Chem. Listy 15, 6469 (211) LI CHEMICKÉ STRUKTURY PLNIA NA LISOÁNÍ TABLET LÉČI TOMÁŠ RYSL a, MILAN ŘEHULA a, ROMAN ADÁMEK a a PETR KLEMERA b a Katedra farmaceutické technologie, b Katedra biofyziky a fyzikální chemie, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, Heyrovského 12, 5 5 Hradec Králové milan.rehula@faf.cuni.cz Došlo 25.1.1, řeracováno 5.4.11, řijato 12.5.11. Klíčová slova: tablety, trojexonenciální rovnice lisování, vodíkové vazby, mechanické zahákování, mikrokrystalická celulosa, rášková celulosa, hydroxyroylmethylcelulosa, interretace arametrů rovnice lisování Úvod e farmaceutické raxi je tableta nejvíce oužívanou lékovou formou. Lisovací roces je děj, ři kterém se volně nasyané ráškové částice zhušťují ůsobením tlaku do evného výlisku určitého tvaru. Při vývoji nových léčivých říravků ve formě tablet se vychází ze zdlouhavých okusů, ři kterých se navrhuje a hodnotí často zbytečně velké množství formulací. Pro odstranění tohoto neekonomického vývoje nových říravků je nezbytné zavedení nových metod, vycházejících z matematických modelů lisovacího rocesu. K těmto metodám atří hodnocení tabletovin omocí viskoelastických arametrů 1 nebo arametrů rovnic lisování 2. Rovnice lisování vyjadřují závislost výšky, objemu nebo hustoty slouce lisovaného materiálu na lisovacím tlaku. Získané arametry rovnic lisování slouží k charakterizaci lisovaného materiálu nebo ke studiu mechanismu lisovacího rocesu dané tabletoviny. Zároveň mohou definovat a charakterizovat jednotlivé fáze lisovacího rocesu. e farmaceutické oblasti se oužívají dvě skuiny látek. První skuinu ředstavují krystalické anorganické nebo organické látky. Druhou skuinu ředstavují olymerní látky. Podle naší interretace se u farmaceutických krystalických látek lisovací roces skládá z redukce interartikulárních órů (óry mezi částicemi) a redukce tuhé látky bez órů. Na rozdíl od krystalických látek částice farmaceutických olymerních látek ve své struktuře obsahují intraartikulární óry (óry uvnitř částic). Z daného důvodu se roces lisování u těchto olymerních látek skládá ze tří souběžně robíhajících fází. První je redukce interartikulárních órů, druhý roces je redukce intraartikulárních órů a třetí roces je redukce tuhé látky bez órů. šechny klasické modely lisování vycházejí ze stavu, kdy od nulového lisovacího tlaku začíná fáze ředlisování, ři určitém lisovacím tlaku tato fáze končí a současně začíná fáze lastické deformace. Nově navržené modely vycházejí ze skutečnosti, že obě nebo všechny tři redukce objemu začínají od nulového lisovacího tlaku a dosahují maxima ři různých lisovacích tlacích. K nejstarším emirickým rovnicím lisování atří rovnice odle Walkera MAX k log B 1 1 kde je objem tabletoviny, MAX objem tabletoviny ři maximálním lisovacím tlaku a její nulové orozitě, lisovací tlak a k 1 a B 1 jsou arametry rovnice lisování. Křivka je lineární ouze ve fázi ředlisování a části fáze lastické deformace. Nejvíce oužívanou a citovanou je odobná emirická rovnice lisování odle Heckela 4,5 ln ( ) k B - MAX 2 2 kde arametry k 2 a B 2 charakterizují lisovací roces. Průběh závislosti změny objemu tabletoviny na lisovacím tlaku rozděluje lisovací roces ostuně na fázi ředlisování, fázi lastické deformace a fázi dalšího zahušťování tabletoviny 6. Parametr B 2 charakterizuje fázi ředlisování. Rychlostní