Role Th17 lymfocytů v protiinfekční imunitě: Co nás naučilo studium primárních imunodeficitů? Th17 lymphocytes in anti-infectious immunity: What have we learnt from the studies in primary immunodeficiencies? ANNA FIALOVÁ, RUDOLF HORVÁTH, RADEK ŠPÍŠEK Ústav imunologie, Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Fakultní nemocnice Motol, Praha SOUHRN Nedávno objevené Th17 lymfocyty se diferencují z naivních T-lymfocytů pod vlivem IL-1, IL-6 a IL-23, které produkují aktivované antigen prezentující buňky. Výzkum Th17 lymfocytů se brzo po jejich objevu zaměřil na objasnění jejich významu pro protektivní imunitu a na jejich roli v rozvoji imunopatologických stavů. Brzy bylo v několika studiích popsáno zvýšené množství Th17 lymfocytů u různých autoimunitních onemocnění a bylo prokázáno, že Th17 lymfocyty jsou vysoce prozánětlivé a účinně podporují vznik zánětů v tkáních. Po identifikaci významu Th17 lymfocytů pro rozvoj autoimunitních onemocnění se výzkum zaměřil na studium role Th17 imunitní odpovědi v protektivní imunitě. Cílem je identifikace patogenů, pro jejichž eliminaci je správná funkce Th17 imunitní odpovědi nezbytná. V tomto review shrnujeme současné informace o Th17 lymfocytech a o fyziologickém významu Th17 buněčné odpovědi na základě studií u pacientů s primárními imunodeficity, u kterých je Th17 imunitní odpověď narušena CARD9 deficitem, hyper IgE syndromem a chronickou granulomatózní nemocí. Porušený vývoj a funkce Th17 větve imunitní odpovědi se u lidí projevuje chronickými infekcemi Candida albicans a Staphylococcus aureus. Klíčová slova: Th17 lymfocyty, hyper IgE, chronická granulomatózní nemoc, chronická mukokutánní kandidóza, Candida albicans, Staphylococcus aureus SUMMARY Recently discovered Th17 lymphocytes differentiate from naive T cells in the presence of IL-1, IL-6 and IL-23 produced by activated antigen presenting cells. Soon after their initial discovery, Th17 cells have been implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases. Activation of the Th17 axis (overproduction of IL-23, amplification of Th17 cells and excessive production of Th17 effector cytokines) has been implicated in patients with autoimmune diseases and it has been shown that Th17 cells are highly proinflammatory and that they promote tissue inflammation. Efforts then have been made to characterize the role of Th17 cells in protective immunity in humans. With regard to the role of Th17 cells in protective immunity, the intriguing question has been which pathogens require the appropriate function of Th17 cells for elimination. In this review, we summarize current knowledge about the function of Th17 lymphocytes in the context of three primary immunodeficiencies with disturbed development of Th17 immune response, CARD9 deficiency, hyper IgE syndrome and chronic granulomatous disease. Disturbances in the development or function of Th17 immune response result in chronic infections with Candida albicans and Staphylococcus aureus. Key words: Th17 lymphocytes, hyper IgE, chronic granulomatous disease, chronic mucocutaneous candidiasis, Candida albicans, Staphylococcus aureus Úvod Účinná imunitní odpověď je u obratlovců souhrou přirozených a adaptivních (specifických) složek imunitního systému. Pro rozvoj adaptivní imunity je klíčová aktivace, expanze a diferenciace specifických klonů CD4+ pomocných T-lymfocytů. Pro aktivaci naivních CD4+ T buněk je nezbytná interakce s profesionální antigen prezentující buňkou (APC), která kromě vlastní prezentace antigenu poskytuje specifickým T lymfocytům kostimulační signály a také signály polarizační, které rozhodují o jejich diferenciaci