označení ochranné známky proto nelze vyvozovat, že v konkrétním případě jde o název nechráněný. Toto dílo, včetně všech svých částí, je zákonem chráněno. Každé jeho užití mimo úzké hranice zákona je nepřípustné a je trestné. To se týká zejména reprodukování či rozšiřování jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, fotografického či elektronického), ale také ukládání v elektronické formě pro účely rešeršní i jiné. K jakémukoli využití díla je proto nutný písemný souhlas nakladatele, který také stanoví přesné podmínky využití díla. Písemný souhlas je nutný i pro případy, ve kterých může být udělen bezplatně. Martin Vališ, Zbyšek Pavelek a kolektiv, ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI Martin Vališ, Zbyšek Pavelek, 2018 Maxdorf, 2018 Illustrations Maxdorf, 2018 Cover layout Maxdorf, 2018 Cover photo istockphoto.com / artoleshko Vydal Maxdorf s. r. o., nakladatelství odborné literatury, Na Šejdru 247/6a, 142 00 Praha 4 e mail: info@maxdorf.cz, internet: www.maxdorf.cz Jessenius je chráněná značka [No. 267113] označující publikace určené odborné zdravotnické veřejnosti Odpovědný redaktor: Mgr. Zuzana Samohylová, Ing. Veronika Pátková Ilustrace: Ing. Jaroslav Nachtigall, Ph.D. Sazba: Blanka Filounková Tisk: Books Print s.r.o. Printed in the Czech Republic ISBN 978-80-7345-573-6

PŘEDMLUVA Roztroušená skleróza, sclerosis multiplex, je závažné imunopatologické onemocnění charakterizované zánětlivým postižením struktur centrálního nervového systému a neurodegenerativními změnami mozku. Prevalence celosvětově stoupá a postihuje zejména osoby v mladším věku, mezi dvacátým a čtyřicátým rokem života. Toto dlouhodobé a invalidizující onemocnění je spojeno se sníženou kvalitou života a značně vysokým socioekonomickým dopadem. Předkládáme vám prakticky zaměřenou knihu určenou lékařům všech oborů, studentům, pacientům a jejich blízkým. V textu jsem se společně s autorským kolektivem snažil předat dvacetileté zkušenosti s léčbou této choroby. Pokrok vědy a léčebných možností v této oblasti zcela zásadně změnil prognózu velké většiny pacientů u této dříve prakticky neléčitelné a hrůzně znějící diagnózy. Čtenáři se v jednotlivých kapitolách mohou seznámit s příčinami, příznaky, diagnostikou a léčbou roztroušené sklerózy. Věnujeme se také častým neuropsychiatrickým příznakům, které onemocnění provázejí, dále problematice těhotenství a možnostem rehabilitace. Užitečné informace jistě přinesou kapitoly s kontakty na centra zaměřená na léčbu roztroušené sklerózy nebo pacientské organizace. Děkuji kolegům, spoluautorům, pacientům a svojí rodině za inspiraci a pomoc při vzniku této knihy. Martin Vališ

7 OBSAH PŘEDMLUVA... 5 1 ÚVOD (Martin Vališ)... 10 2 ETIOPATOGENEZE (Zbyšek Pavelek, Martin Vališ)... 12 2.1 Epidemiologie roztroušené sklerózy... 12 2.2 Imunopatogeneze roztroušené sklerózy... 15 2.3 Shrnutí... 22 3 KLINICKÉ PROJEVY (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek)... 23 3.1 Symptomy roztroušené sklerózy... 23 3.2 Méně časté projevy roztroušené sklerózy... 27 3.3 Shrnutí... 27 4 DIAGNOSTIKA A KLASIFIKACE (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek)... 28 4.1 Magnetická rezonance... 30 4.2 Mozkomíšní mok... 32 4.3 Evokované potenciály... 32 4.4 Optická koherenční tomografie... 35 4.5 Klasifikace roztroušené sklerózy... 35 4.6 Klinicky a radiologicky izolovaný syndrom... 38 4.7 Benigní a maligní roztroušená skleróza... 39 4.8 Nová klasifikace s ohledem na aktivitu a progresi... 40 4.9 Shrnutí... 42 5 DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA (Zbyšek Pavelek, Martin Vališ)... 43 6 FARMAKOTERAPIE (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek)... 55 6.1 Léčba ataky onemocnění... 55 6.2 Léčba klinicky izolovaného syndromu a RR formy... 57 6.3 Léčba progresivních forem onemocnění... 65 6.4 Nežádoucí účinky imunomodulačních léků... 66 6.5 Predikce vývoje roztroušené sklerózy... 66 6.6 Shrnutí... 68