konstanta k 2 vyjadřuje rychlost redukce objemu tabletoviny ve fázi lastické deformace a je zároveň materiálovou konstantou lisovaného materiálu. Podstatně více informací odává dvouexonenciální rovnice lisování odle Cooera a Eatona 7 MAX k k 4 - - 4 B e B e y kde je očáteční objem tabletoviny ři nulovém lisovacím tlaku a k, k 4, B, B 4 a y jsou arametry rovnice. Parametry B a B 4 vyjadřují teoretická maxima zahuštění, která mohou být dosažena vylněním órů o stejné nebo větší velikosti než jsou skutečné částice (B ) a menší velikosti než jsou skutečné částice omocí lastické deformace (B 4 ). Součet obou arametrů ři teoretickém nekonečném tlaku se rovná jedné. Pokud je součet těchto arametrů větší než jedna, mohou být bezorovité výlisky dosaženy ři nižším tlaku než je v teoretickém nekonečnu 8. Pokud je součet menší než jedna, je třeba brát v úvahu ještě další robíhající děj během lisování 9. Parametry k a k 4 jsou rychlostní konstanty dvou fází lisovacího rocesu. Parametr y se rovná objemu lisované látky ři maximálním lisovacím tlaku. Rovnice odle Cooera a Eatona však byla vytvořena ro hodnocení keramického materiálu. Farmaceutické (1) (2) () 64
Chem. Listy 15, 6469 (211) materiály se odlišují od keramických materiálů tvarem částic, obsahem órů v částicích olymerních látek, deformovatelností částic a vznikem různých tyů vazeb. Další nevýhodou uvedené rovnice je nutná znalost srávné hodnoty ravé hustoty tabletovin, avšak hodnoty ravé hustoty stanovené různými metodami se rozcházejí. Parametry rovnice rovněž odávají málo informací o mechanismu lisovacího rocesu 1. Za účelem odstranění výše uvedených nedostatků rovnice lisování odle Cooera a Eatona byla navržena uravená rovnice 11. Pro olymerní látky byla navržena rovnice trojexonenciální 11 1 1 1 1 2 A1 e A2 e A e kde je objem tabletoviny ři daném lisovacím tlaku, vyjadřuje objem volně nasyané tabletoviny bez ůsobení tlaku a arametr objem výlisku ři nekonečném lisovacím tlaku. Parametr A 1 ředstavuje redukci interartikulárních órů, arametr A 2 redukci intraartikulárních órů a arametr A redukci tuhé látky bez órů. Parametry 1/ i (i = 1, 2, ) jsou rychlostní konstanty říslušných redukcí objemů. Z nich se dále vyočítávají další arametry P Hi, oločas lisování. Tyto nové arametry, oločasy lisování, vyjadřují lisovací tlaky, ři kterých se uskuteční olovina redukce objemu interartikulárních órů, intraartikulárních órů nebo objemová redukce tuhé fáze. Parametr oločas lisování byl zaveden ro leší charakteristiku materiálů, ze stejného důvodu jako je již dávno využívaný oločas rozadu. Poločas lisování ve fázi redukce tuhé fáze charakterizuje římo lisovatelnost materiálu. Čím je nižší tato hodnota, tím je lisovatelnost materiálu leší. Ze získaných arametrů se rovněž vyočítávají nové arametry. Parametry E i vyjadřují mezní energii otřebnou k úlnému stlačení jednotkového objemu (viz rov.(8)) a arametry R i relativní energetické odíly těchto tří rocesů v rocentech (viz rov.