Sp.zn.sukls12763/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cisplatin Kabi 1 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cisplatinum 1 mg. Jedna injekční lahvička s 10 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cisplatinum 10 mg. Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cisplatinum 20 mg. Jedna injekční lahvička s 50 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cisplatinum 50 mg. Jedna injekční lahvička se 100 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cisplatinum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 0,1 až 0,2 milimolů sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. ph je v rozmezí 3,5 až 6,5. Osmolarita je v rozmezí 250 až 400 mosmol/l. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Cisplatina je určena k léčbě: pokročilého nebo metastazujícího karcinomu varlat, pokročilého nebo metastazujícího karcinomu ovarií, pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře, pokročilého nebo metastazujícího spinocelulárního karcinomu hlavy a krku, pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic, pokročilého nebo metastazujícího malobuněčného karcinomu plic. Cisplatina je indikována v kombinaci s radioterapií v léčbě cervikálního karcinomu. 1
Cisplatinu lze používat v monoterapii i v kombinované terapii. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí a děti: Dávkování cisplatiny závisí na primárním onemocnění, očekávané reakci a na tom, zda se cisplatina používá v monoterapii nebo jako součást kombinované chemoterapie. Pokyny pro dávkování jsou platné pro dospělé i děti. Pro monoterapii jsou doporučovány následující dva dávkovací režimy: Jedna dávka 50 až 120 mg/m 2 tělesného povrchu každé 3 až 4 týdny; 15 až 20 mg/m 2 /den po dobu pěti dnů, každé 3 až 4 týdny. Pokud se cisplatina používá v kombinované chemoterapii, je třeba dávku cisplatiny snížit. Obvyklá dávka je 20 mg/m 2 nebo více, jednou za 3 až 4 týdny. K léčbě karcinomu děložního hrdla se cisplatina používá v kombinaci s radioterapií. Obvyklá dávka je 40 mg/m 2 týdně po dobu 6 týdnů. Upozornění a opatření, která je třeba vzít v úvahu před zahájením dalšího léčebného cyklu, viz bod 4.4. U pacientů s renální dysfunkcí nebo útlumem kostní dřeně se má dávka adekvátně snížit. Infuzní roztok cisplatiny připravený dle pokynů (viz bod 6.6) se má podávat intravenózní infuzí po dobu 6 až 8 hodin. Adekvátní hydrataci je třeba udržovat 2 až 12 hodin před podáním a minimálně 6 hodin po podání cisplatiny. Hydratace je nutná k zajištění dostatečné diurézy během léčby a po léčbě cisplatinou. Hydratace se zajistí podáním intravenózní infuze jednoho z následujících roztoků: 0,9% roztok chloridu sodného; směs 0,9% roztoku chloridu sodného a 5% roztoku glukózy (1:1). Hydratace před léčbou cisplatinou: Intravenózní infuze 100 až 200 ml/hodinu po dobu 6 až 12 hodin, s celkovým množstvím minimálně 1 litr. Hydratace po ukončení podávání cisplatiny: Intravenózní infuze dalších 2 litrů rychlostí 100 až 200 ml za hodinu po dobu 6 až 12 hodin. Forsírovaná diuréza může být nutná v případě, že vylučování moči po hydrataci je menší než 100 až 200 ml/hodinu. Forsírovaná diuréza může být provedena intravenózním podáním 37,5 g mannitolu ve formě 10% roztoku (375 ml 10% roztoku mannitolu) nebo podáním diuretika, pokud je funkce ledvin normální. 2
