FUNKCE SIGNÁLNÍCH MOLEKUL Nela Pavlíková nela.pavlikova@lf3.cuni.cz 1
Odpovědi na otázky Dostane se ethanol přes hematoencefalickou bariéru? Ano, ikdyž jeho molekula vypadá jako polární, ethanol je rozpustný ve vodě i v tucích, proto přes membrány bez problémů prochází. Dostane se amoniak přes hematoencefalickou bariéru? Ano, a má docela dost negativních účinků. Lze se předávkovat beta-karotenem? Ano, ale musí se to hodně přehnat. Proto je beta karoten (v normální rozumné dávce) doporučen pro těhotné (obsažen např. v GS Mamavit). Způsobuje zvýšená extracelulární koncentrace Ca ++ křeče? Ne, spíš svalovou únavu. Ovlivňuje růstový hormon zánik brzlíku? Zánik (involuci) brzlíku ovlivňuje hlavně nárůst hladiny pohlavních hormonů, ne růstového hormonu. Mechanismus vzniku atrofie kůže při terapii glukokortikoidy: snižuje proliferaci a tím i množství keratinocytů, což vede ke ztenčení epidermis a stratum corneum. Výsledkem je ztenčení epidermis a stratum corneum, zvýšená permeabilita kůže a zvýšená ztráta vody. 2
HYPOTHALAMUS A HYPOFÝZA 3
NEUROHYPOFÝZA Vazopresin (ADH) oxytocin 4
LIBERINY growth hormone-releasing hormone (GHRH) thyrotropin-releasing hormone (TRH) corticotropin-releasing hormone (CRH) gonadotropin-releasing hormone (GnRH) 5
HYPOFYZÁRNÍ STATINY dopamin (prolactin-inhibiting hormone, PIH) somatostatin (growth hormone-inhibiting hormone, GHIH) 6
Náboj v buňce / organismu molekuly záporně nabité neutrální kladně nabité Ca ++, Mg ++, H + -NH 3 + CH 2 =CH- CH 2 =CH + + - 7
Polární / nepolární molekuly adrenalin (epinefrin) signální molekula = POLÁRNÍ MOLEKULA Transport krví: OK Přechod přes membránu: NE cholesterol prekurzor steroidních hormonů = NEPOLÁRNÍ MOLEKULA Transport krví: nosič (protein) Přechod přes membránu: OK 8
Cholesterol High-density lipoprotein (HDL) Intermediante-density lipoprotein (IDL) Low-density lipoprotein (LDL) Very low-density lipoprotein (VLDL) poměr proteinové části vs. lipidické části vazba: nepolární interakce 9
10
Nepolární interakce 11
Příklady signálních molekul Polární: Nepolární: 12
HEMATOENCEFALICKÁ BARIÉRA (HEB) adenohypofýza + neurohypofýza + median eminence hypotalamu je mimo HEB 13
HORMONY ADENOHYPOFÝZY adrenokortikotropní hormon (ACTH) thyrotropin (TSH) folikuly-stimulující hormon (FSH) luteinizační hormon (LH) růstový hormon (somatotropin) (GH, STH) prolaktin (PRL) 14
FOLIKULY-STIMULUJÍCÍ HORMON (FSH) A LUTEINIZAČNÍ HORMON (LH) Hypothalamus: GnRH ( gonadotropin-releasing hormone ) Adenohypofýza: FSH LH Receptor: - spřažený s G-proteinem - vaječníky, děloha, varlata Receptor: - spřažený s G-proteinem - aktivuje ho také hcg - také v kůži, štítné žláze, 15
16
ESTROGENY 17b-estradiol estriol estron Receptor: estrogen receptor - nukleární receptor: dva typy (ERa, ERb) - tvoří homodimery 17
ORGANOCHLOROVÉ PESTICIDY - DDT Dichlorodiphenyltrichloroethane DDT DDE Syntetizován 1874, insekticidní vlastnosti objeveny r. 1939 boj proti tyfu, malárii, dengue 1848 Paul Hermann Miller Nobelova cena za lékařství cca 40 000t ročně 1962 Silent spring 70. léta zákaz dnes: boj proti malárii 18
DDT Toxicita: genotoxicita potraty neurotoxicita (zpomalený psychomotorický vývoj) possible human carcinogen hypothyroidismus kretenismus 19
DDT ENDOKRINNÍ DISRUPCE ER: o,p -DDT, o,p -DDE (agonisté) AR: DDE (antagonista) AhR: o,p -DDT (antagonista) Th signalizace: TSH, T 3, T 4, vazba na TBG (o,p -DDD) Diabetes risk faktor (obezitogen?) Marine Food Pollutants as a Risk Factor for Hypoinsulinemia and Type 2 Diabetes Epidemiology. 2011; 22(3): 410-417 Increased Serum Concentrations of Persistent Organic Pollutants among Prediabetic Individuals: Potential Role of Altered Substrate Oxidation Patterns The Journal of inical Endocrinology & Metabolism. 2012; 97: E1705-E1713 20
