II. TABLETY TABULETTAE Definice tuhé mechanicky pevné přípravky jedna nebo více léčivých látek určeny k perorálnímu podávání polykají se celé žvýkají rozpouštějí nebo dispergují ve vodě ponechají se rozpouštět v ústech Tablety - druhy Tabulettae non obductae, neobalené tablety Tabulettae obductae, obalené tablety Tabulettae effervescentes, šumivé tablety Tabulettae pro solutione, tablety pro přípravu roztoků Tabulettae pro dispersione, tablety pro přípravu disperze Tabulettae enterosolventes, enterosolventní tablety Tabulettae cum liberatione modificata, tablety s řízeným uvolňováním Tabulettae orales, tablety působící v dutině ústní Tabulettae non obductae Tabulettae effervescentes jednovrstevné tablety vzniklé lisováním částic vícevrstevné vzniklé postupným lisováním částic různého složení vrstvy soustředné vrstvy souběžné pomocné látky nejsou určeny k řízení uvolňování léčivé látky neobalené tablety obsahují kyseliny a uhličitany nebo hydrogenuhličitany za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého k rozpouštění nebo dispergaci ve vodě před podáním Tabulettae pro solutione neobalené nebo potahované tablety určené k rozpouštění ve vodě před podáním vzniklý roztok může slabě opalizovat Tabulettae pro dispersione neobalené nebo potahované tablety určené k dispergaci ve vodě před podáním vzniklá disperze je homogenní Tabulettae enterosolventes (acidorezistentní) Definice druh tablet s řízeným uvolňováním odolné vůči žaludeční tekutině uvolňují léčivou látku (látky) až ve střevní tekutině Výroba pokrytím tablet acidorezistentním obalem tvořeny zrněnými prášky nebo částicemi již potaženými acidorezistentním obalem tablety s acidorezistentním obalem mají charakter obalených tablet Hodnocení 2 hodiny vydrží v HCl 0,1 mol/l do 1 hodiny se pak rozpadnou v tlumivém roztoku o ph 6,8 1
Tabulettae orales Orálně dispergovatelné, sublingvální, bukální, žvýkací tablety a pastilky. V ČL kapitola Oromucosalia Neobalené tablety Působí lokálně v ústech, případně slouží ke vstřebáníléčivé látkyv určité části úst dříve než v GIT Případně slouží k pomalému uvolňování látek Častá příprava speciálními technikami sprejové sušení, extruze, lyofilizace apod. Tablety v jiných článcích ČL VAGINALIA: Tabulettae vaginales, vaginální tablety pevné jednodávkové přípravky odpovídají definici neobalených nebo potahovaných tablet RECTALIA: Pulveres et tabulettae rectales pro solutionibus aut suspensionibus, prášky a tablety pro rektální roztoky a suspenze Tablety - tvary a - ploché kulaté bez fazety b - ploché kulaté s fazetou a půlicí rýhou c - čočkovité d - čtverečky ploché e - trojúhelníčky vypouklé f, g - podlouhlé tvary Tablety - pomocné látky stejné jako při výrobě zrnitých prášků pro přímé tabletování suchá pojiva mikrokrystalická celulóza některé krystalografické modifikace laktózy Složení tablet Nepolykáme jenom API Plniva doplňují ostatní látky, usnadňují zpracování Laktóza Škrob Celulóza mikrokrystalická Pojiva stmelují ostatní látky Želatina (hydrogel 4%) Škrob (hydrogel 10%) Deriváty celulózy Syntetické polymery (rozpustné) Složení tablet Mazací přísady Rozvolňovadla umožňují rozpad tablety na menší částice, bobtnají Škrob a jeho deriváty Syntetické polymery Vhlčiva zbylá rozpouštědla Voda Ethanol Ostatní rozpouštědla nesmí zůstat Mazadla snižují tření, usnadňují tabletování Stearany Mastek Ostatní Antioxidancia Barviva, chuťové látky Látky