(1)). této rovnici (4) objemová charakteristika tabletoviny neobsahuje MAX ři zachování rozmezí objemových charakteristik mezi 1 a. Toho je docíleno oužitím nového objemového odílu /. Cílem této ráce bylo omocí nově navržené rovnice (4) hodnotit lisovací roces mikrokrystalické celulosy Avicelu PH 12, ráškové celulosy itacelu A a hydroxyroylmethylcelulosy Hydromellose E. U těchto látek byly zhodnoceny fáze redukce interartikulárních órů, redukce intraartikulárních órů a redukce tuhé látky bez órů. Oroti ublikacím, které hodnotí tabletoviny ůvodními rovnicemi lisování, byla rovedena konkrétní interretace získaný arametrů s ohledem na objemové redukce, energie lisování a oločasy lisování. (4) Exerimentální část Použité omocné látky Modelovými lnivy ro římé lisování byla mikrokrystalická celulosa Avicel PH 12 (FMC Cororation, šarže 6612698, Belgie), rášková celulosa itacel A (J. Rettenmaier, šarže 785429, SRN) a hydroxyroylmethylcelulosa Hydromellose E (Colorcon, šarže UD181245, USA). šechny látky vyhovují Evroskému lékoisu a byly oužity bez jakékoliv úravy. názvech omocných látek se ulatňují zásady českého lékoisného názvosloví. Charakterizace částic omocných látek Objemy lniv ro výočet Carrova indexu 12,1 a Hausnerova oměru 1,14 a syné hustoty 12 byly změřeny na řístroji SM 12 (Erweka, Heusenstamm, SRN). elikost částic byla zjištěna sítovou analýzou na třeačce AP-2C (Stavební strojírenství n.., Brno, Česká reublika). Plniva byla ět minut třeána řes sadu sedmi sít. Přírava tablet Tablety o růměru 1 mm a hmotnosti 5 mg byly lisovány v lisovacím říravku (Adamus HT, Machine Factory Grou, Szczecin, Polsko) v řístroji ro zkoušení evnosti materiálů v tahu a tlaku T1-FRO 5 (Zwick GmbH, Ulm, SRN). Tablety byly lisovány ři tomto nastavení stroje: vzdálenost čelistí 115 mm, standardní síla 42 N, odlehčení cyklu 1 mm, rychlost cyklu 2 mm s 1, ředzatížení 2 N a rychlost ředzatížení 2 mm s 1 a ři adesátí lisovacích tlacích od,77 MPa až do 1,58 MPa. U každé lisovací síly bylo hodnoceno 2 tablet. Určení arametrů lisovacího rocesu Pro výočet arametrů lisovacího rocesu byla oužita rovnice (4). Součet arametrů A 1, A 2 a A a / ředstavuje celkový objem lisovaného materiálu ři nulovém lisovacím tlaku. Parametr / ředstavuje objem tuhé látky ři nekonečně velkém lisovacím tlaku. Pro leší orovnání jednotlivých omocných látek byl součet redukce objemů A 1, A 2 a A řeočten na hodnotu 1,. Byly tak získány redukované hodnoty A r1, A r2 a A r. Objemové změny se tak u všech testovaných látek ohybovaly v rozmezí od do 1. Hodnoty 1, 2 a ředstavují změny lisovacího tlaku. Tyto arametry byly oužity ro výočet oločasů lisování P Hi a energií lisování E i a R i. Pro jednotlivé exonenciální složky latí: i A 1 i i e (5) 65
Chem. Listy 15, 6469 (211) a odmínka ro určení i-tého oločasu lisování P Hi je A e i 1 1 1 - ( PHi ) i1 i Ai e 2 Řešením je vztah (analogicky vztahu ro výočet oločasu radioaktivního rozadu): PHi i ln 2 Pro výočet energií jednotlivých dějů byl oužit vztah de Fdx F Sdx d S kde E je energie lisování, F lisovací síla a S je locha růřezu tablety. Derivováním odle tlaku získáme diferenciální rovnici: de d d d Podle vztahu (/ ) je: d d A i i e i1 i Energie otřebná ke stlačení od tlaku = do = max je tedy odle (9) a (1): max A i i E( max ) e d i1 i Obecný vztah ro tuto energii získaný integrací er artes je oměrně složitý, ale jeho limitní hodnota ro neomezeně rostoucí tlak je velmi jednoduchá: max E ýraz A i i tedy vyjadřuje mezní i1 energii otřebnou k úlnému stlačení jednotkového objemu. Jeho složky E i = A i P i rerezentují odíly tří dílčích rocesů na této energii. Relativní energetické odíly těch- max i i i1 E lim E( ) A Tabulka