a tedy dalším směru imunitní odpovědi (1,2). Polarizace imunitní odpovědi směrem k zánětlivé nebo protilátkové je dána povahou invadujících patogenů. APC stimulované agonisty Toll-like receptorů (TLR) 3, 4 a 8 (tedy agonisty odpovídajícími virové RNA a bakteriálnímu lipopolysacharidu) produkují interleukin (IL) 12 a polarizují tak T-lymfocyty směrem k Th1 linii (3). Th1 buňky jsou charakteristické produkcí IFN-γ, pomáhají aktivovat makrofágy a jsou účinné v boji proti intracelulárním patogenům (4,5). Stimulace APC antigeny ty- 260 Alergie 4/2010
Obr. 1: Současný model polarizace jednotlivých populací pomocných Th lymfocytů. Jsou znázorněny klíčové polarizační a efektorové cytokiny pro jednotlivé subpopulace. *Polarizační cytokiny jsou produkovány aktivovanými antigen prezentujícími buňkami s výjimkou IL-4, které ve velkém množství produkují aktivované bazofilní granulocyty. pickými pro parazitické helminty (6), podobně jako stimulace některými alergeny (7), vede naopak ke zvýšení exprese OX40L a k diferenciaci Th2 lymfocytů, které sekretují IL-4, IL-5, IL-13 a IL-25 a hrají důležitou roli při eliminaci extracelulárních patogenů (4,5). Ligandy TLR2, Dectinu-1 a NOD indukují u APC produkci IL- 23 a diferenciaci nedávno popsaných prozánětlivých Th17 lymfocytů, pro které je charakteristická produkce IL-17, IL-21 a IL-22 (8) (obr. 1). Kromě dalších funkcí zvyšuje IL-17 vstup neutrofilních granulocytů do tkání, IL-21 se podílí na amplifikaci a diferenciaci Th17 lymfocytů a IL-22 indukuje expresi antimikrobiálních peptidů v epiteliálních buňkách a jejich proliferaci (2). V tomto review shrnujeme současné informace o Th17 lymfocytech a o fyziologickém významu Th17 buněčné odpovědi na základě studií u pacientů s primárními imunodeficity, u kterých je Th17 imunitní odpověď narušena. Diferenciace Th17 lymfocytů Diferenciace a polarizace naivních T-lymfocytů je určována mnoha různými faktory, zejména mírou aktivace buněk prezentujících antigen a cytokinovým prostředím. Tyto signály indukují expresi transkripčních faktorů specifických pro konkrétní linii T-buněk. Aktivace transkripčních faktorů STAT1, STAT4 a T-bet je specifická pro linii Th1. Th2 diferenciaci řídí STAT-6 a GATA-3 (9). Pro polarizaci Th17 buněk je považována za stěžejní exprese faktorů STAT3, RORγt a RORα (10,11). V myším systému bylo prokázáno, že diferenciace Th17 efektorů z naivních CD4+ T-lymfocytů je indukována cytokiny IL-6 a TGF-β (12). Později bylo popsáno, že k diferenciaci a amplifikaci Th17 buněk přispívá také IL-1 a IL-23, produkované aktivovanými APC a autokrinní IL-21 (1,13,14). Na rozdíl od myších modelů nejsou názory na diferenciaci lidských Th17 lymfocytů zcela konzistentní, nicméně se zdá, že pro diferenciaci Th17 lymfocytů není u člověka nezbytný TGF-β, který v některých studiích dokonce diferenciaci lidských Th17 lymfocytů inhiboval (8,15). Za cytokiny stěžejní pro diferenciaci a expanzi Th17 buněk jsou u člověka považovány IL-1β v kombinaci s IL-6, IL-21 a IL-23 (8,15). Tyto cytokiny aktivují transkripční faktor STAT3 v naivních T-lymfocytech, následně je aktivován transkripční faktor RORγt, který indukuje expresi efektorových molekul IL-17, IL-21, IL- 22 a IL-23 receptoru (1,8,16,17). Na základě současných poznatků navrhli Betteli et al. třístupňový model diferenciace Th17 lymfocytů (2). Podle tohoto modelu IL-1 a IL-6 indukují diferenciaci Th17 buněk, IL-21 následně zvyšuje frekvenci takto diferencovaných Th17 lymfocytů a IL-23 stabilizuje jejich fenotyp. Poslední dva kroky, tedy amplifikace a stabilizace Th17 odpovědi, se pravděpodobně překrývají. Úloha Th17 lymfocytů při autoimunitních onemocněních