Přínos farmakokinetického monitorování pro optimalizaci biologické léčby ISZ T. Vaňásek (Hradec Králové)
Farmakokinetické monitorování BL Biologická léčba Cílená modifikace imunitní reakce spojené s patogenezí ISZ Změna přirozeného vývoje onemocnění, omezení kortikoidů, chirurgických resekčních výkonů Anti TNF, inhibitory integrinů,. Česká republika 2015 infliximab, adalimumab, golimumab, (vedolizumab) Anti TNF preparáty selhávají u cca 40 % nemocných s primární odpovědí další léčba je svízelná a v podstatě empirická Optimalizace léčby je žádoucí i z jiných hledisek Nežádoucí účinky, cena, Farmakokinetické monitorování jako nástroj k optimalizaci
Retrospektivní analýza ztráty odpovědi Analýza základních randomizovaných studií Retrospektivní, nešlo o primární cíl studií Je lék přítomen?je blokován, eliminován? Hladina léku a přítomnost protilátky proti léku? Navodil jiný mechanismus zánětlivé odpovědi???? Obr podle: Tracey D et al. Pharm & Ther, 2008
Protilátky proti BL Prokázány u všech preparátů Chimerických, humanizovaných i humánních protilátek protilátky proti anti TNF lékům Různé typy ( IgG, IgM, IgE), proti různým epitopům Pokud cílový imunodominantní epitop ve vazebném okrsku molekuly přímo neutralizuje biologickou aktivitu léku Vznikající imunokomplexy jsou degradovány v RES 3x urychlené odstraňování léku z organizmu Přítomnost protilátek proti léku snižuje hladinu (INLF, ADA, GOLI, CERTO) Ne vždy však dokumentován zhoršený terapeutický účinek Podobná situace u inhibitorů integrinů?? Vedo - cca 5 % pacientů
ACCENT I Imunogenicita infliximabu tvorba protilátek u episod. podání = 30 % pravidelné podání a 5 mg/kg = 10 % Pravidelné podání a 10 mg/kg = 7 % Jednorázové podání navodí větší odpověď než opakované V současné praxi v udržovací léčbě až 17 % Asi ¼ může vymizet tranzientní?
Význam protilátek proti infliximabu Hledisko laboratorní přítomnosti Pozitivní negativní neurčitý» double antigen sandwich ELISA Koncentrace prahové hodnoty Různé metody, problém stanovení za přítomnosti hladin léku Hledisko klinického efektu k ISZ Definice? Vztah k stavu nemocného a hladině protichůdné výsledky studií Přechodné protilátky bez klinického efektu?? Fenomén okna pokles hladiny protilátek před podáním léku Bezpečnost podání léku infuzní reakce řada mechanismů ( atopie,..)
Klinický význam hladin léku Již v éře epizodického podání znamenala vyšší hladina setrvalejší terapeutickou odpověď (Baert et al, NEJM 2003) Opakované podávání Správná hladina léku je samostatný prediktor klinické odpovědi i endoskopického zlepšení ( Maser, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006) slizničního zhojení (Van Moerkercke, Gastroenterology 2010) Hluboké remise (Drastich GUT, 2011), setrvalé klinické odpovědi (Bortlík, J Crohns Colitis, 2012) Prediktivní efekt nejistý?? Hladiny nejsou prediktorem klinické odpovědi k intenzifikaci Inflx (Pariente, Infalmm Bowel Dis 2012)
2010 Afif Am J Gastroenterol 2010 Užitečnost hodnocení hladin léku a protilátek v klinické praxi ISZ Kdy testovat a na základě čeho měnit strategii léčby Důvod stanovaní hladiny/protilátek Důvod změny léčby Odpověď k upravené léčbě Klinická užitečnost testování Přítomnost protilátek Změna na jiný anti TNF 92 % úspěch Zvýšená dávky 17% úspěch Nízká hladina 86 % úspěch navýšení dávky 33 % úspěch přechodu na jiný anti TNF Aktivita choroby při dostatečné hladině 62% bez známek zánětu při zobrazení 76 % pokračovalo v léčbě stejnou dávkou 38% průkaz aktivity při zobrazení
Řešení ztráty odpovědi na BL: Ben-Horin& Chowers,Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014
Prospektivní studie Výsledky známy od r 2015 Aktuální data
Amiot et al, prospektivní nerandomizovaná studie klinického vs. TDM při snižování dávkování Inflx v remisi. Riziko relapsu 8,5 vs. 42%
Trough Concentrations of Infliximab Guide Dosing for Patients With Inflammatory Bowel Disease Niels Vande Casteele, et al Gastroenterology 2015;148:1320 1329 Studie TAXIT Trough Concentration Adapted Infliximab Treatment randomized controlled trial
Trough Concentrations of Infliximab Guide Dosing for Patients With Inflammatory Bowel Disease Niels Vande Casteele, et al Gastroenterology 2015;148:1320 1329
Trough Concentrations of Infliximab Guide Dosing for Patients With Inflammatory Bowel Disease Niels Vande Casteele, et al Gastroenterology 2015;148:1320 1329 Závěr: Méně než polovina nemocných měla optimální hladiny U většiny jich bylo možno dosáhnout U nemocných s MC při koncentrací optimalizované léčbě klesl počet relapsů (7% vs 17%) Vyšší počet nemocných klinicky řízené léčby vyžadoval záchrannou medikaci
Optimalizace aplikace BL podle farmakokinteického monitorování závěr: Indukční léčba Jen v klinických studiích (zvýšení dávky lepší odpověď?) Udržovací léčba Současná doporučení vyplývají většinou jen z retrospektivních analýz a nemusí být přesná, jsou však racionální a praktická prospektivní studie jsou v souladu Ukončení léčby individuální přístup