I Charakterizace lniv (6) (7) (8) (9) (1) (11) (12) to tří rocesů lze tedy v rocentech vyjádřit: Ri Ai ti Aiti i=1 Statistické zracování exerimentálních dat Ke statistické analýze exerimentálních výsledků byl oužit rogram Origin verze 7.5. Statistická významnost vlivu tyu lniva na arametry rovnice lisování byla hodnocena Studentovým t-testem na hladině významnosti,5. ýsledky a diskuse 1 (%) Charakterizace částic lniv elikost částic studovaných lniv byla hodnocena metodou sítové analýzy. Z výsledků sítové analýzy vylývá, že z olymerních látek měla největší velikost částic rášková celulosa. Ostatní dvě omocné látky měly velikost částic o více než 5 % menší. Hodnoty Hausnerova indexu a Carrova indexu hodnotí tokové vlastnosti hodnocených lniv jako řiměřené nebo růměrné 12. Setřasná hustota byla nejvyšší u ráškové celulosy, u obou derivátů uravených celulos byla nižší (tab. I). Získané hodnoty zodovídají chemické struktuře celulos. Hodnocení fáze redukce interartikulárních órů (1) První fází lisovacího rocesu je redukce interartikulárních órů. Získané hodnoty arametrů jsou uvedeny v tab. II a na obr. 2. Parametr A r1 vyjadřuje rocentní odíl mezičásticových órů ve slouci tabletoviny. Na tento arametr má vliv velikost lisovaných částic. Se zvětšováním velikosti částic lniva se také tento arametr zvětšuje. Závislost arametru A r1 na velikosti částic je možno vyjádřit vztahem: A d, r1 1,88e,271 (14) kde d je velikost částic. Parametr E 1 vyjadřuje mezní energii otřebnou k úlnému stlačení jednotkového objemu ve fázi redukce interartikulárních órů. Prášková celulosa má nejnižší hodno- zorek d [mm] CI [%] HP ƍ s [g cm ] Mikrokrystalická celulosa,8 ±, 26, ± 1,2 1,5 ±,2,8 ±,8 Prášková celulosa,181 ±,4 19,6 ±,8 1,24 ±,1,56 ±,12 Hydroxyroylmethylcelulosa,74 ±,1 28,6 ±,9 1,9 ±,2,27 ±,1 66
Chem. Listy 15, 6469 (211) Tabulka II Parametry rovnice lisování ro fázi redukce interartikulárních órů Plnivo A r1 E 1 [MJ m - ] R 1 [%] P H1 [MPa] Mikrokrystalická celulosa,194 ±,4,87 ±,1,621 ±,18 1,59 ±,58 Prášková celulosa,268 ±,2,27 ±,9,4 ±,8,819 ±,25 Hydroxyroylmethylcelulosa,164 ±,4,1 ±,5,275 ±,1 1,474 ±,4 1, 1,,9,5,8 A r2 A r A r /,5 MCC PC HPMC,7,6,5,4 Parametr A r,25 A r1 A r A r1 A r2 A r1 A r2,,2,1,, 15, MCC PC HPMC Ty lniva [MPa] Obr. 1. liv lisovacího tlaku na / ; objem tabletoviny, očáteční objem tabletoviny, MCC mikrokrystalická celulosa, PC rášková celulosa, HPMC hydroxyroylmethylcelulosa Obr. 2. liv tyu lniva na arametr A r ; MCC mikrokrystalická celulosa, PC rášková celulosa, HPMC hydroxyroylmethylcelulosa tu daného arametru. Naroti tomu mikrokrystalická celulosa má hodnotu daného arametru o 6 % vyšší. Relativní energetické odíly hodnoceného rocesu vyjadřuje arametr R 1. Tyto hodnoty jsou od 1 %, jsou tedy velmi nízké. Rovněž hodnoty oločasů lisování P H1 jsou u hodnoceného rocesu velmi nízké a ohybují se v rozmezí od,82 do 1,54 MPa. Lisovací tlak a redukce objemu lisované tabletoviny liv lisovacího tlaku na změnu / studovaných lniv je znárodněn na obr. 1. Pomocí arametrů rovnice lisování byla rovedena charakterizace fáze redukce interartikulárních órů, intragranulárních óru a redukce tuhé fáze bez órů. Hodnocení fáze redukce intraartikulárních órů Nejnižší obsah intraartikulárních órů měla rášková celulosa na úrovni,265. Nejvyšší obsah intraartikulárních órů byl zjištěn