8 Roztroušená skleróza pro praxi 7 SYMPTOMATICKÁ LÉČBA A DALŠÍ PODPŮRNÁ LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek)... 69 7.1 Léčba únavy... 69 7.2 Léčba kognitivních poruch... 71 7.3 Léčba bolesti... 72 7.4 Léčba spasticity... 72 7.5 Léčba sfinkterových dysfunkcí... 73 7.6 Léčba sexuální dysfunkce... 74 7.7 Léčba Poruch chůze... 75 7.8 Ostatní farmakologická léčba... 75 7.9 Další podpůrné terapie a doporučení pro pacienty s RS... 76 7.10 Shrnutí... 78 8 NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY (Jiří Masopust)... 79 8.1 Poruchy emotivity, nálady a chování... 79 8.2 Kognitivní poruchy... 82 8.3 Shrnutí... 87 9 GRAVIDITA A MENOPAUZA (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek)... 88 9.1 Gravidita... 88 9.2 Menopauza... 91 9.3 Shrnutí... 92 10 OČKOVÁNÍ (Zbyšek Pavelek, Martin Vališ)... 93 11 REHABILITACE (Martina Kővári, Klára Novotná)... 95 11.1 Možnosti rehabilitace v péči o pacienty s roztroušenou sklerózou... 95 11.2 Neurofyziologické metody a koncepty v ČR... 99 11.3 Speciální rehabilitační programy u pacientů s roztroušenou sklerózou... 103 11.4 Vybavení vhodnými pomůckami... 109 11.5 Lázeňská terapie a vodoléčebné procedury... 110 11.6 Shrnutí... 110 12 PSYCHOSOCIÁLNÍ ASPEKTY ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY (Zuzana Lenderová, Kristýna Hosáková)... 111 12.1 Psychologické aspekty... 111 12.2 Sociální aspekty... 113 12.3 Shrnutí... 115 13 ORGANIZACE PRO PACIENTY S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU (Blanka Klímová, Martin Vališ)... 116 13.1 Centra pro léčbu roztroušené sklerózy... 116 13.2 Rozsah činnosti centra pro léčbu roztroušené sklerózy... 118

9 13.3 Péče o pacienty s roztroušenou sklerózou... 119 13.4 Světový den RS... 124 13.5 Shrnutí... 126 14 ZAJÍMAVÉ PŘÍPADY Z LÉČEBNÉ PRAXE (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek)... 127 14.1 Interferon beta... 127 14.2 Dimethylfumarát... 128 14.3 Fingolimod... 131 14.4 Glatiramer acetát... 134 14.5 Natalizumab... 138 14.6 Léčba smíšená... 143 15 ZÁVĚR... 148 LITERATURA... 149 SLOVNÍČEK POJMŮ... 167 PŘEHLED POUŽITÝCH ZKRATEK... 180 SEZNAM OBRÁZKŮ... 182 REJSTŘÍK... 185