Podání mannitolu nebo diuretika je také nutné, pokud je podaná dávka cisplatiny vyšší než 60 mg/m 2 tělesného povrchu. Je nutné, aby pacient pil velké množství tekutin po dobu 24 hodin po infuzi cisplatiny, aby bylo zajištěno adekvátní vylučování moči. Způsob podání Přípravek Cisplatin Kabi 1 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok, se musí před podáním naředit. Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Naředěný roztok má být podán pouze intravenózní infuzí (viz níže). Při podávání nesmí být používány předměty obsahující hliník (sety pro intravenózní infuzi, jehly, katetry, stříkačky), které by mohly přijít do kontaktu s cisplatinou (viz bod 6.2). 4.3 Kontraindikace Cisplatina je kontraindikována u pacientů - s hypersenzitivitou na cisplatinu nebo jiné sloučeniny platiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 - s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min). Cisplatina je nefrotoxická. - s dehydratací (hydratace před a po podání je nutná, aby se předešlo závažné renální dysfunkci) - s myelosupresí - s poruchou sluchu. Cisplatina je neurotoxická (zejména ototoxická) - s neuropatií způsobenou cisplatinou - u kojících žen (viz bod 4.6) - v kombinaci s živými vakcínami, včetně vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5) - v kombinaci s fenytoinem podávaným profylakticky (viz bod 4.5). - nefrotoxicita, neurotoxicita a ototoxicita se mohou kumulovat a je nutné je vzít v úvahu u relevantních preexistujících onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Cisplatina reaguje s kovovým hliníkem za vzniku černé sraženiny platiny. Je třeba se vyhýbat všem i.v. setům, jehlám, katetrům a stříkačkám obsahujícím hliník. Cisplatina se musí podávat pod důsledným dohledem kvalifikovaného lékaře specializovaného v používání chemoterapeutik. Odpovídající monitorování a vedení léčby a jejích komplikací je možné pouze v případě, že je dostupná adekvátní diagnóza a přesné podmínky léčby. Před a po podání cisplatiny je nutné provést krevní testy za účelem sledování následujících parametrů: funkce ledvin funkce jater krevní obraz 3
sérové elektrolyty (vápník, sodík, draslík, hořčík). Opakované podání cisplatiny musí být odloženo až do okamžiku, kdy jsou dosaženy normální hodnoty následujících parametrů: - sérový kreatinin < 130 μmol/l nebo 1,5 mg/dl - urea < 25 mg/dl - leukocyty > 4000/μl nebo > 4,0 x 10 9 /l - trombocyty > 100 000/μl nebo > 100 x 10 9 /l - audiogram: výsledky v normálním rozsahu Alergické reakce Stejně jako u jiných přípravků na bázi platiny se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce (anafylaktoidní reakce), které se ve většině případů objevují během perfuze, a které vyžadují ukončení perfuze a adekvátní symptomatickou léčbu (antihistaminika, adrenalin a/nebo glukokortikoidy). U všech látek na bázi platiny byly zaznamenány zkřížené reakce, někdy i fatální (viz bod 4.8 a bod 4.3). Nefrotoxicita Cisplatina vyvolává závažnou kumulativní nefrotoxicitu. Výdej moči 100 ml/h nebo vyšší má tendenci minimalizovat nefrotoxicitu cisplatiny. Toho je možné dosáhnout hydratací 2 litry odpovídajícího intravenózního roztoku před podáním cisplatiny a podobnou hydratací po podání cisplatiny (doporučuje se 2500 ml/m 2 /24 hodin). Pokud intenzivní hydratace nepostačuje k zajištění adekvátního výdeje moči, je možno podat osmotické diuretikum (např. mannitol). Hyperurikemie a hyperalbuminemie mohou predisponovat k nefrotoxicitě vyvolané cisplatinou. Neurotoxicita Byly hlášeny závažné případy neuropatií. Tyto neuropatie mohou být ireverzibilní a mohou se projevovat paresteziemi, areflexií, ztrátou proprioceptivního vnímání a pocitem vibrací. Také byla hlášena ztráta motorické funkce. Je nutné pravidelně provádět neurologické vyšetření. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s periferní neuropatií, která není způsobena cisplatinou. Ototoxicita Ototoxicita byla pozorována až u 31 % pacientů léčených jednorázovou dávku cisplatiny 50 mg/m 2, a projevovala se jako tinitus a/nebo ztráta sluchu ve vysokém frekvenčním pásmu (4000 až 8000 Hz). Občas může dojít ke snížení schopnosti slyšet konverzační tóny. Ototoxický účinek může být výraznější u dětí léčených cisplatinou. Ztráta sluchu může být jednostranná nebo oboustranná a bývá častější a závažnější po opakovaných dávkách. Hluchota však byla po úvodní dávce cisplatiny zaznamenána pouze vzácně. Ototoxicita může být výraznější v případě předchozího souběžného ozařování kraniální oblasti a může souviset s vrcholovou plazmatickou koncentrací cisplatiny. Není jasné, zda je oxotoxicita vyvolaná cisplatinou reverzibilní. Před zahájením léčby a před následnými dávkami cisplatiny má být provedeno pečlivé audiometrické vyšetření. Rovněž byla hlášena vestibulární toxicita (viz bod 4.8). Jaterní funkce a hematologické parametry 4
Hematologické parametry a jaterní funkce je třeba pravidelně monitorovat. Kancerogenní potenciál U lidí byl ve vzácných případech zaznamenán rozvoj akutní leukemie při použití cisplatiny, což bylo obvykle v souvislosti s podáváním dalších látek s leukemogenním potenciálem. Cisplatina je bakteriální mutagen a způsobuje chromozomální aberace v kulturách zvířecích buněk. Kancerogenita je možná, ale nebyla prokázána. Cisplatina je teratogenní a embryotoxická u myší. Reakce na místě vpichu Během podání cisplatiny se mohou vyskytnout reakce v místě vpichu. S ohledem na riziko extravazace se doporučuje pečlivě sledovat místo podání infuze z hlediska možné infiltrace v průběhu podávání léku. Specifická léčba reakcí vyvolaných extravazací není v současné době známa. U pacientů s akutní bakteriální nebo virovou infekcí je nutná zvláštní péče. V případě extravazace: - okamžitě ukončete infuzi cisplatiny, - nevytahujte jehlu, aspirujte extravazát z tkáně a propláchněte 0,9% roztokem chloridu sodného (pokud byly použity roztoky cisplatiny o koncentracích vyšších, než je doporučeno; viz bod 6.6). VAROVÁNÍ Tato cytostatická látka má výrazně toxičtější účinek, než je obvykle pozorováno u antineoplastické chemoterapie. Toxicita způsobená cisplatinou se může zvýraznit kombinovaným použitím s dalšími léčivými přípravky, které jsou toxické pro uvedené orgány nebo systémy. Nauzea a zvracení mohou být intenzivní a vyžadovat adekvátní antiemetickou léčbu. Po podání cisplatiny se často objevuje nauzea, zvracení a průjem (viz bod 4.8). Tyto příznaky odezní u většiny pacientů po 24 hodinách. Méně závažná nauzea a anorexie mohou pokračovat až sedm dnů po léčbě. Profylaktické podání antiemetika může být účinné ke zmírnění nebo prevenci nauzey a zvracení. Je nutné kompenzovat ztrátu tekutin způsobenou zvracením a průjmem. Je třeba provádět důkladné monitorování s ohledem na ototoxicitu, myelosupresi a anafylaktické reakce (viz bod 4.8). Bylo prokázáno, že cisplatina je mutagenní. Také může mít negativní vliv na fertilitu. Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno kancerogenní působení jiných antineoplastických látek, je třeba mít toto riziko na paměti při dlouhodobém podávání cisplatiny. Kontracepce Muži a ženy by měli používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby cisplatinou (viz bod 4.6). 5
Důležité informace o některých složkách přípravku Cisplatin Kabi Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (9 mg) v 1 ml, tj. je v podstatě bez sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nefrotoxické látky: Souběžné podávání nefrotoxických (např. cefalosporiny, aminoglykosidy, amfotericin B či kontrastní látky) nebo ototoxických (např. aminoglykosidy) léčivých přípravků zesiluje toxický účinek cisplatiny na ledviny. Během léčby a po léčbě cisplatinou je třeba opatrnosti zejména u látek vylučovaných převážně ledvinami, např. u cytotoxických látek, jako je bleomycin a methotrexát, z důvodu potenciálně sníženého vylučování ledvinami. Renální toxicita ifosfamidu může být vyšší, pokud se používá s cisplatinou nebo u pacientů, kteří dříve dostávali cisplatinu. Pokles hladin lithia v krvi