Výzkum Th17 lymfocytů se brzo po jejich objevu zaměřil na objasnění jejich významu pro protektivní imunitu a na jejich v roli v rozvoji imunopatologických stavů. Brzy bylo v několika studiích popsáno zvýšené množství Th17 lymfocytů u různých autoimunitních onemocnění a bylo prokázáno, že Th17 lymfocyty jsou vysoce prozánětlivé a účinně podporují vznik zánětů v tkáních (18,19). Rozvoj autoimunitních onemocnění byl dlouho připisován působení autoreaktivních Th1 lymfocytů (20), výsledky studií experimentálních autoimunit u myší s deficiencí v IFN-γ však úlohu těchto buněk částečně zpochybnily (18). Zatímco vnímavost k experimentální autimunitní encefalomyelitidě (EAE) nebyla snížena u myší deficientních v cytokinech asociovaných s Th1 odpovědí (18,21), myši s nefunkčním IL-23 a nízkými počty Th17 buněk byly chráněny jak před EAE, tak před artritidou indukovanou kolagenem (21,22). Podobně byl rozvoj EAE a artritidy omezen u myší s deficiencí v IL-17 (23). IL-17 má výrazné prozánětlivé účinky a bylo prokázáno, že může napomáhat destrukci chrupavek a kostí (24). Vysoké hladiny tohoto cytokinu byly pozorovány u pacientů s revmatoidní artritidou (25), roztroušenou sklerózou (26), atopickou dermatitidou (27), psoriázou (15), ulcerativní kolitidou a Crohnovou nemocí (28). Zheng et al. prokázali, že za akantózu a zánět dermis při psoriáze je zodpovědný další z cytokinů produkovaných Th17 lymfocyty, IL-22 (29). Podobně jako IL-17 může také IL-22 porušovat hematoencefalickou bariéru a přispívat tak k rozvoji zánětlivých onemocnění mozku (30). Ačkoli současné objevy staví Th17 lymfocyty do pozice iniciátorů autoimunitních zánětlivých onemocnění, Alergie 4/2010 261
není jejich úloha zcela vyjasněna. Množství Th17 buněk v zasažených tkáních je často nižší nebo srovnatelné s množstvím Th1 buněk (31,32). Podobně jako v případě protiinfekční imunity je tedy pravděpodobné, že se Th17 a Th1 buňky mohou účastnit rozvoje autoimunit v různých časových úsecích nebo na různých místech zasažené tkáně. Díky schopnosti mobilizovat další imunokompetentní buňky tak mohou Th17 lymfocyty usnadňovat migraci Th1 buněk do cílového orgánu. Infiltrované Th1 buňky pak mohou dále přispívat k rozvoji zánětu a dalšímu poškozování tkáně. Poruchy rozvoje Th17 imunitní odpovědi u pacientů s primárními imunodeficity Po identifikaci významu Th17 lymfocytů pro rozvoj autoimunitních onemocnění se výzkum zaměřil na studium role Th17 imunitní odpovědi v protektivní imunitě. Cílem je identifikace patogenů, pro jejichž eliminaci je správná funkce Th17 imunitní odpovědi nezbytná. Rychlý rozvoj Th17 odpovědi byl pozorován při infekcích širokým spektrem patogenů včetně bakterií Klebsiella pneumoniae, Bacteroides fragilis, Borrelia spp a Mycobacterium tuberculosis a kvasinek rodu Candida (12,33 36). Th17 lymfocyty se velmi rychle objevují v místě zánětu, stimulují produkci antimikrobiálních peptidů a díky tomu, že indukují sekreci širokého spektra chemokinů, mohou atrahovat do infikované tkáně další imunokompetentní buňky, především neutrofily a Th1 lymfocyty. Mechanismy imunitního systému jsou ve velké míře redundatní. Samotný fakt, že patogen indukuje Th17 imunitní odpověď, tedy nemusí automaticky znamenat, že Th17 lymfocyty jsou pro jeho eliminaci nezbytné (37). Studium primárních imunodeficitů, onemocnění, u kterých genetická porucha vede k poškození jednotlivých složek imunitního systému, přispělo v posledním roce k objasnění mechanismů rozvoje Th17 imunitní odpovědi a prokázalo, že neporušená Th17 imunitní odpověď je u lidí nezbytná pro obranu proti Candida albicans a Staphylococcus aureus. Defekty byly jak u lidských