10 1 ÚVOD Martin Vališ Roztroušenou sklerózu popsal poprvé v roce 1868 jako samostatnou chorobu francouzský neurolog Jean- -Martin Charcot (obr. 1.1). Po shrnutí dřívějších nálezů a doplnění svých vlastních klinických a patologických pozorování nazval nemoc sclérose en plaques (francouzsky roztroušená skleróza). Roztroušená skleróza (RS), sclerosis multiplex, je imunopatologické onemocnění charakterizované zánětlivým postižením struktur centrálního nervového systému a neurodegenerativními změnami mozku. Slovo skleróza (z řeckého skleros, Obr. 1.1 Jean-Martin Charcot 1825 1893 tj. tuhý) v názvu nemoci odkazuje ke zjizvením v bílé hmotě. Ta vznikají v místech zánětlivých ložisek (odborně plak či lézí), kde již zánět odezněl. Slovo roztroušená pak znamená, že RS může vytvořit více ložisek. Při této nemoci dochází k poruše myelinových pochev nervových obalů, které mají za úkol izolovat nervová vlákna. Buňky centrálního nervového systému umějí porušenou myelinovou pochvu obnovit, ale na jejím místě vznikají jizvy, kvůli nimž jsou příznaky RS výraznější. Čím více jizev vzniká, tím více nervových buněk je poškozeno a tím výraznější jsou projevy onemocnění. I v raných fázích jsou již postiženy nervové buňky a jejich vlákna odumírají. Tento proces neurodegenerace je nezvratný. S postupem onemocnění

Úvod 11 a ZDRAVÝ, NORMÁLNÍ NEURON b ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA axon v neporušené myelinové pochvě narušení/poškození myelinové pochvy nenarušený přenos nervových vzruchů zhoršený přenos nervových vzruchů Obr. 1.2 Zdravý a nemocný neuron (Knotková, 2013); a) normální, b) autoimunitní nemoc autoprotilátky proti bílkovinám myelinové pochvy dochází k úbytku mozkové tkáně rychleji, než je běžné při procesu stárnutí organismu, a zhoršuje se neurologické postižení (obr. 1.2). RS je dlouhodobé a invalidizující onemocnění spojené se sníženou kvalitou života a značně vysokým socioekonomickým dopadem. Ekonomické náklady jsou spojeny nejen se základní léčbou, ale také je tvoří nepřímé náklady způsobené časnou a vysokou mírou nezaměstnanosti.

12 2 ETIOPATOGENEZE Martin Vališ Roztroušená skleróza je multifaktoriální onemocnění, kdy hlavním mechanismem je porucha imunitního systému, kterou řadíme mezi autoimunní onemocnění. Dochází k chybnému rozpoznání vlastních antigenů (cizorodých látek vyvolávajících imunitní odpověď) centrálního nervového systému jako cizích a následnému rozvoji patologické zánětlivé reakce. V zánětlivých ložiscích dochází k poškození až zničení nejenom myelinu, ale i axonů (viz obr. 1.2). Zánětlivá ložiska se hojí jako jizvy, tzn. léze, dosahují rozměrů od jednoho milimetru až po několik centimetrů. Léze vytvářené RS nejčastěji zahrnují oblasti bílé hmoty v blízkosti komor mozečku, mozkového kmene, bazálních ganglií, míchy a zrakového nervu. Funkcí buněk bílé hmoty je přenášet signály mezi oblastmi šedé hmoty, kde probíhá zpracování, a zbytkem těla. Přesněji řečeno, RS ničí oligodendrocyty, buňky zodpovědné za vytváření a udržování tukové vrstvy neuronů známé jako myelinová pochva, které pomáhají přenosu elektrických signálů. Jak RS postupuje, vede ke ztenčení nebo úplné ztrátě myelinu a přerušení (transekci) výběžků neuronu, známých jako axony (axonální ztráta). Když dojde ke ztrátě mye linu, neurony již nemohou efektivně přenášet elektrické signály. Opravný proces, známý jako remyelinizace, probíhá v raných fázích onemocnění, ale oligodendrocyty již nejsou schopny plně obnovit myelinové pochvy. Opakované ataky vedou postupně ke zpomalení remyelinizace, až nakonec poškozené axony obklopí jizvovité plaky. 2.1 EPIDEMIOLOGIE ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Roztroušená skleróza je medicínsky i společensko-ekonomicky závažné onemocnění. Celosvětově postihuje více než 2,5 milionu osob. V České republice je prevalence RS přibližně 100 150/100 000