byl zaznamenán v několika případech po léčbě cisplatinou v kombinaci s bleomycinem a etoposidem. Z toho důvodu se doporučuje monitorovat hladiny lithia. Výskyt nefrotoxicity způsobené cisplatinou může být zvýrazněn při souběžné léčbě antihypertenzivy, která obsahují furosemid, hydralazin, diazoxid a propranolol. Může být nezbytné upravit dávkování alopurinolu, kolchicinu, probenecidu nebo sulfinpyrazonu, pokud se používají s cisplatinou, protože cisplatina způsobuje zvýšení sérové koncentrace kyseliny močové. S výjimkou pacientů léčených dávkami cisplatiny převyšující 60 mg/m 2, jejichž vylučování moči je menší než 1000 ml za 24 hodin, se nemá používat forsírovaná diuréza kličkovými diuretiky z důvodu rizika poškození ledvin a ototoxicity. Současné užívání ifosfamidu způsobuje zvýšené vylučování proteinů. Ototoxické látky: Souběžné podání ototoxických (např. aminoglykosidy, kličková diuretika) léčivých přípravků potencuje toxické působení cisplatiny na sluchové funkce. S výjimkou pacientů léčených dávkami cisplatiny převyšující 60 mg/m 2, jejichž vylučování moči je menší než 1000 ml za 24 hodin, se nemá používat forsírovaná diuréza kličkovými diuretiky z důvodu rizika poškození ledvin a ototoxicity. Ifosfamid může zhoršit ztrátu sluchu vyvolanou cisplatinou. Oslabené živé vakcíny: Vakcína proti žluté zimnici je přísně kontraindikována z důvodu rizika fatálního systémového onemocnění vyvolaného vakcínou (viz bod 4.3). Vzhledem k riziku generalizovaného onemocnění se doporučuje použít inaktivovanou vakcínu, je-li k dispozici. 6
Použití živých virových vakcín se nedoporučuje po dobu tří měsíců od ukončení léčby cisplatinou. Perorální antikoagulancia: Při souběžném užívání perorálních antikoagulancií se doporučuje pravidelně kontrolovat INR. Antihistaminika, fenothiaziny a další látky: Souběžné podávání antihistaminik, buklizinu, cyklizinu, loxapinu, meklozinu, fenothiazinů, thioxantenů či trimethobenzamidů může maskovat příznaky ototoxicity (např. závratě a tinnitus). Antikonvulziva: Sérové koncentrace antikonvulziv mohou během léčby cisplatinou zůstávat na subterapeutických hladinách. Cisplatina může snížit absorpci fenytoinu, což vede ke snížené kontrole epilepsie, je-li fenytoin podáván jako souběžná léčba. Během léčby cisplatinou je přísně kontraindikováno zahájení nové antikonvulzivní léčby fenytoinem (viz bod 4.3). Kombinace pyridoxin + altretamin: Během randomizované studie léčby pokročilého karcinomu ovarií byl čas odpovědi negativně ovlivněn, pokud se pyridoxin používal v kombinaci s altretaminem (hexamethylmelaminem) a cisplatinou. Paklitaxel: Léčba cisplatinou před infuzí paklitaxelu může snížit clearance paklitaxelu o 33 %, a tím zesílit neurotoxicitu (u 70 % nebo více pacientů). Ostatní: Současné použití myelosupresiv nebo záření zesiluje myelosupresivní působení cisplatiny. Cisplatina podávaná v kombinaci s bleomycinem a vinblastinem může vést k vzniku Raynaudova fenoménu. Ve studii onkologických pacientů s metastazujícími nebo pokročilými nádory indukoval docetaxel v kombinaci s cisplatinou závažnější neurotoxické účinky (závislé na dávce a převážně senzorického typu), než docetaxel nebo cisplatina podávané v podobných dávkách samostatně. Chelatační látky, jako je penicilamin, mohou snížit účinnost cisplatiny. Při souběžném použití cisplatiny a cyklosporinu je nutné vzít v úvahu nadměrnou imunosupresi s rizikem lymfoproliferace. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / kontracepce u mužů a žen 7
