Nová antikoagulancia v akutních situacích Petr Janský 13.6.2014
Nová antikoagulancia v léčbě fibrilace síní Tissue factor/viia Vitamin K antagonist: Tecarfarin (Ph II completed) 2 X IX Direct Factor Xa inhibitors: Apixaban (Ph III completed) 5,6 Rivaroxaban (Ph III completed) 7 Edoxaban (Ph III completed) 8 Betrixaban (Ph II completed) 9 II Fibrinogen VIIIa Va Xa IXa AT Thrombin Fibrin Indirect Factor Xa inhibitors: Idraparinux (Ph III terminated) 3 SSR 126517 (withdrawn 2009) 4 Direct thrombin inhibitors: Dabigatran etexilate (Ph III completed) 10 Ximelagatran (withdrawn 2006) 11,12 AZD0837 (Ph II completed) 13 1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155 65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;120:1029 35; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315 21; 4. NCT00580216; available at www.clinicaltrials.gov; accessed March 2012; 5. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 17; 6. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981 92; 7. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 91; 8. NCT00781391; available at www.clinicaltrials.gov; accessed March 2012; 9. NCT00742859; available at www.clinicaltrials.gov; accessed March 2012; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:1691 8; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:690 8; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:2897 907
Absorpce a metabolismus nových perorálních antikoagulancií Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625-651
Nová antikoagulancia v prevenci TE komplikací u fibrilace síní ROCKET AF (Rivaroxaban) 2010 FDA 2011, EMA 2011 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxaban) 2013? RE-LY (Dabigatran) 2009 FDA 2010, EMA 2011 ARISTOTLE (Apixaban) 2011 FDA 2011, EMA 2012
Nová antikoagulancia v prevenci TE komplikací u fibrilace síní RE-LY (Dabigatran) 2009 FDA 2010, EMA 2011 ROCKET AF (Rivaroxaban) 2010 Nová antikoagulancia vs FDA 2011, EMA 2011 warfarin testována u 71 683 pacientů ARISTOTLE (Apixaban) 2011 FDA 2011, EMA 2012 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxaban) 2013?
Studie s novými antikoagulancii u fibrilace síní RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF Lék Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Počet pacientů 18 113 14 266 18 201 21 105 Dávka (mg) 150, 110 20 5 60, 30 Frekvence 2xD 1xD 2xD 1xD Úprava dávky Ne 20 15 5 2.5 60 30 30 15 Cíl INR (Warfarin) 2.0-3.0 2.0-3.0 2.0-3.0 2.0-3.0 Medián TTR 66 58 66 68 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151 Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365:883-891 Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981-992 Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013; e-pub ahead of print DOI:10.1056/NEJMoa1310907
Studie s novými antikoagulancii u fibrilace síní RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) ENGAGE AF (Edoxaban) Počet pacientů 18 113 14 264 18 201 21 105 Věk 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78] Ženy, % 37 40 35 38 Parox. FS, % 32 18 15 25 VKA naivní, % 50 38 43 41 ASA, % 40 36 31 29 CHADS 2 0-1 2 3-6 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151 Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365:883-891 Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981-992 Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013; e-pub ahead of print DOI:10.1056/NEJMoa1310907
Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Lancet 2014 Mar 15; 383(9921): 955-62