Etiopatogeneze 13 V České republice funguje patnáct center specializovaných na léčbu roztroušené sklerózy. Údaje shromažďuje registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS. Zatímco v jiných zemích podobné registry financuje stát, u nás funguje díky nadačnímu fondu IMPULS. Bližší informace o projektu ReMuS najdete na webu www.multiplesclerosis.cz počet pacientů ve všech patnácti centrech ke dni 31.12.2017 byl 10 230 zastoupení pacientů podle pohlaví: ženy: 71 % muži: 29 % 50 zastoupení pacientů s roztroušenou sklerózou v 15 centrech podle věku počet pacientů (%) 40 30 20 10 0 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 70 Obr. 2.1 Základní epidemiologická data o RS v České republice (zdroj: Nadační fond IMPULS, registr ReMuS, data k 31. 12. 2017) obyvatel. Epidemiologické údaje o ní u nás shromažďuje celostátní registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS (obr. 2.1.) RS se vyskytuje zejména na severní polokouli, naopak v tropických a subtropických oblastech je vzácná. Nejméně lidí postižených RS tak žije v blízkosti rovníku. Během studií se ukázalo, že tento gradient zeměpisné šířky mohou vysvětlovat podnebí, dostatek slunečního záření a příjem vitaminů D (obr. 2.2). Existují však významné výjimky severojižního vzorce, jako například incidence

14 Roztroušená skleróza pro praxi vysoké riziko pravděpodobné vysoké riziko nízké riziko pravděpodobné nízké riziko jiné riziko severojižní gradient rizika Obr. 2.2 Mapa poskytující obrázek o výskytu RS ve světě (MS Statistics, 2016) 5 4 počet pacientů (%) 3 2 1 0 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 70 současný věk 0 0 2 3 4 4 první projevy RS 3 4 5 1 0 0 Obr. 2.3 Souvislost věku a prvních příznaků

Etiopatogeneze 15 a prevalence na Kanárských ostrovech. Největší výskyt roztroušené sklerózy v České republice je v oblasti severních Čech. RS je závažné onemocnění, jehož prevalence celosvětově stoupá. První projevy onemocnění se obvykle objevují v mladším věku mezi dvacátým a čtyřicátým rokem života, průměr je 31,7 let, 10 % případů je diagnostikováno před 20. rokem a kolem 5 % po 50. roce života (obr. 2.3). RS má častější výskyt u žen (70 % nemocných) než u mužů. V ČR v 80. letech byla prevalence udávaná 71/100 tis. obyvatel, v současné době činí 160/100 tis. obyvatel. Jedná se o nejčastější příčinu invalidity u mladých lidí. Pacienti při odpovídající léčbě dosahují prakticky stejné střední délky života jako ostatní obyvatelstvo, téměř 40 % se dožije 70 let. Nejméně polovina úmrtí pacientů s RS je v důsledku onemocnění a dalších 15 procent v důsledku sebevraždy, což je víc než u zdravých lidí. Většina pacientů ztratí před smrtí schopnost chodit; celých 90 % ale je schopno chůze po deseti letech od počátku onemocnění a 75 % po 15 letech. 2.2 IMUNOPATOGENEZE ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY V patogenezi se předpokládá vliv genetických i environmentálních faktorů (obr. 2.4). Primární roli v patogenezi RS má pravděpodobně geneticky determinovaná imunitní odpověď. Pokud se RS již vyskytuje v rodině, je riziko vzniku RS u každého dalšího pokrevního příbuzného vyšší než v běžné populaci. Toto riziko výrazně narůstá kouření stres dědičnost RIZIKOVÉ FAKTORY očkování infekce, virus prostředí Obr. 2.4 Rizikové faktory vzniku RS