pacientů, tak u myších modelů popsány ve všech etapách rozvoje plnohodnotné Th17 imunitní odpovědi. Pro polarizaci Th17 lymfocytů je nejprve nezbytná správná funkce APC. Poté, co APC prosřednictvím lektinů typu C (např. dectin 1, dectin 2, Mincle) rozpoznají struktury pocházející např. z vláken Candida albicans, zymosanu nebo b-glucanu, dojde k aktivaci signální cesty Syk-CARD9, která následně aktivuje transkripční faktor NFκB (38,39). Aktivace NFκB následně vede k produkci Th17 polarizujících cytokinů IL-1, IL-6 a IL-23 (40). Myši deficitní pro CARD9 protein jsou zvýšeně náchylné k mykotickým infekcím a nedochází u nich k indukci Th17 lymfocytů (39,41). V souladu s těmito daty byla zcela nedávno identifikována homozygotní mutace v genu pro CARD9 u několika pacientů s chronickou mukokutánní kandidózou (42). Nedostatečná aktivace APC a jejich neschopnost produkovat Th17 polarizující cytokiny vede u těchto pacientů k absenci Th17 lymfocytů v periferní krvi. V další fázi rozvoje Th17 imunitní odpovědi působí Th17 polarizující cytokiny na naivní CD4 T lymfocyty a indukují jejich diferenciaci. Tento proces závisí na správné funkci STAT3 (1,8,16,17). Dominantně negativní mutace v genu pro STAT3 vede u lidí k hyperimunoglobulinémii IgE (hyper IgE), primární imunodeficienci, která je charakterizovaná abnormální citlivostí k infekcím Staphylococcus aureus a Candida species (43). Absence STAT3 vede u pacientů s hyper IgE k inhibici ve vývoji Th17 lymfocytů a v produkci jejich efektorových cytokinů (44,45). V naší studii jsme se zaměřili na výzkum Th17 kompartmentu u pacientů s chronickou granulomatozní nemocí (CGD), kteří sdílejí identické spektrum patogenů s pacienty s hyper IgE a chronickou mukokutánní kandidózou. V poslední fázi rozvoje Th17 imunitní odpovědi dochází především díky působení IL-17 k atrakci neutrofilních granulocytů do místa infekce a k eliminaci patogenů. Funkce granulocytů je u CGD narušena, protože mutace v genech pro jednotlivé složky systému NADPH oxidázy vedou k poruše procesu oxidačního vzplanutí. Persitující infekce Candida a Staphylococcus aureus vede u pacientů s CGD ke kontinuální stimulaci APC, zvýšené produkci IL-23 a následné sekundární expanzi Th17 lymfocytů, kterých je v periferní krvi pacientů s CGD výrazně více než u zdravých kontrol. Zmnožené Th17 lymfocyty produkují excesivní množství Th17 efektorových cytokinů, což vede k aktrakci dysfunkčních granulocytů a ke vzniku typických granulomů. Kromě infekcí je pro CGD také typická vyšší incidence autoimunitních onemocnění, což je v souladu s expanzí kompartmentu zánětlivých Th17 lymfocytů (46). Sekundární expanze a aktivace Th17 větve imunitní reakce se také zřejmě podílí na patogenezi nespecifických střevních zánětů připomínajících Crohnovu nemoc, které se vyskytují až u 30 % pacientů s CGD (47). U dalších deseti procent pacientů se vyskytují další autoimunitní nemoci jako revmatoidní artritida (25) nebo systémový lupus (48). V naší studii jsme měli možnost prospektivně vyšetřovat Th17 kompartment u dvou pacientů, kteří byli léčeni alogenní transplantací kmenových buněk krvetvorby. Korekce genetického defektu vedla k normalizaci vývoje Th17 lymfocytů a normalizaci hladin Th17 efektorových cytokinů. Společným jmenovatelem CARD9 deficitu, hyper IgE a chronické granulomatózní nemoci je tedy defekt na různých úrovních Th17 imunitní odpovědi, který vede k neschopnosti eliminovat infekce Candida albicans a Staphylococcus aureus. Obrázek 2 schematicky znázorňuje lokalizaci defektu u jednotlivých onemocnění a následky pro rozvoj Th17 imunitní reakce. Deficit v CARD9 zabraňuje aktivaci antigen prezentujících buněk a produkci Th17 polarizujících cytokinů. To má za následek absenci Th17 lymfocytů v periferní krvi a porušenou schopnost eliminovat Th17 dependentní patogeny. V případě hyper IgE vede mutace ve STAT3 k poruše vývoje Th17 lymfocytů. Díky absenci efektorových Th17 lymfocytů v periferní krvi a cílových tkáních nedochází k atrakci neutrofilních granulocytů do postižených tkání a k eliminaci infekce. Chronická infekce vede k perzistující stimulaci APC, což se projeví zvýšenou hladinou IL-23. 262 Alergie 4/2010