Ženy ve fertilním věku a muži musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu až 6 měsíců po jejím ukončení. Těhotenství Nejsou k dispozici dostačující údaje o použití cisplatiny u těhotných žen. Nicméně na základě farmakologických vlastností je cisplatina pravděpodobně toxická pro plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a transplacentální kancerogenitu (viz bod 5.3). Cisplatina se nemá používat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Cisplatina se vylučuje do mateřského mléka. Během léčby cisplatinou je kojení kontraindikováno. Fertilita Doporučuje se konzultace genetika, pokud si pacienti přejí mít po léčbě cisplatinou děti. Cisplatina může způsobit dočasnou nebo trvalou neplodnost. Je možné zvážit kryokonzervaci spermií (viz také bod 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k profilu nežádoucích účinků (např. nefrotoxicita) však může být schopnost řídit a obsluhovat stroje ovlivněna. Pacienti, kteří trpí takovýmito nežádoucími účinky (např. ospalost nebo zvracení), nesmí řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky závisí na podané dávce a mohou být kumulativní. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (> 10 %) cisplatiny byly hematologické účinky (leukopenie, trombocytopenie a anémie), gastrointestinální účinky (anorexie, nauzea, zvracení a průjem), poruchy ucha (poškození sluchu), renální poruchy (renální selhání, nefrotoxicita, hyperurikemie) a horečka. Závažné toxické účinky na ledviny, kostní dřeň a uši byly hlášeny až u jedné třetiny pacientů po jednorázové dávce cisplatiny. Tyto účinky jsou obecně závislé na dávce a jsou kumulativní. Ototoxicita může být u dětí závažnější. Četnost výskytu je definovaná dle následující konvence: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). 8
Tabulka nežádoucích účinků hlášených během klinických studií nebo po uvedení cisplatiny na trh (termíny MedDRA). Třídy orgánových systémů Četnost výskytu termíny MedDRA Infekce a infestace Časté Sepse Infekce a Novotvary benigní, maligní a Vzácné Akutní leukemie blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Selhání kostní dřeně, systému trombocytopenie, leukopenie, anémie Hemolytická anémie s pozitivním Coombsovým testem Poruchy imunitního systému Méně časté Anafylaktoidní b reakce Vzácné Imunosuprese Endokrinní poruchy Zvýšení hladiny amylázy v krvi, neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Hyponatremie Méně časté Hypomagnesemie Vzácné 9 Hypercholesterolemie Dehydratace, hypokalemie, hypofosfatemie, hyperurikemie, hypokalcemie, tetanie Poruchy nervového systému Časté Neurotoxicita Vzácné Křeče, periferní neuropatie, leukoencefalopatie, zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom Velmi vzácné Záchvaty křečí Cerebrovaskulární příhoda, hemoragická cévní mozková příhoda, ischemická cévní mozková příhoda, ageuzie, mozková arteritida, Lhermitteův příznak, myelopatie, autonomní neuropatie Poruchy oka Vzácné Optická retrobulbární neuritida, okohybná porucha
Rozmazané vidění, získaná barvoslepost, kortikální slepota, optická neuritida, edém papily, pigmentace retiny Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Ototoxicita Tinitus, hluchota Srdeční poruchy Časté Arytmie, bradykardie, tachykardie Vzácné Infarkt myokardu, těžká ischemická choroba srdeční Velmi vzácné Srdeční zástava Srdeční poruchy Cévní poruchy Časté Flebitida Vzácné Hypertenze Trombotická mikroangiopatie (hemolyticko-uremický syndrom), Raynaudův fenomén Respirační, hrudní a Časté Dušnost, pneumonie a mediastinální poruchy respirační selhání Plicní embolie Gastrointestinální poruchy Vzácné Stomatitida Zvracení, nauzea, anorexie, škytavka, průjem Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení hladin jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Erytém, kožní vředy, lokalizovaný otok a bolest Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy systému a prsu reprodukčního Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyrážka, alopecie Svalové spasmy Velmi časté Akutní renální selhání, renální selhání c, renální tubulární porucha Méně časté Abnormální spermatogeneza a ovulace, gynekomastie Horečka (velmi časté), astenie, malátnost, extravazace v místě vpichu d Vyšetření Vzácné Snížená hladina albuminu v krvi 10