specifické pro daný typ léčiva při lisování tablet se v sypkém materiálu mechanická energie přeměňuje na teplo rozklad tepelně labilních komponent do tabletované sypké směsi se přidávají mazací přísady usnadnění klouzání prachovitých částic a snížení nerovnosti v rozložení sil v tabletě charakterizace mazacího účinku mazacím poměrem = relativní rozdíl tlaku v tabletě blíž 1 = kvalitnější mazací přísada stearát hořečnatý parafin kyselina stearová grafit škrob mazací poměr 0,93 0,95 0,90 0,96 0,90 0,83 0,68 2
Tablety - obaly Tablety - technologie výroby lékovky skleněné, uzávěr z plastu, zabezpečené lékovky celoplastové blistry příprava tabletoviny granulát + kluzné látky a rozvolňovadla - homogenizace léčivé + pomocné látky - homogenizace (přímé tabletování) lisování (tabletování) obdukce (výroba obalených tablet) Lisování počáteční stádium - tabletovina volně v matrici stádium zhutnění - zrna ustupují tlaku, zhušťují se, orientují a uspořádávají, výška sloupce se snižuje, uniká vzduch, některá zrna se drtí stádium elastické deformace stádium plastické deformace - trvalé změny, fixace tvaru tablety průběh: stoupající tlak - elastická deformace po překročení meze toku - plastická deformace materiály většinou elasticko-plastické Deformovatelnost látek závislost výšky tělesa (V) na tlaku (p) působícím po dobu (t): a - těleso elastické b - těleso plastické c - těleso elasticko-plastické Faktory ovlivňující lisovatelnost Krystalický tvar: lisovatelnost dobrá: izometrický tvar, soustava krychlová lisovatelnost špatná: soustava jednoklonná, kosočtverečná, jehličkovité a šupinkovité krystaly Velikost částic a zrn optimum: 0,25-0,30 mm, obsah prachu nejvýše 5-10 % lépe se tabletují malé částice, tablety se ale pomalu rozpadají Pórovitost hodně pórovitý granulát se obtížně tabletuje (obsah vzduchu; fluidní granulace) Teplota tání nízká - plastická deformace při nízkých tlacích, lepení nižší než 75 C - přidat pojiva, která teplotu tání zvýší Vlhkost nedostatek - víčkování nadbytek - lepení na lisovací trny optimum - liší se případ od případu; cca 4-8 % Vliv podmínek tabletování na vlastnosti tablet Mechanické vlastnosti tablet (pevnost a oděr) lze nastavit zvoleným tabletovacím tlakem čím vyšší tabletovací tlak, tím pevnější tablety snížení porozity prodloužení doby rozpadu v tělních tekutinách Nutnost volby optimálních parametrů pro každý preparát zvlášť Mechanická energie se v sypkém materiálu přeměňuje na teplo, může dojít k degradaci tepelně nestabilních komponent 3
Lisování tablet Provádí se na tabletovacím stroji (mechanický tlak pístů) Druhy: Tabletovací stroje excentrický (výstředníkový) - pevný stůl, pohyblivá botka výkon 3 tis 15 tis tbl/h rotační - pohyblivý stůl (otáčení kolem svislé osy), pevná botka výkon 50 tis 1 mil tbl/h vztahy: F c = F co * V R m V R = C K log P ε = (1 1/V R ) ε (d/d) n = - a log (kp) V R - relativní objem tablety Fc - síla působící na stlačovaný prášek ε - porosita P - tabletovací tlak Fco, m, C, K - nutno stanovit experimentálně Excentrický Rotační tabletovací stroj Tabletovací stroje Základní části: matrice (forma) 2 razidla (spodní a horní) plnicí botka (spodní část násypky) Průběh lisování: 1- naplněná matrice 2 - lisování 3 - vysunutí hotové tablety 4 - odsunutí tablety a plnění matrice Obalené tablety rozdělení z technologického hlediska Jádra, pokrytá jednou vrstvou ( potahované tablety) více vrstvami (dražé nebo tablety s nalisovaným obalem) ze směsi různých látek přírodní nebo syntetické pryskyřice přírodní látky, jako gumy, želatina, cukry, vosky neaktivní a nerozpustná plniva změkčovadla polyalkoholy povolená barviva někdy chuťové a aromatické přísady někdy léčivé látky látky k potahování se nanášejí ve formě roztoků či disperzí Potahované tablety a dražé Technologie výroby Potahované tablety obal - jednovrstevný film ze syntetických vysokomolekulárních látek nebo z derivátů celulózy - nanáší se roztok (vodný), příp. disperze Dražé obal - vícevrstevný, tvořený především cukrem - nanáší se postupně suspenze, jejímž základem je roztok sacharózy (sirup) - sirup obsahuje mastek, oxid titaničitý aj. 4
Potahované tablety Výrobní zařízení 1 - uzavřená skříň; konstantní vlhkost a teplota 2 - dražovací buben, otočný kolem vodorovné osy; 3 - prostor, kde je udržován přetlak vzduchu; urychluje se sušení 4 - potrubí a tryska pro přívod roztoku filmotvorné látky 5 - vzduchotechnické zařízení (přívod a odvod vzduchu) Dražé Výrobní zařízení a - dražovací buben b - velkokapacitní dražovací zařízení Tablety s nalisovaným obalem (plášťové tablety) Technologie výroby na jádra se nalisuje obal tvořený tabletovinou 5
Schéma výroby tablet s nalisovaným obalem JÁDRA lisování TABLETOVINA TABLETY S NALISOVANÝM OBALEM Tablety pro vznik roztoků Neobalené i obalené tablety Určené k rozpouštění ve vodě Tablety pro vznik disperzí kontrola, plnění, adjustace a kontrola TABLETY S NALISOVANÝM OBALEM (léčivý přípravek) Neobalené i obalené tablety Určené k dispergaci ve vodě Disperze je homogenní (retardované tablety, retardety) Definice obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo pomocí vybraných technologických postupů buď samostatně nebo v kombinaci aby se dosáhlo vhodné rychlosti uvolňování nebo místa uvolňování léčivé látky (látek) z hlediska času prodloužené uvolňování (a) zpožděné uvolňování (b) Význam a výhody prodlouží se terapeutická aktivita léčivé látky zmenší se riziko nesprávného dávkování celková potřebná dávka je při stejném terapeutickém efektu nižší zdokonaluje se efektivita léčení Pomocné látky syntetické makromolekulární látky, nejčastěji akrylátové polymery (EUDRAGIT) lipofilní látky (vosky aj.) filmotvorné látky Technologický postup obdukce léčivých látek nebo zrněných prášků obalem, který řídí rychlost uvolňování obdukce hotových výlisků vhodnou látkou, která zpomalí uvolňování vmezeření - léčivé látky dispergovány v pomocných látkách, které regulují uvolňování a jsou samy trávicím traktem odbourávány; vhodné pro látky špatně rozpustné ve vodě skeletové tablety - inertní nestravitelná látka vytvoří kostru, v jednotlivých prostůrkách jsou uloženy léčivé látky; vhodné pro léčivé látky dobře ve vodě rozpustné skeletové tablety i tablety fungující na principu vmezeření se vyrábějí extrudací nebo lisováním speciálního granulátu Principy výroby - schematicky a - obdukce léčivých látek c - vmezeření léčivých látek do b - obdukce hotových výlisků odbouratelného nosiče d - skeletová tableta 6
