Atopický ekzém Prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc.
Atopický ekzém funkční porucha kůže zvýšená transepidermální ztráta vody sebostáza porucha humorální imunity zvýšený počet IgE receptorů zvýšená syntéza IgE porucha buněčné imunity porucha CD4/CD8 interakce převaha Th2 buněk klimatické podmínky vlivy prostředí xerodermie zvýšená iritabilita kůže atopický ekzém zvýšené uvolňování histaminu cytokínů impetiginizace
Atopický ekzém neurodermitis constitutionalis endogenní ekzém ATOPIE z řeckého(a-topos) nesprávné umístění FORMY ATOPIE Typ I reakce Kůže: urtikarie Oči: conjunctivitis allergica Nos: rhinitis allergica Plíce: astma bronchiale Typ IV reakce Kůže: atopický ekzém
Diagnostická kritéria atopie MAJOR kritéria pruritus ekzémová morfa v predilekční lokalizaci chronický průběh pozitivní rodinná anamnéza (3 pozitivní) MINOR kritéria zvýšená hladina IgE protilátek kožní superinfekce S. aureus Hertogovo znamení cheilitis sicca pityriasis alba bílý dermografismus sebostáza, xerosis cutis lesklé nehty (3 pozitivní)
bílý dermografismus
Atopický ekzém chronické recidivující onemocnění provázené úporným svěděním a suchostí kůže incidence 4%, město 10% akutní forma- ekzémová morfa papula papulovesikula papulovesikula s krustou chronická forma přítomnost squamy přítomnost ragád lichenifikace
Klinické formy atopického ekzému Eczema infantum-kojenci, děti exsudativní charakter crusta lactea Eczema flexurarum-starší děti, dospívající ekzémová morfa ve flexorových oblastech častá lichenifikace Eczema disseminatum-dospělí E-typ (ekzémová morfa) P-typ (pruriginózní) L-typ (lichenifikace) Erytrodermie
Eczema infantum
Eczema infantum
Erytrodermie
Eczema flexurarum
Eczema flexurarum
Eczema flexurarum
Eczema disseminatum
Eczema disseminatum
Eczema disseminatum
Eczema disseminatum
Prevence Strava Úpravaprostředí Hygiena Oblékání Spolupráce s rodičia učiteli Spánek a odpočinek
Terapie A. zevní: lokální imunosupresiva (Elidel - pimecrolimus, Protopic - tacrolimus)
Klinická studie s Elidelem
Elidel nemá klasické nežádoucí účinky jako kortikoidy Kožní a systémové nežádoucí účinky u kortikoidů: Atrofie kůže Telangiektázie Acne, periorální dermatitis Suprese osy hypof-nadl./retardace růstu Katarakta/glaukom nejsou popisovány ve studiích s Elidelem
Elidel nezpůsobuje kožní atrofii Průměrná změna tloušťky kůže (%) (Ultrazvuk) 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 -16 0 dny 8 15 22 29 Elidel Vehikulum Betamethason (p<0.001 vs Elidel) Triamcinolon (p<0.001 vs Elidel) Queille-Roussel C et al. Br J Dermatol 2001;144:507 13
Zkušenosti ze studií a klinické praxe Dobře se snáší, včetně senzitivních oblastí jako je obličej Tlumí svědění a zánět Prevence progrese choroby Jeden preparát lze podat na celé integumentum - na rozdíl od kortikoidů Malý počet nežádoucích účinků včetně
Langerhansovy buňky 1% pimecrolimus placebo 0,1 % betametazon valerát
Elidel při krátkodobém podávání Pruritus: Signifikantní ústup pruritu do 3 dnů Za týden pruritus vymizel nebo byl mírný u 45% dětí a 70% kojenců a batolat Vymizení projevů onemocnění za 6 týdnů úplně nebo téměř úplně: U 35% dětí a 55% kojenců a batolat
Kojenci a batolata: Signifikantní ústup pruritu běhen prvního týdne léčby Elidelem a Pacienti bez pruritu nebo S mírným pruritem (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 Elidel Vehikulum ***p 0.001 *** *** *** *** *** 10 0 Kontroly 8 15 22 29 43 dny A stanovení pruritu
Substance P Před terapií Po 2 dnech terapie
Elidel je u dětí účinný na celém integumentu, výhodou je možnost aplikace Střední rozdíl v EASI od kontrol (%) 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 na hlavu a krk Vehikulum obličej, krk Vehikulum celé tělo Elidel celé tělo Oblčej, krk Celé tělo Elidel obličej, krk Celé tělo Obličej, krk 70 Kontrola 8* 15 22 29 43 dny *Den 8 = první plánovaná návštěva EASI, Eczema Area and Severity Index Eichenfield L, et al. J Am Acad Dermatol 46, 2002, s. 495 504