Nová antikoagulancia: prevence CMP a SE Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.66 (0.53-0.82) ROCKET AF 0.88 (0.75-1.03) ARISTOTLE 0.80 (0.67-0.95) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.88 (0.75-1.02) Combined [Random Effects Model] 0.81 (0.73-0.91) p<0.0001 N=58,541 0.5 Favors NOAC 1 Favors Warfarin 2 Ruff CT, et al. Lancet 2014
All NOACS: Secondary Efficacy Outcomes Risk Ratio (95% CI) Ischemic Stroke Hemorrhagic Stroke MI All-Cause Mortality 0.92 (0.83-1.02) p=0.10 0.49 (0.38-0.64) p<0.0001 0.97 (0.78-1.20) p=0.77 0.90 (0.85-0.95) p=0.0003 0.2 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2014
All NOACS: Secondary Efficacy Outcomes Risk Ratio (95% CI) Ischemic Stroke Hemorrhagic Stroke MI All-Cause Mortality 0.92 (0.83-1.02) p=0.10 0.49 (0.38-0.64) p<0.0001 0.97 (0.78-1.20) p=0.77 0.90 (0.85-0.95) p=0.0003 0.2 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2014
New antithrombotic therapies compared to warfarin All-cause mortality D a b i g a t ra n 1 5 0 mg b. i. d. D a b i g a t ra n 1 1 0 mg b. i. d. R i va ro xa b a n 2 0 mg o. d. Ap i xa b a n 5 mg b. i. d. 0.5 1 2 Connolly S, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
All NOACS: Major Bleeding Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.94 (0.82-1.07) ROCKET AF 1.03 (0.90-1.18) ARISTOTLE 0.71 (0.61-0.81) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.80 (0.71-0.90) Combined 0.86 (0.73-1.00) [Random Effects Model] N=58,498 p=0.06 0.5 Favors NOAC 1 2 Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2014
Secondary Safety Outcomes Risk Ratio (95% CI) ICH 0.48 (0.39-0.59) p<0.0001 GI Bleeding 1.25 (1.01-1.55) p=0.043 0.2 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2014
Mortality rate (%) Mortality after a major bleed: dabigatran vs. warfarin (>1000 bleeds) 0.2 Warfarin Dabigatran 0.1 0 0.3 5 10 15 20 25 30 35 Time (days) The Kaplan Meier analysis suggest a reduced risk for death with dabigatran vs warfarin during 30 days after the bleeding (P=0.052) Majeed A, et al. Presented at ASH meeting, December 2012
Stroke or systemic embolic events subgroups Ruff CT, et al. Lancet 2014
Ruff CT, et al. Lancet 2014 Major bleeding subgroups
Nová antikoagulancia vs warfarin snižují riziko CMP ( 19%) snižují riziko hemoragických CMP ( 51%) snižují celkovou mortalitu ( 10%) snižují riziko ICH ( 52%) trend k nižšímu výskytu závažných krvácení ( 14 %) ve vyšších dávkách zvyšují riziko GI krvácení ( 25%) účinnost a bezpečnost je konzistentní ve všech podskupinách pacientů krvácivé příhody mají lepší prognózu Ruff CT, et al. Lancet 2014
Porovnání nových antikoagulancií Výhody Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Redukce ischemických CMP v dávce 150 mg 2xd, schváleny 2 dávky Dávkování 1x denně, vysoký podíl rizikových pacientů ve studii s Fis Nízký výskyt všech typů krvácení Edoxaban?
Cohort II X/2011-V/2013 Thromboprophylaxis and CHA 2 DS 2 -VASc Czech Republic GLOBAL 57,0 72,5 44,7 51,1 64,3 www.tri-london.ac.uk
Nová antikoagulancia Vývoj počtu pacientů v ČR 2012-2014 90000 80000 70000 60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 Průměrný počet měsíčních pacientů 79326 36992 998 1 Q 2012 1 Q 2013 1 Q 2014 Zdroj: IMS Dataview 3/2014
Nová antikoagulancia v akutní péči Výhody Rychlé odeznění a obnovení účinku Nevýhody Malé zkušenosti Absence antidota Nejistota, jak monitorovat účinky Otázky Na jak dlouho přerušit léčbu? Použít přemosťující léčbu?