Obr. 2: Schematické znázornění defektu v Th17 imunitní odpovědi u jednotlivých primárních imunodeficitů a následky pro rozvoj Th17 imunitní reakce. Deficit v CARD9 zabraňuje aktivaci antigen prezentujících buněk a produkci Th17 polarizujících cytokinů. To má za následek absenci Th17 lymfocytů v periferní krvi a porušenou schopnost eliminovat Th17 dependentní patogeny. V případě hyper IgE vede mutace ve STAT3 k poruše vývoje Th17 lymfocytů, které chybí v periferní krvi a k absenci efektorových Th17 lymfocytů. Nedochází tedy k atrakci neutrofilních granulocytů do postižených tkání a k eliminaci infekce. Chronická infekce vede k perzistující stimulaci APC, což se projeví zvýšenou hladinou IL-23. U pacientů s CGD není infekce Candida albicans a Staphylococcus aureus eliminována z důvodu porušené funkce neutrofilních granulocytů, přestože APC i Th17 lymfocyty fungují normálně. Perzistující infekce způsobí zvýšenou aktivaci Th17 větve imunitní odpovědi, která se projeví zvýšenou hladinou IL-23, Th17 lymfocytů a vyšší produkcí Th17 efektorových cytokinů. Excesivní aktivace Th17 větve imunitní odpovědi tak u CGD potencuje vznik granulomů a hraje roli v patogenezi autoimunitních onemocnění, především střevních zánětů. Alergie 4/2010 263
U pacientů s CGD není infekce Candida albicans a Staphylococcus aureus eliminována z důvodu porušené funkce neutrofilních granulocytů, přestože APC i Th17 lymfocyty fungují normálně. Perzistující infekce způsobí zvýšenou aktivaci Th17 větve imunitní odpovědi, která se projeví zvýšenou hladinou IL-23, Th17 lymfocytů a vyšší produkcí Th17 efektorových cytokinů. Excesivní aktivace Th17 větve imunitní odpovědi tak u CGD potencuje vznik granulomů a hraje roli v patogenezi autoimunitních onemocnění, především střevních zánětů. Z terapeutického hlediska lze uvažovat o tom, že posílení efektorových mechanismů Th17 imunitní odpovědi by mohlo být přínosné pro pacienty s CARD9 deficitem a hyper IgE. V případě CARD9 deficitu by mohlo být dostatečné podávání IL-23, u hyper IgE by muselo jít o substituci IL-17 a IL-22. U pacientů s CGD by byl tento přístup naopak nesprávný, protože by ještě zvyšoval hladiny prozánětlivých cytokinů. Pacienti s CGD by mohli profitovat z léčebných strategií, které inhibují Th17 buňky, což by vedlo k utlumení autoimunitních příznaků. Dlouho je například diskutováno podávání IFNγ, u kterého bylo prokázáno, že potlačuje expanzi Th17 buněk. Studium lidských primárních imunodeficitů, pro které jsou typické chronické infekce Candida albicans a Staphylococcus aureus, objasnilo klíčovou roli Th17 buněk pro jejich eliminaci. Koordinovaná součinnost všech komponent Th17 větve imunitní reakce, antigen prezentujících buněk, Th17 lymfocytů a neutrofilních granulocytů je nezbytná pro protektivní imunitu proti Candida albicans a Staphylococcus aureus. Podpora: Tato práce byla podpořena grantem IGA NS10489-3/2009 poskytnutým Ministerstvem zdravotnictví ČR. LITERATURA 1. Korn T, Bettelli E, Gao W et al. IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells. Nature. 2007;448:484-487. 2. Bettelli E, Korn T, Oukka M, Kuchroo VK. Induction and effector functions of T(H)17 cells. Nature. 