Genetická predispozice k Behcetově chorobě se zaměřením na HLA systém

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Genetická predispozice k Behcetově chorobě se zaměřením na HLA systém"

Matyáš Sedlák
před 6 lety
Počet zobrazení:

1 Genetická predispozice k Behcetově chorobě se zaměřením na HLA systém František Mrázek HLA laboratoř, Ústav imunologie Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UP, Olomouc

Klasické imunogenetické asociace souvislost HLA znaků s chorobami Určitý HLA antigen (alela) se vyskytuje častěji u nemocných s příslušnou chorobou Pomocná

2 Klasické imunogenetické asociace souvislost HLA znaků s chorobami Určitý HLA antigen (alela) se vyskytuje častěji u nemocných s příslušnou chorobou Pomocná diagnostika negativní prediktivní hodnota HLA-B27 a M. Bechtěrev (ankylozující spondylitida) HLA-DQ2 a DQ8 a celiakie HLA-DQB1*06:02 a narkolepsie (kataplexie)

3 Behcetova choroba / Behcetův syndrom - chronické systémové onemocnění neznámé etiologie charakteru vaskulitidy, pestrý klinický obraz - výrazné geografické rozdíly v prevalenci choroby - nemoc hedvábné cesty - podobný výskyt u obou pohlaví, v průměru závažnější průběh u mužů - opakovaný výsev vřídků v oblasti úst a zevního genitálu, postižení očí, kůže, artritidy, postižení nervového systému. - časnější manifestace choroby bývá spojena se závažnějším průběhem

4 Kam patří Behcetův syndrom? Autoinflamatorní versus autoimunitní choroby Autoinflamatorní charakteristiky Zvýšená aktivita neutrofilů Zvýšená hladina interleukinu 1β Opakované epizody remise a exacerbace Zvýšená zánětlivá odpověď a produkce prozánětlivých cytokinů Autoimunitní charakteristiky Asociace s HLA I. třídy (HLA B*51) Některé symptomy tlumeny léky, jež suprimují T lymfocyty Možná účast autoreaktivních T buněk (omezené důkazy) Artritida a kožní projevy podobné SLE Nejsou specifické autoprotilátky Giza et al. Clin Exp Immunol Jan;191(1):11-18.

5 Koncept MHC-I-opathies začlenění Behcetova syndromu McGonagle, D. et al. (2015). Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

6 Tkáňová specificita u MHC-I-opathies McGonagle, D. et al. (2015) MHC-I-opathy unified concept for spondyloarthritis and Behçet disease Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

7 Genetická predispozice k Behcetově syndromu - důkazy dědičné složky choroby z rodinných studií, studie na dvojčatech - choroba nevykazuje klasickou mendelovskou dědičnost - předpokládaný komplexní charakter choroby - interakce polygenní predispozice s neznámými zevními faktory (spouštěči) - v turecké populaci výrazně zvýšené riziko choroby u sourozenců pacientů - s 11,4-52,5 - etnická závislost prevalence choroby predisponované populace v nepůvodním prostředí

8 Behcetova choroba a HLA - první popis asociace HLA s Behcetovou chorobou v roce 1973 z Japonska (21 pacientů, 78 kontrol) HL-A5, později asociace s HLA-B5 a nakonec B51 (B*51) - HLA-B*51 je varianta predisponující k Behcetově chorobě odds ratio (OR) = 5,9; HLA-B*51 zodpovídá asi za 20% dědičné složky choroby - HLA-B*51 je velmi pravděpodobně kauzální variantou není pouze markerem ve vazebné nerovnováze - asociace HLA-B*51 s Behcetovou nemocí je mnohem slabší než např. vztah HLA-B27 a M. Bechtěrev - pouze 50-60% pacientů s Behcetovou nemocí jsou nosiči B*51 omezená diagnostická hodnota

9 Struktura molekuly HLA-B51 pozice asociované s Behcetovou nemocí Giza et al. Clin Exp Immunol Jan;191(1):11-18.

10 Populační distribuce HLA-B51 Giza et al. Clin Exp Immunol Jan;191(1):11-18.

11 Prevalence Behcetova syndromu Yazici, H. et al. (2017) Behçet syndrome: a contemporary view Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

12 Behcetova choroba HLA / nonhla interakce typu gen gen (epistatický efekt) - varianty genu ERAP1 (endoplazmic reticulum aminopeptidase 1) souvisejí s predispozicí k Behcetově chorobě - ERAP1 upravuje (zkracuje) v endoplazmatickém retikulu peptidy do optimální formy k vazbě na HLA molekuly I. třídy - varianty kódující záměny Asp575Asn a Arg725Gln v molekule ERAP1 zvyšují riziko Behcetovy choroby zejména u HLA-B51 pozitivních jedinců (OR=3,78) a méně u HLA-B51 negativních jedinců (OR=1,48) - ERAP1 Asp575Asn a Arg725Gln varianty mají nižší enzymatickou aktivitu a významně mění spektrum peptidů prezentovaných HLA-B51 - jasný důkaz pro význam peptidomu prezentovaného HLA-B51 v patogenezi Behcetovy choroby