16 Roztroušená skleróza pro praxi zejména v případě postižení sourozenců, rodičů a dětí. Na rozvoj RS prokazatelně působí HLA systém (human leucocyte antigen). Zvýšené riziko mají nosiči alely HLA-DRB5*0101, HLA-DRB1*1501, HLA-DQA1*0102 a HLA-DQB1*0602. Mezi environmentální vlivy řadíme nedostatek vitaminu D, nedostatečnou expozici slunečnímu záření, virové infekce, stres a rovněž kouření a střevní mikrobiotu. Rizikovým faktorem může být i těžký stres, ačkoliv důkazy pro tuto teorii jsou slabé; u rodičů, kteří nečekaně přišli o dítě, bylo riziko vzniku RS vyšší než u rodičů, kteří o dítě nepřišli. Jako nezávislý rizikový faktor pro rozvoj RS bylo prokázáno kouření. V rámci výzkumů byla zkoumána povolání, při nichž se dotyční dostávají do kontaktu s toxiny, zejména pak rozpouštědly, ale nedospělo se k žádným jasným závěrům. Za příčinné (kauzální) faktory rozvoje RS byla považována očkování; klinické studie souvislost RS s očkováním vesměs neprokázaly. Centrální nervový systém (CNS) byl tradičně považován za imunoprivilegovanou část organismu. Předpokládalo se, že neexistuje imunitní dohled na CNS. Tento názor se však v současné době dramaticky změnil. Hematoencefalická bariéra (HEB) je regulovaně prostupná pro buňky imunitního systému, což se dříve nepředpokládalo. I za fyziologických okolností dochází běžně k přestupu lymfocytů z periferní krve do CNS a opačně. Za vznik a rozvoj autoimunitní imunopatologické reakce u nemocných s RS je zodpovědné narušení principu tolerance vlastního imunitního systému, na němž se významně podílejí T lymfocyty. Lymfocyty jsou buňky, které hrají důležitou roli v obraně organismu. Při RS přestupují T lymfocyty do mozku přes HEB a vedou k rozvoji poškozující zánětlivé reakce (obr. 2.5). Cílem takto imunitně zprostředkovaného zánětu je myelin, obal nervových vláken. Myelinová pochva pomáhá přenosu elektrických signálů. Klinické obtíže jsou závislé na lokalizaci lézí. Zahrnují projevy motorické, senzorické, diplopii, sfinkterovou dysfunkci, poruchu rovnováhy a jiné. Přestože byla RS považována za typ onemocnění postihující bílou hmotu CNS, autoimunitní proces postihuje i hmotu šedou. Proto se vyskytují i jiné difuzní projevy, a to zejména kognitivní dysfunkce. Ta je u pacientů s RS častá.

Etiopatogeneze 17 myelinový bazický protein MBP 84 intramolekulové rozšiřování terčů 102 autoreaktivity intermolekulové rozšiřování terčů autoreaktivity myelinový oligodendrocytový glykoprotein MOG 35 pozice AA 55 proteolipidový peptid PLP 139 pozice AA 151 rozšiřování terčů autoreaktivity Obr. 2.5 RS a poškozující zánět (upraveno podle: Krejsek 2016) 2.2.1 T lymfocyty T lymfocyty řadíme obdobě jako B lymfocyty mezi složky specifické imunity (obr. 2.6). Její role je ve specifickém rozpoznávání antigenů právě prostřednictvím zmíněných T lymfocytů a B lymfocytů. T lymfocyty po vzniku v kostní dřeni migrují do thymu, kde dozrávají. Rozlišujeme dvě kategorie lymfocytů: T C lymfocyt cytotoxický T lymfocyt ničí virem napadené a nádorové buňky; T C lymfocyty se označují jako CD8+ T lymfocyty pro přítomnou CD8 diferenciační skupinu povrchových glykoproteinů na jejich vnější straně cytoplazmatické membrány. T H lymfocyt pomocný T lymfocyt pomocí cytokinů stimuluje imunitní reakci; dělí se především na lymfocyty a Th2 lymfocyty. T H lymfocyty označujeme jako CD4+ T lymfocyty. K aktivaci autoreaktivních T lymfocytů dochází v periferních lymfatických uzlinách. Tohoto procesu se účastní antigen prezentující

CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM energetická / iontová nerovnováha dysfunkce mitochondrií narušení cytoskeletu ztráta trofické podpory smrt neuronu apoptóza, pyroptóza neuron inzult, infekce DAMP/PAMP terciální lymfatické struktury (autoprotilátky) 7 B Fdb B DB zánět poškození B 7 Thf Th2 Th2 Thf B B KREVNĚ-MOZKOVÁ BARIÉRA dendritická buňka (neaktivovaná) dendritická buňka (aktivovaná) cytokiny: INFγ, IL-17, IL-22, 23, TNFα, TRAIL cytotoxicita: MMP, granzymy, perforiny aktivace komplementu SEKUNDÁRNÍ LYMFATICKÉ ORGÁNY 7 7 7 7 migrace B chemokiny 7 gradient S1P B Th0 DAMPs, (alarminy), PAMPs, autoantigeny astrocyt B protilátky B Th2 Treg prezentace DAMP/PAMP autoantigeny iniciace a amplifikace poškozujícího zánětu mikroglie Obr. 2.6 T lymfocyty (upraveno podle: Krejsek 2016); DAMP damage-associated molecular pattern, PAMP pathogen-associated molecular pattern, TRAIL TNF-related apoptosis-inducing ligand

Etiopatogeneze 19 dendritické buňky, které patří mezi složky přirozené imunity. Vstup aktivovaných lymfocytů do CNS je několikastupňový proces, který je významně usnadněn v průběhu zánětlivé reakce. Za působení cytokinů (signálních proteinů účastnících se imunitní odpovědi) dochází k adhezi aktivovaných převážně paměťových T lymfocytů na endotelové buňky mozkových kapilár. Následuje průnik lymfocytu HEB do mozkového parenchymu pomocí proteolytických enzymů (matrixových metaloproteáz). Tyto proteázy lymfocyty samy produkují. Jejich pohyb v CNS je řízen prostřednictvím cytokinů, které jsou tvořeny především buňkami imunitního systému. Zásadní roli zaujímají makrofágy a dendritické buňky. Terčem autoreaktivních T lymfocytů jsou již zmíněné myelinové obaly nervových vláken. V CNS jsou myelinové obaly nervových vláken produkovány oligodendrocyty. Základním stavebním kamenem myelinu je myelinový bazický protein (MBP). MBP se zároveň považuje za nejdůležitější autoantigen v patogenezi RS. Zajímavá je skutečnost, že byla prokázána shoda v sekvencích aminokyselin tohoto proteinu se sekvencemi viru Epsteina-Barrové (EBV). Pomocí longitudinálních analýz vzorků séra sbíraných více než 10 let před propuknutím RS bylo zjištěno, že riziko vývoje RS se signifikantně zvyšuje se zvyšujícím se titrem imunoglobulinu třídy G (IgG) vůči EBV. Dále existuje shoda v sekvencích aminokyselin MBP s polymerázou viru hepatitidy B, proteinů virů spalniček, herpes simplex viru, lidským herpes virem 6 (HHV-6), virem chřipky i adenovirem. Jiné autoantigeny, resp. strukturní proteiny myelinu podílející se na patogenezi RS, jsou MAG (myelin-asociated protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), PLP (proteolipid peptide) a MOBP (myelin- -associated oligodendrocyte basic protein) (obr. 2.7). Z tohoto faktu vyplývá, že T lymfocyty mohou rozpoznávat virové částice a části myelinu jako identické struktury. Podle hypotézy antigenních mimiker je autoimunitní proces navozen virovou infekcí mnohdy už v dětství a později reaktivován běžnou virovou infekcí. V zánětlivé reakci dominuje působení lymfocytů, 7 lymfocytů a aktivovaných makrofágů. Subpopulace lymfocytů je odpovědná za rozvoj cytotoxické reakce. lymfocyty produkují prozánětlivé cytokiny interferon γ (INFγ), tumor necrosis factor β (TNFβ) a interleukin 2 (IL-2). 7 lymfocyty mají pravděpodobně rozhodující roli v imunopatogenezi RS. Th2 subpopulace T lymfocytů