Protopic klinické studie v Evropě Fáze IIIb/IV Fáze III Fáze II Dospělí a Severní Americe Pilot study (n=26) Large multicentre study (n=213) Two US, vehicle-controlled studies (n=328; n=304) EU, short-term, comparative study (n=570) EU, long-term, comparative study (6 mths; n=972) EU, long-term, non-comparative study (6 12 mths; n=316) Děti Pilot study (n=33) Large multicentre study (n=180) US, vehicle-controlled study (n=351) EU and Canadian, short-term, comparative study (n=560) EU, u.i.d. vs b.i.d., short-term study (n=570) US, long-term, non-comparative study (12 mths; n=255) Large long-term study and extension study ( 4 years; n=8,722) Běžící a ukončené studie (n>4200)
Klinický obraz a snížení pruritu na konci léčby zhojen výborné vehikulum Protopic 0.03% zlepšeno střední Protopic 0.1% 100 Physician s global evaluation 0 Pruritus Pacienti (%) 80 60 40 20 Změna skóre pruritu 1 2 3 4 0 vehikulum Protopic Protopic 0.03% 0.1% 5 * * *p<0.001 vs vehikulum Paller et al. J Am Acad Dermatol 2001
Kazuistika konkrétn tního pacienta Den 0 Týden 1 Týden 12 Paller et al. J Am Acad Dermatol 2001
Protopic klinické studie v Evropě Fáze IIIb/IV Fáze III Fáze II Dospělí a Severní Americe Pilot study (n=26) Large multicentre study (n=213) Two US, vehicle-controlled studies (n=328; n=304) EU, short-term, comparative study (n=570) EU, long-term, comparative study (6 mths; n=972) EU, long-term, non-comparative study (6 12 mths; n=316) Děti Pilot study (n=33) Large multicentre study (n=180) US, vehicle-controlled study (n=351) EU and Canadian, short-term, comparative study (n=560) EU, u.i.d. vs b.i.d., short-term study (n=570) US, long-term, non-comparative study (12 mths; n=255) Large long-term study and extension study ( 4 years; n=8,722) Běžící a ukončené studie (n>4200)
Změna modifikovaného EASI a pruritu Protopic 0.03% Protopic 0.1% Hydrocortison acetát 1% 100 measi 7 Pruritus Střední pokles measi (%) 80 60 40 20 0 0 D 3 Tý1 Tý2 Tý3 Průměr skóre pruritu 6 5 4 3 2 1 0 0 D 3 Tý1 Tý2 Tý3 Reitamo et al. J Allergy Clin Immunol 2002
Protopic klinické studie v Evropě Fáze IIIb/IV Fáze III Fáze II Dospělí a Severní Americe Pilot study (n=26) Large multicentre study (n=213) Two US, vehicle-controlled studies (n=328; n=304) EU, short-term, comparative study (n=570) EU, long-term, comparative study (6 mths; n=972) EU, long-term, non-comparative study (6 12 mths; n=316) Děti Pilot study (n=33) Large multicentre study (n=180) US, vehicle-controlled study (n=351) EU and Canadian, short-term, comparative study (n=560) EU, u.i.d. vs b.i.d., short-term study (n=570) US, long-term, non-comparative study (12 mths; n=255) Large long-term study and extension study ( 4 years; n=8,722) Běžící a ukončené studie (n>4200)
Snížen ení EASI a rozsahu choroby Protopic 0.1% 25 EASI 50 Rozsah onemocnění Průměr EASI skóre 20 15 10 5 Průměr postižení BSA (%) 40 30 20 10 0 0 Tý 1 Měs 3Měs 6Měs 12 0 0 Tý 1 Měs 3Měs 6Měs 12 Kang et al. J Am Acad Dermatol 2001
Nutnost podání jiných léků pro AD během 12 měs. s Protopic 0,1 % 100 80 Pacienti (%) 60 40 20 0 Protopic Kortikoidy Vyřazení ze studie monoterapie pro nedostateč. efekt Kang et al. J Am Acad Dermatol 2001
Protopic klinické studie v Evropě Fáze IIIb/IV Fáze III Fáze II Dospělí a Severní Americe Pilot study (n=26) Large multicentre study (n=213) Two US, vehicle-controlled studies (n=328; n=304) EU, short-term, comparative study (n=570) EU, long-term, comparative study (6 mths; n=972) EU, long-term, non-comparative study (6 12 mths; n=316) Děti Pilot study (n=33) Large multicentre study (n=180) US, vehicle-controlled study (n=351) EU and Canadian, short-term, comparative study (n=560) EU, u.i.d. vs b.i.d., short-term study (n=570) US, long-term, non-comparative study (12 mths; n=255) Large long-term study and extension study ( 4 years; n=8,722) Běžící a ukončené studie (n>4200)
Snížení rozsahu onemocnění 2 6 let 7 15 let Průměrné snížení BSA (%) 60 40 20 Protopic 0.03% Průměrné snížení BSA (%) 60 40 20 Protopic 0.1% 0 0 1 3 6 9 Měsíc 0 0 1 3 12 15 21 Měsíc Abramovits et al. Am Acad Dermatol 2003 Koo et al. Am Acad Dermatol 2003
