PSYCHOFARMAKA V TĚHOTENSTVÍ

PSYCHOFARMAKA V TĚHOTENSTVÍ PSYCHOTROPICS IN PREGNANCY Pavel Čepický Gynekologicko-porodnická ambulance LEVRET s.r.o., Praha SOUHRN Je podán přehled zásad terapie psychofarmaky v těhotenství. Je-li terapie indikována, je obvykle indikována i v těhotenství. V graviditě je žádoucí dát přednost monoterapii s použitím preparátů, které jsou užívány už delší dobu. V terapii deprese jsou vhodná tricyklická antidepresiva nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Terapie lithiem vyžaduje zvláštní režim dávkování a monitorování hladiny u matky a pátrání po vrozených vadách, především srdce. Benzodiazepiny a fenothiaziny jsou v těhotenství použitelné. Po porodu není většinou zástava laktace nutná a je možno pokračovat v medikaci, výjimkou je lithium a karbamazepin. Klíčová slova: psychofarmaka, těhotenství SUMMARY The overview of psychopharmacological therapy in the pregnancy is submitted. When the therapy is indicated, it is also indicated in the pregnancy. During pregnancy monotherapy is preferred. We can use tricyclic antidepressants or selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of depression. The lithium therapy requires specific treatment strategy and careful monitoring of lithium level. Benzodiazepines and phenothiazines may be used. After the delivery, the stop of lactation is not necessary, we can continue with medication, excluding lithium and carbamazepine. Key words: psychotropics, pregnancy Čepický P. Psychofarmaka v těhotenství. Psychiatrie 2002;6(Suppl.2):31 34. Všeobecné poznámky Obecné principy farmakoterapie v těhotenství Lékaři negynekologové mají všeobecně obavy z farmakoterapie v těhotenství a samy pacientky se nezřídka brání užívání léků ordinovaných lékařem v těhotenství (to jim nebrání v nadužívání vitaminových, minerálních a bylinných přípravků). Příčina těchto obav je historická. Už je to více než 40 let, co zaznamenala lékařská věda jednu z největších afér své historie thalidomidovou katastrofu (Lenz, 1988). Do uvedení thalidomidu (Conterganu) na trh nikdo předpokládal, že by jakýkoli lék mohl

poškozovat plod - thalidomidový syndrom byl pro všechny šokem. Snad ještě horší bylo zjištění, že thalidomid je teratogenní prakticky jen pro člověka a vyšší opice, že tedy neexistuje preklinický test, který by jeho vliv mohl prokázat. Důsledkem značně medializovaného případu nejsou jen obavy lékařů a pacientek, ale i obavy farmaceutických firem. Projevy těchto obav nabývají nezřídka zcela bizarních podob (není vzácné, že stomatolog odmítne aplikovat lokální anestezii z obav o plod, ač hormonální důsledky bolesti při ošetření zubů jsou nebezpečnější). Výrobci léků z opatrnosti uvádějí ve svých příbalových letácích téměř bez výjimky, že v těhotenství je lék kontraindikován. Tím se kruh uzavírá a obavy zdravotníků a žen dále stoupají. Lékař nicméně stojí před nutností pacientku léčit, a to se týká i pacientek těhotných. Negativní vliv farmaka na plod však nemusí být jenom teratogenní, v úvahu přicházejí i další účinky: (a) Embryotoxický vliv ve velmi časné graviditě může způsobit potrat (např. metotrexát). (b) Teratogenní vliv se může projevit pouze v období organogeneze, zhruba mezi 5. 12. menstruačním týdnem. (c) Fetotoxický vliv se projevuje později a poškozuje plod nonteratogenním mechanizmem (např. kokain poškozuje plod následkem opakovaných nitrolebních krvácení, indomethacin může způsobit předčasný uzávěr ductus arteriosus apod.). (d) Negativní vliv se může projevit za porodu, sníženou rezistencí na porodní zátěž, především u nezralých plodů (kyselina acetylosalicylová a intrakraniální krvácení); některá farmaka mohou také zkreslit výsledky a interpretaci testů používaných k zjištění stavu plodu (např. atropin způsobí tachykardii plodu) a takto nepřímo ohrozit plod nebo matku. (e) Po porodu se může projevit toxický vliv na dítě buď proto, že přípravek není novorozenec schopen metabolizovat (alkohol, lithium), nebo se mohou objevit abstinenční příznaky (opiáty). (f) Špatně prozkoumané vlivy na vývoj CNS plodu na úrovni