ANDROGENY testosteron endogenní disrupce: DDE, HCHa receptor: AR 21
HCHa Hexachlorocyclohexan pesticid - používaný od 40. let 20. století - Používán jako technická směs 6 izomerů: alpha beta gamma delta epsilon eta 60-70% 5-12% 10-12% 6-10% 3-4% minor - 60. léta jediný izomer s insekticidními účinky je izomer gama (lindan) 22
HCHa - 1948-1997: 6 500 000 t a-hch - stabilní vůči světlu, vyšším teplotám a nízkému ph alfa-(-)-hch alfa-(+)-hch - biologický poločas - ph8, 5 C: 23 let - arktické podmínky: a-(-)-hch 23 let a-(+)-hch 6 let 23
ale PROGESTERON hypothalamus: GnRH adenohypofýza: FSH, LH vaječníky: progesteron progesteron Receptor: progesteron receptor - nukleární receptor - homodimer disrupce: bisfenol A 24
HORMONY AKTIVUJÍCÍ NUKLEÁRNÍ RECEPTORY 25
HORMONY AKTIVUJÍCÍ NUKLEÁRNÍ RECEPTORY Estrogeny (estradiol) Androgeny (testosteron) Progesteron Glukokortikoidy (kortisol) Mineralkortikoidy (aldosteron) Retinoidy (ATRA) Hormony štítné žlázy (thyroxin, trijodthyronin) Vitamín D (cholekalciferol) cholesterol = zdroj pro syntézu steroidních hormonů 26
Polychlorované dibenzodioxiny (PCDDs) a dibenzofurany (PCDFs) PCDDs: 75 kongenerů PCDFs: 135 kongenerů z 210 je 17 vysoce toxických Stopové kontaminanty průmyslových a termických procesů Hepatotoxické, karcinogenní, teratogenní, imunotoxické, poškozují kůži (chlorakné),... 27
Agent Orange - TCDD Směs dvou herbicidů defoliant použitý ve Vietnamské válce TCDD = vedlejší produkt (cca 150kg) Endokrinní disrupce: ER (antiestrogen) Th signalizace ( odbourávání th. hormonů) RAR AhR 28
ADRENOKORTIKOTROPNÍ HORMON Hypothalamus: CRH ( corticotropin-releasing hormone ) Adenohypofýza: ACTH (adrenokortikotropní hormon) ACTH Cíl: kůra nadledvin ( syntéza glukokortikoidů (kortisol) ) (glucose + cortex + steroid = glucocorticoid) Receptor: - spřažený s G-proteinem 29
GLUKOKORTIKOIDY kortisol hypothalamus: CRH adenohypofýza: ACTH kůra nadledvin: kortisol Receptor: glucocorticoid receptor - nukleární receptor - homodimer 30
Polybromované dibenzoethery - 209 kongenerů - bioobohacování - penta, octa konec 2004 - deca výroba pokračuje Toxicita: kancerogenní neurotoxické - učení, paměť, hepatotoxické poruchy vývoje (kosti) 31
Polybromované dibenzoethery Endokrinní disrupce: ThR (, poruchy vývoje mozku) GcR (, hydroxy-pbdes) AhR (agonismus, antagonismus) bis(2-ethylhexyl) tetrabromophthalate (TBPH) 32
MINERALKORTIKOIDY renin angiotensin aldosteron vasopresin (ADH), ACTH transport iontů a vody aldosteron Receptor: mineralcortikoid receptor - nukleární receptor - homodimer - aldosteron, deoxykortikosteron, glukokortikoidy 33
HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY 34
THYROTROPIN Hypothalamus: TRH ( thyrotropin-releasing hormone ) Adenohypofýza: TSH (thyrotropin, thyroidstimulating hormone ) Cíl: štítná žláza sekrece thyroxinu (T 4 ) a trijodthyroninu (T 3 ) TSH Receptor: - spřažený s G-proteinem (Ga S ) 35
HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY Trijodthyronin (T 3 ) transport krví: velmi malá koncentrace volně diagnostika transport do buňky: transportéry Cíl: celý organismus zvyšují bazální metabolismus - gigantismus, nanismus, struma Thyroxin (tetrajodthyronin, T 4 ) Receptor: thyroid receptor - nukleární receptor - monomer, homodimer, heterodimer s RXR - 2 podtypy (TRa, TRb) disrupce: bisfenol A (antagonista) 36
Perflorované uhlovodíky (PFASs) PFOS (perfluorooctane sulfonate) PFOA (perfluorooctanoic acid) PFCAs (perfluorované karboxylové kyseliny) PFOA (perfluorované sulfonové kyseliny) sufraktanty, lubrikanty, hasící pěny, nátěry, potravinářské obalové materiály,... - výroba teflonu a Gore-Texu kumulace v krvi, játrech a ledvinách long-range transport