a: Infekční komplikace vedly u některých pacientů k úmrtí. b: Příznaky hlášené u anafylaktoidní reakce, jako je otok tváře (preferovaný termín - otok obličeje) sípot, bronchospasmus, tachykardie a hypotenze budou uvedeny v tabulce četnosti výskytu nežádoucích účinků v závorce u anafylaktoidní reakce. c: Zvýšení močovinového dusíku v krvi (BUN, blood urea nitrogen) a kreatininu, sérové hladiny kyseliny močové a/nebo snížení clearance kreatininu jsou zahrnuty pod renální insuficiencí/renálním selháním. d: Lokální toxicita postihující měkké tkáně zahrnující celulitidu tkáně, fibrózu a nekrózu (časté), bolest (časté), otok (časté) a erytém (časté) jako důsledek extravazace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Účinná hydratace a osmotická diuréza mohou pomoci snížit toxicitu, jsou-li aplikovány bezprostředně po předávkování. Akutní předávkování cisplatinou může vést k renálnímu selhání, selhání jater, hluchotě, okulární toxicitě (včetně odchlípení sítnice), významné myelosupresi, neléčitelné nauzee a zvracení a/nebo neuritidě. Předávkování může být fatální. Neexistuje specifické antidotum v případě předávkování cisplatinou. I když je hemodialýza zahájena 4 hodiny po předávkování, má malý vliv na eliminaci cisplatiny z těla v důsledku silné a rychlé vazby cisplatiny na proteiny. Léčba v případě předávkování spočívá v obecných podpůrných opatřeních. Křeče mohou být léčeny vhodnými antikonvulzivy. Denně je nutné sledovat funkce ledvin, kardiovaskulární funkce a krevní obraz ke zhodnocení případné toxicity na tyto systémy. Je nutné sledovat sérové hladiny hořčíku a vápníku z důvodu možných příznaků a známek volní nervosvalové dráždivosti. Jestliže se objeví příznaky tetanie, je nutné doplnit elektrolyty. Po akutním předávkování musí být rovněž denně sledovány sérové hladiny jaterních enzymů a kyseliny močové. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 11
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, platinová cytostatika, ATC kód: L01XA01 Mechanismus účinku Cisplatina je anorganická sloučenina obsahující těžký kov [cis-diamin-dichloridplatina (II)]. Cisplatina inhibuje syntézu DNA tvorbou příčných vazeb v DNA. Syntéza proteinů a RNA jsou inhibovány v menší míře. Ačkoli nejdůležitějším mechanismem působení se zdá být inhibice syntézy DNA, mohou i jiné mechanismy působení přispět k antineoplastickému působení cisplatiny, včetně zvýšení imunogenicity nádoru. Onkolytické vlastnosti cisplatiny jsou srovnatelné s alkylačními činidly. Cisplatina rovněž vykazuje imunosupresivní, radiosenzibilizující a antibakteriální vlastnosti. Cisplatina se zdá být nespecifická vůči buněčnému cyklu. Cytotoxický účinek cisplatiny je způsobený vazbou na všechny báze DNA, s preferencí pro N-7 pozici guaninu a adenosinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce Po intravenózním podání se cisplatina rychle distribuuje do všech tkání. Cisplatina špatně penetruje do centrálního nervového systému. Nejvyšší koncentrace jsou dosaženy v játrech, ledvinách, močovém měchýři, svalové tkáni, v kůži, varlatech, prostatě, pankreatu a slezině. Eliminace Po intravenózním podání probíhá eliminace filtrovatelné cisplatiny nenavázané na bílkoviny bifázicky s počátečním a konečným poločasem 10 20 minut, resp. 32 53 minut. Eliminace celkového množství platiny probíhá trifázicky s poločasy 14 minut, 274 minut resp. 53 dnů. Cisplatina je navázána na plazmatické proteiny z 90 %. Vylučování probíhá především močí: 27-43 % podané dávky se vyloučí moči v prvních pěti dnech po léčbě. Platina