u mikrokrystalické celulosy, oroti ráškové celulose o více než 17 %. Oba deriváty celulosy oroti ráškové celulose sotřebovaly vyšší energii, vztaženou k úlnému stlačení jednotkového objemu. S rostoucím množstvím intraartikulárních órů se zvyšuje i aramer R 2. Hodnoty oločasů lisování jsou ve fázi redukce intraartikulárních órů rovněž velmi nízké v rozmezí od 8,9 MPa do 1,9 MPa (tab. III, obr. 2 a ). Hodnocení fáze redukce tuhé fáze Tato fáze lisovacího rocesu je z hlediska formování tablety nejdůležitější, jelikož charakterizuje roces lastic- Tabulka III Parametry rovnice lisování ro fázi redukce intraartikulárních órů Plnivo A r2 E 2 [MJ m - ] R 2 [%] P H2 [MPa] Mikrokrystalická celulosa,444 ±,2 5,8 ±,1 9,29 ±,8 1,1 ±,1 Prášková celulosa,265 ±,9 2,92 ±,,6 ±,2 8,9 ±,1 Hydroxyroylmethylcelulosa,7 ±,2 5,86 ±,11 5,5 ±,1 14, ±,2 67
Chem. Listy 15, 6469 (211) Tabulka I Parametry rovnice lisování ro fázi redukce tuhé fáze Plnivo A r E [MJ m ] R [%] P H [MPa] Mikrokrystalická celulosa,61 ±,2 56,2 ±,9 9,1 ±,1 119,9 ± 1, Prášková celulosa,466 ±,2 77,7 ±,7 96,1 ±,1 15,7 ±,8 Hydroxyroylmethylcelulosa,499 ±, 1,5 ±,6 94,4 ±,1 166,8 ± 5, Parametr P H MPa 18 P H 9 P H2 P H P H2 ké deformace. této fázi dochází k takovému řiblížení ovrchu částic a molekul, které vede k tvorbě vazeb. Oroti ráškové celulose je u hydroxyroylmethylcelulosy redukce tuhé fáze A r, energie E a oločas lisování P H odstatně větší. S ohledem na hodnotu oločasu lisování P H má hydroxyroylmethylcelulosa oroti ráškové celulose horší lisovatelnost. Mikrokrystalická celulosa má oroti ráškové celulose nižší redukci tuhé fáze A, sotřebuje méně energie E i R na tvorbu vazeb mezi molekulami. Parametr oločas lisování u mikrokrystalické celulosy je nejnižší ze všech testovaných lniv, toto lnivo má roto nejleší lisovatelnost (tab. I, obr. 2 a ). Na roces lastické deformace již nemá odstatný vliv velikost částic nebo syná hustota lniv. Porovnání studovaných lniv z hlediska arametrů oužité rovnice lisování Ze tří testovaných lniv je ro římé lisování nejvhodnější mikrokrystalická celulosa. Toto lnivo mělo nejvyšší obsah intraartikulárních órů, ve všech třech fázích mělo nejnižší hodnoty energií E a R. ykázalo zároveň nejleší lisovatelnost, jelikož mělo nejnižší hodnotu oločasu lisování P H. Důvodem dobré lisovatelnosti mikrokrystalické celulosy je tvorba P H P H2 MCC PC HPMC Ty lniva Obr.. liv tyu lniva na arametr P H2 a P H ; MCC mikrokrystalická celulosa, PC rášková celulosa, HPMC hydroxyroylmethylcelulosa vodíkových vazeb na extremně velkém kontaktním ovrchu řiblížených částic. Svou roli rovněž hraje otimální vlhkost 5 %, která se váže na amorfní část olymerů a odílí se na tvorbě vodíkových můstků 15,16. Prášková celulosa měla nižší lisovatelnost. Nejnižší lisovatelnost měla hydroxyroylmethylcelulosa. S klesající lisovatelností u ráškové celulosy a hydroxyroylmethylcelulosy stouala energie E. Hydroxyroylmethylcelulosa má vyšší obsah intraartikulárních órů v důsledku rozvětvené struktury olymeru. Rovněž i u hydroxyroylmethylcelulosy se tvoří mezi molekulami vodíkové vazby a ulatňuje se mechanické zahákování 17. e srovnání s ráškovou celulosou u hydroxyroylmethylcelulosy hydrofobní methoxyskuiny zabraňují tvorbě vodíkových vazeb 18. Chemická struktura lniv má odstatný vliv na arametry charakterizující lastickou deformaci tabletovin. Projevila se na tvorbě vazeb mezi molekulami lniv. Seznam zkratek A r1 redukce objemů CI Carrův index [%] d velikost částic [mm] E 1 energie lisování [MJ m ] HP Hausnerův oměr HPMC hydroxyroylmethylcelulosa MCC mikrokrystalická celulosa PC rášková celulosa ƍ s syná hustota [g cm ] R 1 relativní energie lisování [%] P H1 oločas lisování [MPa] LITERATURA 1. Ebba F., Piccerelle P., Prinderre P., Oota D., Joachim J.: Eur. J. Pharm. Bioharm. 