aktivity neurotransmiterů mohou vést k případům behaviorální teratogenicity, projevující se až dlouho po porodu. (Tento účinek je však v praxi většinou obtížné odlišit od vlivu výchovy v málo standardní rodině.) Základní pravidla farmakoterapie v těhotenství Zapamatujme si několik základních pravidel či úvah (pocházejí od autora a v písemné podobě jsou zde publikovány po prvé): (a) Nemoc sama znamená ve velké většině případů pro plod větší riziko než léčba. Toto pravidlo platí i pro psychofarmaka. Nejde jen o takové situace, jako je riziko suicidia (v těhotenství podle Srpovy statistiky mateřské úmrtnosti v ČR ostatně kuriózní záležitost), které pochopitelně znamená i smrt plodu. Uveďme alespoň dva příklady. Depresivní těhotná má vyšší spotřebu alkoholu, kofeinu, nikotinu, horší výživu atd.; bylo opakovaně ukázáno, že tyto druhotné následky deprese mají na těhotenství horší vliv než sama deprese a její terapie (Orr a Miller, 1995). Anxieta svým vlivem na produkci katecholaminů negativně ovlivňuje uteroplacentální průběh a děložní aktivitu. (b) Je-li terapie indikována vůbec, je zpravidla indikována i v těhotenství. Je dobře si uvědomit, že studie teratogenity léku na animálním modelu a úvahy o možném negativním účinku pro plod počítají jaksi automaticky se zdravou těhotnou - to je ovšem případ, který se v klinické praxi nevyskytuje. Indikace farmakoterapie v těhotenství by měla být podložená a nikoli pouze alibistická. Je-li však přítomna, je nutno lék podat. (c) Většina léků plod nepoškodí, ať udává výrobce cokoli. Thalidomid zůstal ve svém teratogenním potenciálu ojedinělým a není nic dalšího, co by se mu byť jen blížilo. V drtivé většině případů jsou popisované případy poškození plodu tak vzácné, že jsou až pochybné (příklady z oblasti psychiatrie: vztah benzodiazepinů a rozštěpu rtu a patra, vztah fenothiazinů a vrozených vad srdce nebo defektů končetin). Tam, kde je známo, že preparát může způsobit vrozenou vadu a nelze ho nahradit (např. lithium), je obvykle k dispozici možnost prenatální diagnostiky. (d) Pokud možno volíme monoterapii. Důvod je logický těhotenství dokáže nepředvídatelným a většinou nepříliš známým způsobem změnit metabolizmus farmaka (především zásluhou placentálních enzymů), orientovat se v této situaci v

případných interakcích metabolitů není prakticky možné. (e) Pokud možno volíme přípravky staré a dávno používané. I zde je důvod jasný. Užívá-li se přípravek desítky let a nebylo-li vysloveno podezření na jeho možný negativní vliv na plod, patrně takový negativní vliv neexistuje, i když se nemůžeme opřít o žádnou konkrétní studii (příkladem budiž tricyklická antidepresiva). V roce 1999 bylo v tuzemské porodnické literatuře popsáno intrauterinní úmrtí plodu po terapii fluvoxaminem (Líbalová a Bilina, 1999). I když kauzální souvislost je krajně problematická, nepochybně to bylo porušení tohoto pravidla obecné opatrnosti. (f) Terapie v těhotenství obvykle vyžaduje vyšší dávky. To souvisí s tím, že pro většinu farmak se v těhotenství zvětšuje distribuční prostor. Poddávkování léku většinou znamená, že nedosáhneme žádoucího účinku při zachování nežádoucích rizik. Se zvětšením distribučního prostoru a dalšími farmakokinetickými důsledky metabolických změn v těhotenství souvisí v některých případech nutnost důkladnějšího a častějšího monitorování hladiny nebo účinku léku (nejcharakterističtějším příkladem je inzulin, pro psychiatrii je nejlepším příkladem lithium, jak bude popsáno dál). (g) V těhotenství jsou kontraindikována homeopatika a přírodní léky typu různých čajů, bylinných směsí a podobných přípravků. Tyto jsou nevhodné, protože (na rozdíl od průmyslově vyráběných chemicky jasně definovaných přípravků) nebyl jejich vliv na plod nikdy sledován a je zcela neodhadnutelný vzhledem ke směsi většího množství biologicky aktivních substancí. Ona jsou kontraindikována proto, že v těhotenství je, právě s ohledem na plod, zapotřebí spolehlivé a účinné terapie. (h) Při nejistotě je vždy možné konzultovat gynekologa nebo genetika. Genetická pracoviště mají obvykle k