Studie RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok 4591 pacientů ~90% operací/zákroků bylo plánovaných Doba od podání poslední dávky antikoagulancia k zahájení zákroku Dabigatran: 49 (35 85) hod. Warfarin: 114 (87 144) hod. Perioperační bridging heparinem použit 15.3% (D110), 17.0% (D150), a 28.5% (warfarin) (P<0,001) Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 23
RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Tromboembolické příhody Nízký výskyt tromboembolických příhod ve všech skupinách pacientů % patients D110 vs warfarin D150 vs warfarin D110 n=1487 D150 n=1546 Warfarin n=1558 RR (95% CI) P value RR (95% CI) P value Ischaemic stroke or SE 0.5 0.5 0.5 1.05 (0.55 2.01) 0.89 1.01 (0.35 2.87) 0.99 Stroke (all cause) 0.5 0.5 0.6 0.73 (0.28 1.92) 0.53 0.71 (0.27 1.85) 0.48 SE 0.1 0.1 0.1 1.05 (0.07 16.7) CV death 0.6 0.5 0.5 1.35 (0.50 3.61) 0.97 1.01 (0.06 16.1) 0.55 1.01 (0.35 2.96) 1.00 0.99 CV cardiovascular; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RR = relative risk; SE =systemic embolism Healey JS et al. Circulation 2012 doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.090464 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 24 April 2012
RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Krvácení Obě dávky dabigatranu měly srovnatelné riziko krvácení vs warfarin Závažné krvácení Fatální krvácení D110 n=1487 % pacientů D110 vs warfarin D150 vs warfarin D150 n=1546 Warfarin n=1558 RR (95% CI) 3.8 5.1 4.6 0.83 (0.59 1.17) 0.2 0.1 0.1 1.57 (0.26 9.39) Reoperace 0.6 1.4 1.0 0.59 (0.26 1.33) RBC transfuze Malá krvácení 3.3 3.5 4.0 0.81 (0.56 1.18) 8.1 9.0 7.8 1.03 (0.81 1.31) P value RR (95% CI) 0.28 1.09 (0.80 1.49) 0.62 1.01 (0.14 7.15) 0.20 1.39 (0.73 2.63) 0.27 0.86 (0.60 1.23) 0.81 1.15 (0.91 1.45) P value 0.58 0.99 0.32 0.42 0.24 D110 = dabigatran 110 mg 2x denně; D150 = dabigatran 150 mg 2x denně; RBC = red blood cell; RR = relativní riziko Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 Apr 2012
RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok Závažné krvácení dle typu výkonu Obdobné riziko krvácení během každého zákroku bez ohledu na léčbu D110 = dabigatran 110 mg2x denně; D150 = dabigatran 150 mg 2x denně; RR = relativní riziko Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details Apr 2012
RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Závažná krvácení podle trvání přerušení léčby % patients (n/n) D110 vs warfarin D150 vs warfarin D110 D150 Warfarin RR (95% CI) P value RR (95% CI) P value <24 hrs 2.8 (5/180) 6.8 (13/192) 15.4 (12/78) 0.18 (0.07 0.50) <0.001 0.44 (0.21 0.92) 0.027 24 48 hrs 3.2 (16/505) 3.3 (17/520) 9.0 (8/89) 0.35 (0.16 0.80) 0.01 0.36 (0.16 0.82) 0.01 48 72 hrs 4.5 (14/310) 4.5 (14/309) 5.7 (7/122) 0.79 (0.33 1.90) 0.60 0.79 (0.33 1.91) 0.60 >72 hrs 4.7 (21/451) 6.2 (29/468) 3.6 (45/1237) 1.28 (0.77 2.12) 0.34 1.70 (1.08 2.68) 0.02 P-Trend 0.002 0.001 D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RR = relative risk Healey JS et al. Circulation 2012 doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.090464 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 27 April 2012
RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok Závěry: Invazivní výkony jsou u pacientů s fibrilací síní velmi časté 25 % během 2 let Riziko periprocedurálních tromboembolických komplikací je velmi nízké Ze 4591 přerušení léčby jen 21 (0,5 %) TE příhod během 7 dnů před a 30 dnů po výkonu Riziko krvácení je 8x vyšší než riziko TE příhod Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041
RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok Závěry: Obě dávky dabigatranu vs warfarin Srovnatelný výskyt tromboembolických komplikací Srovnatelný výskyt perioperačního krvácení včetně fatálního Trend k nižšímu výskytu závažných krvácení u pacientů, kteří podstoupili akutní zákrok Významně nižší riziko krvácení u pacientů, kteří podstoupili zákrok během 48 hod. od podání antikoagulancia Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041