2008;453:1051-1057. 3. Napolitani G, Rinaldi A, Bertoni F, Sallusto F, Lanzavecchia A. Selected Toll-like receptor agonist combinations synergistically trigger a T helper type 1-polarizing program in dendritic cells. Nat Immunol. 2005;6:769-776. 4. Mosmann TR, Coffman RL. Heterogeneity of cytokine secretion patterns and functions of helper T cells. Adv Immunol. 1989;46:111-147. 5. Coffman RL. T-helper heterogeneity and immune response patterns. Hosp Pract (Off Ed). 1989;24:101-105, 108, 113-114, passim. 6. Jenkins SJ, Hewitson JP, Jenkins GR, Mountford AP. Modulation of the host s immune response by schistosome larvae. Parasite Immunol. 2005;27:385-393. 7. Lamhamedi-Cherradi SE, Martin RE, Ito T, et al. Fungal proteases induce Th2 polarization through limited dendritic cell maturation and reduced production of IL-12. J Immunol. 2008;180:6000-6009. 8. Acosta-Rodriguez EV, Rivino L, Geginat J et al. Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17-producing T helper memory cells. Nat Immunol. 2007;8:639-646. 9. Murphy KM, Reiner SL. The lineage decisions of helper T cells. Nat Rev Immunol. 2002;2:933-944. 10. Yang XO, Pappu BP, Nurieva R et al. T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma. Immunity. 2008;28:29-39. 11. Ivanov, II, McKenzie BS, Zhou L et al. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell. 2006;126:1121-1133. 12. Mangan PR, Harrington LE, O Quinn DB et al. Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage. Nature. 2006;441:231-234. 13. Nurieva R, Yang XO, Martinez G et al. Essential autocrine regulation by IL-21 in the generation of inflammatory T cells. Nature. 2007;448:480-483. 14. Sutton C, Brereton C, Keogh B, Mills KH, Lavelle EC. A crucial role for interleukin (IL)-1 in the induction of IL-17-producing T cells that mediate autoimmune encephalomyelitis. J Exp Med. 2006;203:1685-1691. 15. Wilson NJ, Boniface K, Chan JR et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells. Nat Immunol. 2007;8:950-957. 16. Langrish CL, Chen Y, Blumenschein WM et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med. 2005;201:233-240. 17. Liang SC, Tan XY, Luxenberg DP et al. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides. J Exp Med. 2006;203:2271-2279. 18. Ferber IA, Brocke S, Taylor-Edwards C et al. Mice with a disrupted IFN-gamma gene are susceptible to the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). J Immunol. 1996;156:5-7. 19. Chabaud M, Durand JM, Buchs N et al. Human interleukin-17: A T cell-derived proinflammatory cytokine produced by the rheumatoid synovium. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 20. Charlton B, Lafferty KJ. The Th1/Th2 balance in autoimmunity. Curr Opin Immunol. 1995;7:793-798. 21. Becher B, Durell BG, Noelle RJ. Experimental autoimmune encephalitis and inflammation in the absence of interleukin-12. J Clin Invest. 2002;110:493-497. 22. Cua DJ, Sherlock J, Chen Y et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature. 2003;421:744-748. 23. Nakae S, Nambu A, Sudo K, Iwakura Y. Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice. J Immunol. 2003;171:6173-6177. 24. Sato K, Suematsu A, Okamoto K et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med. 2006;203:2673-2682. 25. Lee BW, Yap HK. Polyarthritis resembling juvenile rheumatoid arthritis in a girl with chronic granulomatous disease. Arthritis Rheum. 1994;37:773-776. 26. Lock C, Hermans G, Pedotti R, et al. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med. 2002;8:500-508. 27. Eyerich K, Pennino D, Scarponi C et al. IL-17 in atopic eczema: linking allergen-specific adaptive and microbial-triggered innate immune response. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:59-66 e54. 264 Alergie 4/2010