Farmakokinetika Protopicu minimální systémová absorpce Maximální krevní hladiny v klin. studiích* Neměřitelné 0.5 <1ng/ml 1 <2ng/ml 2 <5ng/ml 5ng/ml 100 80 Vzorky (%) 60 40 20 0 Dospělí (n=246) Děti (n=255) Dospělí (n=556) Děti (n=265) Protopic 0.03% Protopic 0.1% *Data z Evropských a Severoamerických studií fáze III Léčená plocha až 100% BSA
Protopic proniká selektivně poškozenou kůží Stratum corneum Epidermis Dermis Podkožní tkáň Hojení kůže
Běžné AEs v místě aplikace Protopic 0.1% Adults (%, n=316) Children (%, n=255) Skin burning 47 26 Pruritus 24 23 Skin infection 11 11 Skin erythema 12 9 AEs resulting in discontinuation 3 1 Kang et al J Am Acad Dermatol 2001, Reitamo et al. Arch Dermatol 2000
16 Kožní infekce Protopic 0.1% Všeob.infekce Mykózy Herpes simplex Bradavice 12 Pacienti (%) 8 4 0 0 12 13 24 25 36 >36 Měsíce Paller et al. Am Acad Dermatol 2003
Pediatrická vakcinační studie Tvorba protilátek nebyla ovlivněna terapií Protopicem Nebyla prokázána systémová imunosuprese Imunomodulační efekt Protopicu byl omezen jen na kůži Stiehm et al. Am Acad Dermatol 2003
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Adjuvantní terapie Lokální kortikoidy nebo Lokální ATOPICKÝ inhibitory kalcineurinu EKZÉM: Předcházení Pimecrolimus 2x denně spouštěcích faktorů Tacrolimus 2x denně LÉČEBNÝ ALGORITMUS Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu Remise choroby (bez příznaků) Flare emoliencia, poučení Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně emoliencia, poučení Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně Udržovací terapie při přetrvávání Remise nebo při častých choroby recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika Akutní tlumení pruritu a zánětu - lokální kortikoidy - lokální inhibitory kalcineurinu
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika Udržovací Závažná refrakterní terapie forma(přetrvávání, recidivy) Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika - Inhibitory kalcineurinu krátkodobě - Inhibitory kalcineurinu dlouhodobě udržovací terapie - Intermitentní aplikace kortikoidů
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Závažná refrakterní forma Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika
ATOPICKÝ EKZÉM: LÉČEBNÝ ALGORITMUS Počáteční posouzení anamnézy, rozsahu a závažnosti Včetně psychologických faktorů a vlivu na rodinu emoliencia, poučení Remise choroby (bez příznaků) Flare Akutní tlumení pruritu a zánětu Lokální kortikoidy nebo Lokální inhibitory kalcineurinu Pimecrolimus 2x denně Tacrolimus 2x denně Adjuvantní terapie Předcházení spouštěcích faktorů Bakteriální infekce: perorální nebo lokální antibiotika Udržovací terapie při přetrvávání choroby nebo při častých recidivách Při počátečních příznacích nasadit lokální inhibitory Kalcineurinu, aby se předešlo progresi choroby Dlouhodobá - udržovací terapie inhibitory kalcineurinu Intermitentní použití lokálních kortikoidů Závažná refrakterní forma Virové infekce: antivirová terapie Psychoterapie Antihistaminika Adjuvantní terapie Závažná refrakterní forma Fototerapie Silné lokální kortikoidy Perorální cyklosporin Methotrexat Perorální kortikoidy Azathioprin Psychoterapeutika
Výhody inhibitorů kalcineurinu Terapie první volby Rychlé odeznění příznaků Monoterapie Možnost dlouhodobé léčby Vysoká účinnost
Inhibitory kalcineurinu změnily terapii atopického ekzému V USA i v Evropě potvrdily studie i klinická praxe, že Protopic je bezpečným a účinným lékem na atopický ekzém Včasná léčba počátečních příznaků zlepšuje prognózu choroby Lze jej použít jak v monoterapii, tak i v kombinované terapii Moderní terapie atopického ekzému je obdobou léčby astmatu: Inhibitory kalcineurinu se podávají jako včasná protizánětlivá léčba a nikoliv jako terapie pokročilého ekzému
A. zevní: lokální imunosupresiva (Elidel, Protopic), kortikosteroidní preparáty, dehty, antimikrobiální preparáty, zvláčňující prostředky B. vnitřní: antihistaminika, antibiotika, imunomodulancia C. fyzikální léčebné metody D. dieta E. psychoterapie