Dodatek Perspektivní je využití osmózy při výrobě tablet s prodlouženým účinkem (systém OROS) Existují i tobolky s řízeným uvolňováním Hodnocení tablet Základní kritéria totožnost čistota množství mikroorganizmů senzorické hodnocení obsahová a hmotnostní stejnoměrnost Zkouška rozpadavosti doba rozpadu v předepsaném přístroji za předepsaných podmínek během předepsané doby Zkouška disoluce množství uvolněné léčivé látky v předepsané kapalině v předepsaném čase Hodnocení tablet Pevnost tablet odolnost tablet proti rozdrcení za definovaných podmínek síla potřebná k rozdrcení tablety (N) Oděr neobalených tablet poškození neobalených tablet mechanickým namáháním za definovaných podmínek jsou vystaveny vzájemnému odírání, nárazům a pádům dochází k narušování povrchu, lámání a štěpení Přístroj na zkoušku rozpadavosti pevný závěsný košík se 6 skleněnými trubicemi dolní otvor uzavřen síťkou z nerezového drátu velikost ok 2 mm v každé trubici disk z plastu košík umístěn v kádince o objemu 1000 ml, naplněné zkušební kapalinou teplota 36 až 38 C košík je zavěšen na kovové tyčce mechanické zařízení zajišťuje vertikální pohyb 28 až 32 zdvihů/min. rozměry na výkresu v mm Hodnocení rozpadavosti tablet Rozpadavost neobalených tablet zkouška v předepsaném zařízení s diskem přilepí-li se na tablety disk, zkouška se opakuje zkušební tekutina voda, teplota 36-38 C zkouška se provádí se 6 tabletami na síťce nesmí zůstat žádný zbytek, příp. pouze měkký zbytek bez tvrdého jádra rozpad do 15 min. Rozpadavost obalených tablet zkouška v předepsaném zařízení s diskem zkušební tekutina voda, teplota 36-38 C zkouška se provádí se 6 tabletami rozpad do 60 min. nevyhoví-li ve vodě, testuje se HCl 0,1 mol/l Hodnocení rozpadavosti tablet Rozpadavost enterosolventních tablet zkouška se provádí se 6 tabletami zkušební tekutina HCl 0,1 mol/l, 2 hodiny neporušené pak tlumivý roztok fosforečnanový o ph 6,8, rozpad do 60 min. Rozpadavost šumivých tablet 1 tableta do nádoby s 200 ml vody, teplota 15-25 C pozoruje se, když se zastaví uvolňování plynu rozpad do 5 min. zkouška se provádí se 6 tabletami Rozpadavost tablet s řízeným uvolňováním zkouška se neprovádí ( některé tablety se nerozpadnou) provádí se vždy zkouška disoluce 7
Zkouška disoluce Způsoby: metoda s míchadlem (I.) metoda s košíčky (II.) metoda s průtokovou celou (III.) Provedení: nádoba (cela) se naplní zkušební tekutinou voda, HCl 0,1 mol/l, tlumivý fosfátový roztok o ph 6,8 případně jiný tlumivý roztok zkouška se provádí vždy se 6 tabletami; všechny musí vyhovět stanoveným podmínkám zkouška disoluce se provádí vždy u tablet s řízeným uvolňováním je-li předepsána zkouška disoluce, nemusí se provádět zkouška rozpadavosti Přístroj na stanovení disoluce metodou s míchadly a s košíčky nádoba objemu 1000 ml naplněná zkušební tekutinou umístěna ve vodní lázni vytemperována na 37 C míchadlo, příp. košíček se uvede do rotačního pohybu ve stanovených intervalech se odebírají vzorky stanovuje se obsah uvolněné léčivé látky Zkouška disoluce Přístroj na zkoušení pevnosti v tlaku Pro tobolky a plovoucí tablety použití košíčků. Disoluční přístroj se 6 operačními jednotkami a jednou kontrolní dvě proti sobě postavené čelisti jedna se pohybuje směrem k druhé rovné a hladké povrchy čelistí jsou kolmé na směr pohybu přístroj je kalibrován s přesností na 1 N hodnotí se pevnost ve směru radiálním i axiálním zkouška se provádí s 10 tabletami Přístroj pro hodnocení oděru neobalených tablet 10 nebo 20 tablet se odprášených a zvážených se umístí do bubínku po 100 otáčkách bubínku se tablety vyjmou pokud není žádná tableta rozbita či rozlomena, odstraní se z nich prach a opět se zváží (přesnost na mg) oděr - procentuální úbytek výchozí hmotnosti tablet (nejvýše 1 %) 8