dispozici databáze o možných negativních vlivech přípravků na plod a většinou ochotně poradí. (Genetika se ptáme, kterému z možných přípravků dát přednost je-li přítomna indikace terapie, pak je nějaký přípravek indikován vždy, není-li jasná indikace, pak je každá, i bezpečná terapie kontraindikována.) Rozdělení léčebných přípravků podle vlivu na plod Podle vlivu na plod se často používá dělení přípravků podle FDA (1997) do pěti kategorií. S tímto označením léků se lze setkat v literatuře a je užitečné ho znát. Kategorie A: Kontrolované studie u žen neprokázaly riziko poškození v prvním trimestru, není záznam rizika ani v pozdějším těhotenství a možnost postižení plodu je malá. Kategorie B: Experimentální studie u zvířat neprokázaly riziko poškození, žádné studie u těhotných žen či studie reprodukce u zvířat neprokázaly vedlejší účinky v kontrolovaných klinických studiích ani u žen, ani u zvířat v prvním trimestru a nejsou žádná známá rizika ani v pozdějších trimestrech. Kategorie C: Studie prokázaly u zvířat vedlejší účinky (teratogenní, embryopatie atd.) a nejsou žádné studie u žen ani kontrolované studie u žen a zvířat. Léky této kategorie lze podat pouze s rizikem. Kategorie D: Není známo riziko pro lidský plod, ale jejich použití může být podle některých výzkumných či klinických údajů rizikem. Kategorie X: Studie u zvířat i lidí prokázaly abnormity plodu nebo jsou záznamy poškození plodu na základě zkušeností pacienta, riziko použití zjevně převažuje nad jeho benefitem. Léků, které můžeme zařadit do kategorie A, je jen velmi málo (např. penicilin) a nejsou mezi nimi žádná psychofarmaka. Většina léků, které podáváme v těhotenství, patří do kategorie B, pokud žádný takový

přípravek nevyhovuje, je možno podat léky kategorie C. Psychofarmaka v těhotenství Základní literatura Základním dnes platným doporučením pro terapii deprese je publikace Marcuse et al. (2001). Dalším použitelným zdrojem je přehled Altshulera et al. (1996), kde jsou uvedena i další psychiatrická onemocnění. V české literatuře je použitelný Čepický (1999). Tricyklická antidepresiva V těhotenství jsou velmi vhodná. Nikdy nebyl popsán vztah k poškození plodu. Pouze u novorozence se vzácně mohou projevit známky anticholinergního účinku (tachykardie, retence moče) nebo zvýšený tonus. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) V současnosti se začínají pokládat za lék první volby pro depresivní těhotné. Přednost mají fluoxetin a sertralin, s ostatními jsou zatím menší zkušenosti. Ojediněle byl popsán vztah k některým těhotenským patologiím (hypertrofie plodu, předčasný porod, cyanóza novorozence, zhoršená poporodní adaptace). Inhibitory monoaminooxidázy V těhotenství jsou relativně kontraindikovány (tj. jsou vhodné jen tam, kde není jiná alternativa), nikoli však pro vlastní negativní vliv na plod, který je problematický až žádný, ale pro riziko rozvoje hypertenze. Benzodiazepiny Jejich teratogenní efekt při podání v prvním trimestru (především rozštěp rtu a patra) byl opakovaně uváděn a opakovaně zpochybňován (Weber, 1985). Jistě nebude velký, nicméně ultrazvukové vyšetření obličejové oblasti plodu v 18. týdnu na superkonziliárním pracovišti prenatální diagnostiky těhotenství je vhodné. Příležitostné užívání ve II. a ve III. trimestru je zcela bezpečné. Chronická medikace před porodem nebo za porodu může způsobit behaviorální změny novorozence (tzv. floppy infant syndrome ) nižší skóre Apgarové, hypotonus, porucha sacího reflexu, špatná regulace tělesné teploty. Při chronickém abúzu (nejméně 15 20 mg diazepamu denně po dobu alespoň 12 týdnů) před porodem se může u novorozence rozvinout abstinenční syndrom s iritabilitou, pláčem, tremorem, průjmem, zvracením. Lithium Lithium je lék v těhotenství problematický, relativně kontraindikovaný, v některých případech však nenahraditelný. Riziko srdečních vad při podávání v prvním trimestru se udává na 7 8 %. Nejdůležitější je Ebsteinova anomalie. Její výskyt je zvýšen proti obecné populaci asi 10 20 (v absolutních číslech se však udává jen 0,1 3 %). Objevily se též