28. Fujino S, Andoh A, Bamba S et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut. 2003;52:65-70. 29. Zheng Y, Danilenko DM, Valdez P et al. Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis. Nature. 2007;445:648-651. 30. Kebir H, Kreymborg K, Ifergan I et al. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat Med. 2007;13:1173-1175. 31. Yamada H, Nakashima Y, Okazaki K et al. Th1 but not Th17 cells predominate in the joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67:1299-1304. 32. Luger D, Silver PB, Tang J et al. Either a Th17 or a Th1 effector response can drive autoimmunity: conditions of disease induction affect dominant effector category. J Exp Med. 2008;205:799-810. 33. Ye P, Rodriguez FH, Kanaly S et al. Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recruitment, and host defense. J Exp Med. 2001;194:519-527. 34. Infante-Duarte C, Horton HF, Byrne MC, Kamradt T. Microbial lipopeptides induce the production of IL-17 in Th cells. J Immunol. 2000;165:6107-6115. 35. Khader SA, Bell GK, Pearl JE et al. IL-23 and IL-17 in the establishment of protective pulmonary CD4+ T cell responses after vaccination and during Mycobacterium tuberculosis challenge. Nat Immunol. 2007;8:369-377. 36. Huang W, Na L, Fidel PL, Schwarzenberger P. Requirement of interleukin-17a for systemic anti-candida albicans host defense in mice. J Infect Dis. 2004;190:624-631. 37. O Connor W, Jr., Zenewicz LA, Flavell RA. The dual nature of T(H)17 cells: shifting the focus to function. Nat Immunol;11:471-476. 38. Goodridge HS, Simmons RM, Underhill DM. Dectin-1 stimulation by Candida albicans yeast or zymosan triggers NFAT activation in macrophages and dendritic cells. J Immunol. 2007;178:3107-3115. 39. Gross O, Gewies A, Finger K et al. Card9 controls a non-tlr signalling pathway for innate anti-fungal immunity. Nature. 2006;442:651-656. 40. Leibundgut-Landmann S, Osorio F, Brown GD, Reis e Sousa C. Stimulation of dendritic cells via the dectin-1/syk pathway allows priming of cytotoxic T-cell responses. Blood. 2008;112:4971-4980. 41. Hsu YM, Zhang Y, You Y et al. The adaptor protein CARD9 is required for innate immune responses to intracellular pathogens. Nat Immunol. 2007;8:198-205. 42. Glocker EO, Hennigs A, Nabavi M et al. A homozygous CARD9 mutation in a family with susceptibility to fungal infections. N Engl J Med. 2009;361:1727-1735. 43. Buckley RH. Primary immunodeficiency diseases: dissectors of the immune system. Immunol Rev. 2002;185:206-219. 44. Ma CS, Chew GY, Simpson N et al. Deficiency of Th17 cells in hyper IgE syndrome due to mutations in STAT3. J Exp Med. 2008;205:1551-1557. 45. Milner JD, Brenchley JM, Laurence A et al. Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper- IgE syndrome. Nature. 2008;452:773-776. 46. De Ravin SS, Naumann N, Cowen EW et al. Chronic granulomatous disease as a risk factor for autoimmune disease. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:1097-1103. 47. Marciano BE, Rosenzweig SD, Kleiner DE, et al. Gastrointestinal involvement in chronic granulomatous disease. Pediatrics. 2004;114:462-468. 48. Schmitt CP, Scharer K, Waldherr R, Seger RA, Debatin KM. Glomerulonephritis associated with chronic granulomatous disease and systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant. 1995;10:891-895. doc. MUDr. Radek Špíšek, Ph.D. Ústav imunologie Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta V Úvalu 84 150 00 Praha 5 e-mail: radek.spisek@lfmotol.cuni.cz Alergie 4/2010 265