13 Interakce HLA-B51 a ERAP1 (epistatický efekt) Kirino et al. Nat Genet Feb;45(2):202-7.

14 Asociace Behcetova syndromu s HLA B*51 vysvětlení? Giza et al. Clin Exp Immunol Jan;191(1):11-18.

15 Asociace Behcetova syndromu s HLA B*51 vysvětlení? 1. Spojení mezi HLA-B51 a NK buňkami - komunikace mezi HLA-B51 (Bw4) a inhibičním KIR3DL receptorem NK buněk - porucha rozpoznávání vlastního MHC poškození autologních tkání - defekty v repertoáru NK buněk přetrvávání virové infekce - peptidom s nízkou afinitou prezentovaný HLA-B51 v přítomnosti rizikové varianty genu ERAP1 zvyšuje lytickou aktivitu NK buněk 2. Porucha skládání HLA-B51 proteinu misfolding hypotéza (analogie s hypotézou pro HLA-B27 u AS) - přímá souvislost zánětu u Behcetovy nemoci s charakterem HLA-B51 molekuly pomalé skládání, které vede ke stresu endoplazmatického retikula a indukci zánětu

16 Přístup kandidátních genů ( hypothesis driven ) Versus Přístup systematický ( hypothesis-free ) Linkage studies GWAS Whole Genome (Exome) Sequencing

17 Behcetova choroba a HLA / nonhla geny Remmers et al. Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behçet's disease. Nat Genet Aug;42(8):

18 Behcetova choroba a HLA / nonhla geny Mizuki et al. Genome-wide association studies identify IL23R-IL12RB2 and IL10 as Behçet's disease susceptibility loci. Nat Genet Aug;42(8):703-6.

Behcetova choroba a HLA/nonHLA geny Takeuchi et al. Dense genotyping of immune-related loci implicates host responses to microbial exposure in Behçet's disease susceptibility. Nat Genet.

19 Behcetova choroba a HLA/nonHLA geny Takeuchi et al. Dense genotyping of immune-related loci implicates host responses to microbial exposure in Behçet's disease susceptibility. Nat Genet Mar;49(3): pacientů, kontrol (turecká populace) replikační kohorty iránské (969/826) a japonské (608/737) populace - potvrzení asociace s HLA B*51 (P=5.67x10-90 ) - dále protektivní HLA-A*03, riziková HLA-B*15 - Identifikace čtyř nových lokusů asociovaných s Behcetovou chorobou: IL1A-IL1B, IRF8, CEBPB-PTPN1, ADOEGR2 - riziková varianta IL1A-IL1B snižuje produkci IL-1alfa a zvyšuje produkci IL-1beta - sdílené predisponující varianty s m. Bechtěrev, psoriázou, m. Crohn a leprou, implikace slizničních bariérových faktorů a komponent vrozené imunitní odpovědi do patogeneze Behcetovy choroby

20 Takeuchi et al. Nat Genet Mar;49(3):

21 Souhrn a závěr Behcetova choroba je komplexní onemocnění neznámého původu s významnou dědičnou složkou nově řazené mezi tzv. MHC-I-opathies. Nejvýznamnějším lokusem genomu asociovaným s chorobou je HLA-B, konkrétně varianta HLA-B*51. Vztah Behcetovy nemoci a HLA-B51 je slabší než v případě dalších HLA asociovaných nemocí (OR=5,9; 50-60% nosičů HLA-B51 mezi pacienty). Diagnostická hodnota HLA-B51 je omezená, mechanismus asociace této HLA varianty s Behcetovou nemocí není jednoznačně vysvětlen. S využitím GWAS byla identifikována řada nonhla variant signifikantně (ale slaběji) asociovaných s Behcetovou chorobou, část z nich je společná pro další choroby (m. Crohn, m. Bechtěrev, psoriáza). Odhalení mechanismů vztahu HLA/nonHLA variant k Behcetově nemoci by v budoucnu mělo přispět k hlubšímu pochopení patogeneze nemoci a identifikaci nových diagnostických / léčebných cílů.

Podobné dokumenty

Úvod do nonhla-dq genetiky celiakie

Úvod do nonhla-dq genetiky celiakie František Mrázek HLA laboratoř, Ústav Imunologie LF UP a FN Olomouc Celiakie - časté chronické zánětlivé onemocnění tenkého střeva s autoimunitní a systémovou složkou