zprávy o hypertrofii plodu a o vyšším výskytu předčasného porodu. Při expozici ve III. trimestru se popisují neurologické, kardiovaskulární, tyreoidální a behaviorální poruchy novorozence (dlouhodobá prognóza je však dobrá). V těhotenství clearence lithia stoupá asi o 70 %, je proto nutná úprava dávky a monitorování hladiny jednou za 1 2 týdny. V 18. týdnu vyšetření srdce a tyreoidey plodu v superkonziliárním centru prenatální diagnostiky. Za porodu je třeba dbát na dobrou hydrataci rodičky. Dva týdny před porodem se dávka lithia snižuje na 50 %. Problematická situace nastává, když se objeví příznaky hrozícího předčasného porodu. Je nutno pokusit se získat od porodníka informaci, jaké je skutečné riziko, že se těhotenství ukončí. To je otázka snadná, začal-li předčasný porod odtokem plodové vody (zde se obvykle nevyčkává déle než 48 hodin), ale může být obtížná, pokud se hrozba porodu projevuje kontrakcemi a progresí nálezu na děložním čípku. Zde lze účinek tokolýzy někdy odhadnout špatně. Nastane-li předčasný porod za plné dávky lithia, je nutno vynechat jednu i více dávek a další

dávky snížit v závislosti na klinickém stavu a sérové hladině lithia. Pokud ovšem k porodu nakonec nedojde, může exacerbovat základní psychiatrická nemoc. Carbamazepin Hlavní riziko pro plod spočívá v defektu uzávěru nervové trubice. Udává se výskyt 0,5 %. Na malformaci může upozornit výsledek rutinně prováděného tripple testu (AFP, estriol, beta-subjednotka HCG) v 15. 16. týdnu, i zde je v každém případě indikováno vyšetření v superkonziliárním centru prenatální diagnostiky. Byly popsány i kraniofaciální anomálie a hypoplazie nehtů. Fenothiaziny Přes občasné reference o různých vrozených vadách se dnes pokládá teratogenní vliv za neprokázaný. Bezpečnější mají snad být fenothiaziny s dvouhlíkovým vedlejším řetězcem (deriváty piperazinu a piperidinu), než fenothiaziny s tříuhlíkovým vedlejším řetězcem (např. chlorpromazin). Vysoké dávky mohou v těhotenství vyvolat první ataku parkinsonizmu nebo tardivní dyskineze (zde může být problém s terapií, nejmenší riziko pro plod se udává pro fenhydramin, nejvyšší riziko pro amantadin). U novorozenců s prenatální expozicí fenothiazinům se výjimečně mohou rozvinout extrapyramidové příznaky, které přetrvávají až několik měsíců a jsou i zprávy o alteraci funkce jater. Amfetaminy Jejich abúzus vede k hypotrofii plodu a zmenšení obvodu hlavy novorozence. Někdy se udává vzestup rizika vrozených vad srdce (při užívání v I. trimestru) a biliární atrezie (při užívání ve II. trimestru). U těhotné mohou vyvolat hypotenzi. V graviditě se pokládají za kontraindikované. Metadon Zařazení závislé těhotné ženy do metadonového programu je možné a žádoucí (i když bylo upozorněno na riziko abstinenčního syndromu novorozence). Ostatní psychofarmaka O psychofarmakách zde neuvedených nejsou v literatuře dostatečné zprávy z pohledu jejich účinku a riziku v těhotenství. V graviditě jsou proto nevhodná a lze je použít pouze v případech, kdy není jiná alternativa, za průběžného zvýšeného sledování stavu plodu a novorozence. To platí pro všechny přípravky, byť by ordinujícímu psychiatrovi připadaly sebemodernější a sebenetoxičtější. Psychofarmakologická indikace interrupce Platná vyhláška MZd ČSR č. 75/1986 z 7. 11. 1986 uvádí v seznamu zdravotních indikací umělého přerušení těhotenství mj. Je-li žena v době těhotenství aktivně léčena nebo doléčována psychofarmaky. Tato tradiční indikace měla velký význam v době interrupčních komisí, s jejich zánikem se stala mnohem méně důležitou (většina žen dá přednost brzkému přerušení těhotenství formou miniinterrupce, byť za úhradu, před složitým vyřizováním bezplatné interrupce ze zdravotní indikace). Seznam zdravotních indikací k interrupci (ostatně vzniklý v době, která téměř neznala prenatální diagnostiku, zastaralý a nepřiměřeně široký; v pozadí byla snaha usnadnit cestu k umělému přerušení těhotenství ženám bez jiného, zvláštního zřetele hodného důvodu v době interrupčních komisí) však neznamená, že by žena nemohla být těhotná a úspěšně porodit zdravé dítě, pokud si těhotenství přeje. V tom vzniká mnoho nedorozumění s lékaři negynekology, včetně psychiatrů, kteří jsou schopni naléhavě doporučit přerušení chtěného těhotenství a dohnat ženu k výkonu i tam, kde je sice naplněna litera vyhlášky, nicméně podle názoru současné lékařské vědy je to zcela zbytečné. Budiž zde uvedena odstrašující kazuistika ze zcela nedávné doby. Třicetiletá pacientka porodila před 10