Perflorované uhlovodíky (PFASs) Toxicita: potraty, snížená porodní váha změny homeostázy lipidů účinky na immunitu vliv na vývoj mozku Endokrinní disrupce: ThR (antagonista,narušení signalizace celé osy) ER (agonista, vliv na aromatázu) PPARs (parciální agonista)
RŮSTOVÝ HORMON (SOMATOTROPIN) Receptor: spřažený s enzymem tyrosinkinázou: JAK-STAT signální cesta + nepřímý efekt (IGF-1) Hypothalamus: GHRH ( growth hormone-releasing hormone ) Adenohypofýza: GH protein (191 aminokyselin) Cíl: celý organismus (anabolický efekt zvýšená lipolýza, nárůst svalové hmoty, podpora mineralizace kostí, růst vnitřních orgánů) 39
PROLAKTIN (PRL) Hypothalamus: dopamin dopamin v hypothalamu = prolaktinu v adenohypofýze Hormon: heterogenní Receptor: spřažený s enzymem tyrosinkinázou Produkce: adenohypofýza děloha, prostata, lymfocyty, leukocyty Cíl: různé tkáně 40
RETINOIDY 41
RETINOIDY Retinol (vitamin A) all-trans kyselina retinová (ATRA) Choroby: akné leukémie (APL) rakovina plic, jícnu disrupce teratogenita, embryotoxicita Retinoid acid receptor (RAR) - nukleární receptor - homodimer / heterodimer s RXR - tři podtypy (RARa, RARb, RARg) Retinoid X receptor (RXR) - nukleární receptor - homodimer / heterodimer s různými receptory - tři podtypy (RXRa, RXRb, RXRg) růst a vývoj organismu Cíl: většina tkání (mozek, játra, ledviny, srdce, tračník, vaječníky, varlata, ) - HCH (pesticidy) 42
VITAMÍN D, parathormon, kalcitonin cholekalciferol (vitamín D 3 ) játra: cholekalcidiol ledviny: kalcitriol Receptor: vitamin D receptor - nukleární receptor - heterodimer s RXR Cíl: většina tkání Regulace metabolismu Ca 2+ a P i - resorpce Ca 2+ a P i ze střeva Nedostatek: křivice (rachitis) disrupce: PCB 43
Polychlorované bifenyly 209 kongenerů dioxin-like PCBs - 12-4-7 atomů chloru - planární struktura aditiva v lacích, barvách, hydraulických zařízeních, náplně transformátorů, kondenzátorů, inhibitory hoření, 70. léta: zákaz kvůli toxicitě 44
Polychlorované bifenyly Toxicita: chlorakné karcinogenní Endokrinní disrupce: AhR (dioxine-like PCBs) ER (polychlorované hydroxybifenyly) AR (antagonista) GcR (mozek) Th signalizace (transportní proteiny) Vitamin D 45
HORMONY PANKREATU: INSULIN syntéza: - b buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu - podnět: glukóza v krvi - skladován ve vezikulech glukóza transportérem do buňky uzavření K + kanálu aktivace fosfolipázy C zvýšení koncentrace Ca 2+ vypuštění insulinu z buňky 46
HORMONY PANKREATU: INSULIN Receptor: spřažený s enzymem (tyrosinkinázou) transportéry GLUT4 z intracelulárních vezikulů do plazmatické membrány zvýšený příjem glukózy do buňky Cíl: svaly, tuková tkáň, srdce disrupce: arsen, pesticidy 47
HORMONY PANKREATU: GLUKAGON syntéza: - a buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu - podnět: hypoglykemie adrenalin (epinefrin) Receptor: - spřažený s G-proteinem (Ga s ) PKA Cíl: játra, ledviny, střeva, tuková tkáň, zvýšení hladiny glukózy v krvi 48
HORMONY DŘENĚ NADLEDVIN epinefrin (adrenalin) norepinefrin (noradrenalin) syntéza: dřeň nadledvin (hormony) axon (neurotransmittery) Receptory: spřažené s G-proteinem adrenergní receptory a 1 (G q ), a 2 (G i ) b 1, b 2, b 3 (G s ) 49
NEUROTRANSMITERY serotonin - psychika - = deprese dopamin - pozornost a soustředění - Parkinsonova ch. - schizofrenie histamin - regulace spánku GABA - psychická relaxace - antiepileptika epinefrin (adrenalin) norepinefrin (noradrenalin) - periferní NS část sympatiku - CNS: pozornost, soustředění = deprese acetylcholin - periferní NS parasympatikus, částečně sympatikus - CNS: Alzheimer 50