52, 211 (21). 2. Panelli R., Filho F. A.: Powder Metall. 41, 11 (1998).. Walker E. E.: Trans. Faraday Soc. 19, 7 (192). 4. Heckel R. W.: Trans. Mettals Soc. AIME 221, 671 (1961). 5. Rowe C. R., Sheskey P. J., Owen S. C.: Handbook of Pharmaceutical Exciients. Pharmaceutical Press, New York 26. 6. Gabaude C. M. D., Guillot M., Gautier J.-C., Saudemon P., Chulia D.: J. Pharm. Sci. 88, 725 (1999). 68
Chem. Listy 15, 6469 (211) 7. Cooer A. R., Eaton L. E.: J. Am. Ceram. Soc. 45, 97 (1962). 8. Narayanasamy R., Ponalagusamy R.: J. Mater. Proc. Technol. 1, 262 (2). 9. York P., Pilel N.: J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 (197). 1. Sonnergaard J. M.: Euro. J. Pharm. Sci. 14, 149 (21). 11. Řehula M., Rysl T.: Čes. slov. Farm. 57, 165 (28). 12. Carr R. L.: Chem. Eng. 72, 16 (1965). 1. Český lékois 29, Grada Publishing, a.s., Praha 29. 14. Hausner H. H.: Int. J. Powder Metall., 7 (1967). 15. Reier G. E., Shangraw R. F.: J. Pharm. Sci. 55, 51 (1996). 16. Hollenbeck R. G., Peck G. E., Kildsig D. O.: J. Pharm. Sci. 67, 1599 (1978). 17. Bolhuis G. K., Lerk C. F.: Pharm. Weekbland 18, 469 (197). 18. Gustafsson Ch., Bonferoni M. C., Caramella C., Lennholm H., Nyström Ch.: Eur. J. Pharm. Sci. 9, 171 (1999). T. Rysl, M. Řehula, R. Adámek, and P. Klemera (Deartment of Pharmaceutical Technology, Deartment of Biohysics and Physical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Hradec Králové, Charles University, Czech Reublic): Effect of Chemical Structure of Filler on Drug Pellet Pressing In develoing new formulations of ellets it is necessary to start from mathematical models of the rocess. The Heckel equation emloyed in ractice determines the range of ressures at which lastic deformation of the ellet material takes lace. A biexonential equation characterizing the re-ressing and lastic-deformation stages was designed for elletizing ceramic materials, which, however, cannot be used for olymeric fillers emloyed in the manufacture of drug ellets. A three-exonential equation was roosed for the evaluation of the fillers. This equation characterizes the rocess by three concurrent stages, the reduction of interarticular ores, reduction of intraarticular ores, and reduction of the nonorous solid substance. The stages are evaluated by volume characteristics, the energy needed for the reduction, and further by the ressing ressure under which the 5-% reduction takes lace. Using this equation, three olymeric fillers, owdered cellulose, microcrystalline cellulose and (hydroxyroyl)methylcellulose, were evaluated. It was found that microcrystalline cellulose consumes the lowest amount of energy for volume reduction and exhibits the best ressing roerties. The worst roerties in ressing were found for (hydroxyroyl)methylcellulose. The behaviour of the fillers is substantially influenced by their chemical structure. 69