roky zdravé dítě a před 6 roky druhé dítě, které zemřelo v 5 letech života na následky mitochondriální encefalomyopatie při Pearsonově syndromu. Onemocnění se dědí autozomálně recesivně nebo maternálně, s rizikem opakování 25 50 %. Ženě byla navržena fertilizace in vitro darovaného vejce. Žena s provedením tohoto zdravotně (nejen pro pacientku, ale i pro dárkyni) i finančně náročného výkonu souhlasila a podařilo se jí otěhotnět. Na kontrolu se dostavila se zprávou od psychiatra, který indikoval interrupci pro těžkou depresi. V indikaci psychiatr udal, že medikamentózní léčbu zahájí až po interrupci. Těhotenství bylo přerušeno. Nemohu se ubránit dojmu, že jde o totální selhání příslušného psychiatra, který se ani nepokusil stav zvládnout (snad z obav z vlivu farmak na plod?). Nefarmakologické možnosti terapie psychiatrických poruch v těhotenství Psychoterapie je v těhotenství dobře možná, probíhá prý rychleji a efektivněji než mimo graviditu (což souvisí s oslabením Ego), vyžaduje však zkušeného terapeuta (terapii komplikuje přítomnost plodu a celá řada psychoendokrinních i psychosociálních fyziologických těhotenských změn). Elektrošoky jsou v těhotenství účinné a nejsou nijak kontraindikovány. Doporučuje se nicméně kardiotokografická kontrola stavu plodu. Psychofarmaka a laktace Problematika je mnohem méně komplikovaná, než se často psychiatři domnívají. Poporodní psychiatrické stavy léčené psychofarmaky nejsou samy o sobě kontraindikací kojení (tato pověra stále u mnohých psychiatrů přetrvává). Mnoho takových žen kojit výslovně chce a zákaz kojení vnímá velmi negativně. Kromě toho gynekolog zastavuje laktaci agonisty dopaminových D2 receptorů; postup, u kterého byly příležitostně popsány psychotické reakce i u před tím zdravých žen. Zástava laktace může být někdy nutná z organizačních důvodů (hospitalizace na uzavřeném oddělení). Z hlediska přestupu léku do mléka se kojení pokládá za nevhodné u žen léčených lithiem (problémy souvisí s nezralostí funkce ledvin a někdy s nedostatečnou hydratací kojence a projevují se cyanózou, hypotonií, abnormálním EEG) a také carbamazepinem. Určité opatrnosti je zapotřebí při podávání vysokých dávek benzodiazepinů (u novorozence vázne jejich konjugace) terapie nízkými dávkami nebo jednorázová aplikace jsou však bez problémů. Ostatní psychofarmaka obvykle podat lze, i zde se doporučuje dát přednost monoterapii vyzkoušenými preparáty, které žena už obvykle užívala v těhotenství. Informace ošetřujícího neonatologa a domluva s ním jsou samozřejmě nutné. Literatura MUDr. PhDr. Pavel Čepický, CSc. Gynekologicko-porodnická ambulance LEVRET s.r.o. Terronská 61 160 00 Praha 6 Altshuler LL, Cohen L, Suzuba MP, Burt, VK, Gitlin M, Mintz J. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: Dilemmas and guidelines. Am J Psychiat 1996;155:592 606. Čepický P. Psychosomatické aspekty gynekologie a porodnictví. Mod Gynek Porod 1999;8:163 250. Lenz W. A short history of thalidomide embryopathy. Teratology 1988;38:203 215. Líbalová Z, Bilina T. Intrauterinní úmrtí plodu při terapii matky fluvoxaminem (inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu). In: Čepický P, ed. Psychosomatické aspekty gynekologie a porodnictví. Praha:

Euroagentur, Levret, 1999;186 197. Marcus SM, Barry KL, Flynn HA, Tandon R, Greden, JF. Treatment guidelines for depression in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2001; 71:61 70. Orr ST, Miller CA. Maternal depressive symptoms and the risk of poor pregnancy outcome. Epidemiol Rev 1995;17:165 170. Weber LWD. Benzodiazepine in pregnancy academic debate of te- ratogenic risk? Biol Res Pregnancy 1985;6:151 163.