se také vylučuje žlučí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Chronická toxicita Na modelech chronické toxicity bylo pozorováno poškození ledvin, útlum kostní dřeně, gastrointestinální poruchy a ototoxicita. Genotoxicita a kancerogenita Cisplatina působila genotoxicky v mnoha testech in vitro a in vivo (bakteriální testovací systémy, chromozomální poruchy ve zvířecích buňkách a v tkáňových kulturách). V dlouhodobých studiích bylo prokázáno kancerogenní působení cisplatiny u myší a potkanů. Reprodukční toxicita U myší byla pozorována suprese gonád vedoucí k amenoree nebo azoospermii, které mohou být ireverzibilní a mohou vést k neplodnosti. U samic potkanů indukovala cisplatina morfologické změny ovarií, způsobující částečnou a reverzibilní neplodnost. 12
Studie na potkanech ukázaly, že expozice během těhotenství může způsobit vznik nádorů u dospělých potomků. Cisplatina je embryotoxická u myší a potkanů, u myší i potkanů byly hlášeny deformity. Cisplatina je vylučována do mateřského mléka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Voda na injekci Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková 35% pro úpravu ph Hydroxid sodný pro úpravu ph 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí přijít do kontaktu s hliníkem. Cisplatina reaguje s hliníkem za tvorby černé sraženiny platiny. Nesmí být proto používány i.v. sety, jehly, katetry a stříkačky obsahující hliník. Cisplatina se rozkládá v přítomnosti roztoku s nízkým obsahem chloridu; koncentrace chloridu má odpovídat nejméně 0,45% roztoku chloridu sodného. Antioxidanty (jako je disiřičitan sodný), bikarbonáty (hydrogenuhličitan sodný), sírany, fluoruracil a paklitaxel mohou inaktivovat cisplatinu v infuzních systémech. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti Před otevřením: 2 roky Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 8 hodin při 15-25 C, je-li přípravek uchováván na světle, a na dobu 14 dnů při 15-25 C, je-li přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, jestliže způsob otevření/naředění nezamezuje riziku mikrobiální kontaminace. Pokud není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po otevření/naředění v odpovědnosti uživatele. Naředěný roztok chraňte před světlem. Naředěný roztok chraňte před chladem nebo mrazem. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před chladem nebo mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek nesmí být použit, jestliže roztok není čirý nebo jestliže obsahuje nerozpustnou sraženinu. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 13
6.5 Druh obalu a obsah balení Injekční lahvička obsahuje buď 10 ml, 20 ml, 50 ml nebo 100 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Injekční lahvička o objemu 20 ml z lisovaného skla třídy I žluté barvy uzavřená chlorbutylovou pryžovou zátkou a zeleným hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahuje 10 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Injekční lahvička o objemu 20 ml z lisovaného skla typu I žluté barvy uzavřená chlorbutylovou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahuje 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Injekční lahvička o objemu 50 ml z lisovaného skla typu I žluté barvy uzavřená chlorbutylovou pryžovou zátkou a žlutým hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahuje 50 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Injekční lahvička o objemu 100 ml z lisovaného skla typu I žluté barvy uzavřená chlorbutylovou pryžovou zátkou a červeným hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahuje 100 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Velikosti balení: 1 x injekční lahvička s 10 ml koncentrátu pro infuzní roztok 1 x injekční lahvička s 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok 1 x injekční lahvička s 50 ml koncentrátu pro infuzní roztok 1 x injekční lahvička se 100 ml koncentrátu pro infuzní roztok Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Příprava a manipulace s přípravkem Viz místní pokyny pro cytotoxické látky. Stejně jako u jiných antineoplastických přípravků je třeba opatrnosti při zacházení s cisplatinou. Ředění musí probíhat za aseptických podmínek v bezpečnostním boxu. Ředění má provádět vyškolený personál v prostoru, který je pro to speciálně vyhrazen, za použití ochranného pláště a rukavic. Pokud není k dispozici žádný bezpečnostní box, je třeba vybavení doplnit o ochrannou masku a ochranné brýle. Je třeba provést taková opatření, aby se zamezilo kontaktu s kůží a sliznicemi. Pokud i přes to dojde ke kontaktu s kůží, je nutné kůži okamžitě omýt mýdlem a vodou. Při kontaktu s kůží bylo pozorováno brnění, pálení nebo zarudnutí. Dojde-li ke kontaktu se sliznicemi, musí být důkladné opláchnuty vodou. Po inhalaci byla pozorována dušnost, bolest na hrudi, podráždění hrdla a nauzea. V případě rozlití přípravku si musí vyškolený personál nasadit rukavice a vytřít rozlitý materiál (přípravek) houbou, která je pro tento účel uchovávána na určeném místě. Opláchněte potřísněnou plochu dvakrát vodou. Vložte veškeré roztoky a houby do plastového pytle a uzavřete jej. 14
Těhotné ženy nesmí přijít do kontaktu s cytostatickými léčivými přípravky. Tělesné exkrety a zvratky je nutno likvidovat s opatrností Je-li roztok zakalený nebo obsahuje-li nerozpustné částice, musí se injekční lahvička zlikvidovat. Poškozenou injekční lahvičku je třeba považovat za kontaminovaný odpad a je třeba s ní odpovídajícím způsobem zacházet. Kontaminovaný odpad je třeba uchovávat v odpadních nádobách, které jsou pro tento účel speciálně označené. Viz bod Likvidace. Příprava k intravenóznímu podání Odeberte požadované množství roztoku z injekční lahvičky a nařeďte jej alespoň 1 litrem některého z následujících roztoků: chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%); směs chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%)/glukóza 50 mg/ml (5%) (1:1), (výsledná finální koncentrace: chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45%), glukóza 25 mg/ml (2,5 %)) Vždy roztok před použitím prohlédněte. Smí být podán pouze čirý roztok bez přítomnosti částic. ZAMEZTE kontaktu s injekčním materiálem, který obsahuje hliník. NEPODÁVEJTE nezředěné. Chemická a fyzikální stabilita při použití nezředěných roztoků viz bod 6.3. Pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý materiál zlikvidujte v souladu s místními pokyny pro cytotoxické látky. Příprava intravenózního roztoku - upozornění Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek, je nezbytné při zacházení s roztokem cisplatiny dodržovat bezpečnostní opatření. Dojde-li k expozici tomuto přípravku, mohou se vyskytnout kožné léze. Je nutné nosit rukavice. Dojde-li ke kontaktu cisplatiny s kůží nebo sliznicemi, omyjte kůži a sliznice důkladně mýdlem a vodou. Je nutné dodržovat pokyny pro manipulaci a likvidaci cytotoxických látek. Před podáním roztoku pacientovi jej zkontrolujte. Roztok musí být čirý a nesmí obsahovat částice. Likvidace Všechny materiály, které byly použity pro přípravu a podání nebo které byly jakkoli v kontaktu s cisplatinou, musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky. Zbylé množství léčivého přípravku a také veškeré materiály, které byly použity pro zředění a podání, musí být zlikvidovány dle nemocničních standardních postupů 15
platných pro cytotoxické látky v souladu s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/329/14-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 10.9.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 10.9.2014 16