Guidelines EHRA
Guidelines EHRA
Dabigatran Přerušení léčby před výkonem Pravidlo 2-3-4-5 Stanovit clearance kreatininu a odhadnout plazmatický poločas léku Dabigatran: plazmatický poločas (80% vylučován renálně), CrCl >80 ml/min: T1/2=12 hod. 50 to 80 ml/min: T1/2 =15 hod. 30 to 50 ml/min: T1/2 =18 hod. <30 ml/min: T1/2 =24 hod. Zhodnotit riziko krvácení výkonu Běžné Vysoké Přerušit před výkonem 2-3 plazmat. poločasy léku Přerušit před výkonem 4-5 plazmat. poločasy léku
Dabigatran Přerušení léčby Plánovaný chirurgický/invazivní výkon Renální funkce (CrCl ml/min; tj. ml/s) Běžné riziko 30 - <50; tj. 0,5 - <0,83 2 3 dny před (>48 hod.) 4 dny před Z důvodu rychlého nástupu i odeznění účinku není pro většinu výkonů nutná překlenovací léčba Vysoké riziko krvácení nebo rozsáhlý výkon 80; tj. 1,33 24 hod.před 2 dny před 50 <80; tj. 0,83 <1,33 1 2 dny před 2 3 dny před CrCl = creatinine clearance Pradaxa : SPC, 08/2012; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123:1436 50; Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012
Dabigatran Přerušení léčby Akutní chirurgický výkon Léčbu dočasně přerušit Pokud situace dovoluje výkon odložit alespoň o 12 hodin od podání poslední dávky Pokud výkon nemůže být odložen, může být zvýšené riziko krvácení zvážit riziko krvácení proti naléhavosti výkonu Koagulační testy mohou pomoci zhodnotit koagulační účinek dabigatranu = riziko krvácení aptt, TT semikvantitativní, pokud v normě = není klinicky významný účinek dabigatranu Hemoclot test kvantitativní, stanovení plazmatické koncentrace dabigatranu INR zcela nevhodné Pradaxa SPC 2013; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123:1436 50
Dabigatran zahájení léčby po chirurgickém/invazivním výkonu Jakmile to umožní klinický stav a je zavedena adekvátní hemostáza 1 Uspokojivá hemostáza v místě rány/výkonu - zahájit léčbu 1 4 hod. po výkonu podáním dávky 110 mg nebo 150 mg dle dávkování před výkonem - 2. den běžný dávkovací režim 2 1.Pradaxa SPC, 2013; 2. Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012
Koagulační testy u NOAC Dabigatran Apixaban Rivaroxaban PT Nevhodný Nevhodný Prodloužen; je nutná lokální kalibrace INR Nevhodný Nevhodný Nevhodný aptt >2x ULN při minimální ( through ) koncentraci může ukazovat na vyšší riziko krvácení Nevhodný Nevhodný dtt (Hemoclot) V minimu : >200 ng/ml nebo >65s: zvýšené riziko krvácení Nevhodný Nevhodný Chromogenní metody stanovení anti-xa Nevhodné Kvantitativní; v SPC data s anti FXa Rotachrom Kvantitativní; data o hodnotách dle dávky jsou v SPC ECT 3 ULN při minimální ( through ) koncentraci může ukazovat na vyšší riziko krvácení Nepoužívat Nepoužívat ULN horní hranice normy laboratoře Čihák R, Haman L, Táborský M; Cor et Vasa 2013; 55: 1 16
EHRA guidelines 2013 Management of bleeding in patients taking NOACs. Possible therapeutic measures in case of minor or severe bleeding in patients on NOAC therapy. Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625-651
Antidotum klinická fáze 1 a 2 PRT 64445 - - bioinženýrsky sestavená varianta nativního faktoru Xa Crowther M. A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating reversal of rivaroxabaninduced anticoagulation in healthy subjects by andexanet alfa (PRT064445), an antidote for fxa inhibitors. Presented at: American Society of Hematology Annual Meeting; December 9, 2013; New Orleans, LA. Idarucizumab monoklonální humanizovaná myší protilátka s vysokou afinitou vazby na dabigatran Lu G, Nat Med. 2013 Apr;19(4):446-51 Boehringer Ingelheim Press Release 22. 5. 2014,
Děkuji za pozornost!