20 Roztroušená skleróza pro praxi T lymfocyty stimulace progenitorů oligodendrocytů a neuronů produkce neurotrofinů BDNF, NT-3,4 IGF-1 proliferace, migrace, diferenciace neuron oligodendrocyt zánětlivá degenerativní léze remyelinizace axonální růst zvrat neurodegenerace neuroprotekce Obr. 2.7 RS a terče autoreaktivity (upraveno podle: Krejsek 2016); BDNF brain derived neurotrophic factor, NT-3,4 human neurotrophin 3, 4, IGF-1 insulin like growth factor 1 působí v antagonistickém vztahu k subpopulaci T lymfocytů. Produkuje protizánětlivé cytokiny IL-4 a IL-13. Cytotoxické T lymfocyty přítomné v lézích mají regulační funkci ve vztahu k progresi onemocnění. Zprostředkovávají supresi T H lymfocytů prostřednictvím sekrece perforinu, který je pro T H lymfocyty cytotoxický. Rovněž způsobují transekci (přerušení) axonů a zvyšují vaskulární permeabilitu.

23 3 KLINICKÉ PROJEVY Martin Vališ, Zbyšek Pavelek 3.1 SYMPTOMY ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY První příznaky roztroušené sklerózy se vyskytují převážně v mladší věkové populaci. Její klinické projevy jsou značně různorodé a mají mnohdy tendenci ke spontánní regresi, což může vést k pozdější diagnostice nemoci. Začátek onemocnění nemusí být náhlý. Mnozí pacienti popisují nespecifické vlekoucí se obtíže charakteru protrahované únavy, ztráty energie, ztráty tělesné hmotnosti, malátnosti objevující se několik týdnů až měsíce před rozvojem neurologické symptomatiky, která následně vede k diagnóze tohoto závažného onemocnění. Mezi časté symptomy RS (obr. 3.1) patří poruchy citlivosti, poruchy zraku, slabost končetin, vertigo, únava, sexuální a sfinkterové obtíže, bolest, poruchy nálady, pokles kognitivní výkonnosti nebo porucha chůze. Poruchy citlivosti mohou zahrnovat projevy parestezie, dysestezie nebo naopak snížení citlivosti poloviny těla, ev. jen určitého ohraničeného okrsku těla. Častý je tzv. Lhermittův příznak, který se projevuje elektrickými impulsy (brněním) při předklonění hlavy. Poruchy citlivosti jsou nejčastějším iniciálním symptomem. Tyto projevy jsou mnohdy přehlíženy a bagatelizovány lékaři i pacienty. Mohou být zaměňovány za vertebrogenní obtíže či úžinové syndromy. Druhým nejčastějším iniciálním příznakem onemocnění je porucha zraku charakteru retrobulbární neuritidy, resp. zánětu zrakového nervu. Náhle či v průběhu několika dní dochází u nemocného k částečné nebo úplné ztrátě zraku na jednom oku. Mnoho pacientů popisuje současně retrobulbární (lokalizovanou za okem) bolest, která se horší pohybem očního bulbu. Vzácně porucha zraku progreduje v průběhu několika týdnů a imituje např. postižení optiku tumorem.