Farmakologická léčba BPH. J. Krhut FN Ostrava Poruba

Farmakologická léčba BPH J. Krhut FN Ostrava Poruba

Anatomie DCM u muže

BPH vs. CaP

Epidemiologie BHP BPH histologicky: věk: 40 let 8 % 50 let 50 % 80 let 88 % BPE (benign prostatic enlargement): u 50 % mužů s histologickou BHP BOO (benign oulet obstruction): pouze část mužů s BPE Berry SJ et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984, 132(3), 474-9.

Karcinom prostaty incidence ca prostaty 73/100.000 v ČR cca 7.000 nových onemocnění ročně nejčastější ZN u mužů 17,9%

Benigní hyperplázie prostaty Co vlastně léčíme? Léčíme prostatu? Léčíme symptomy? Může za všechny symptomy prostata?

Lower urinary tract symptoms LUTS Jímací symptomy Mikční symptomy Postmikční symptomy Urgence Frekvence Nykturie Slabý proud moči Přerušovaný proud moči Nutnost tlačení při močení Odchod moči po ukončení mikce Pocit neúplného vyprázdnění Inkontinence Obtížné spuštění močení

BPH vs. LUTS Může za všechny symptomy dolních močových cest prostata?

Etiologie LUTS

Role urologa vyloučit Ca P léčit symptomy DCM zpomalit progresi

Co nás zajímá před započetím terapie? Jaké má pacient symptomy? Má pacient subvezikální obstrukci? Je pacient v riziku progrese subvezikální obstukce?

LUTS muži vs. ženy Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.

Obstrukční symptomy

Alfa-blokátory inhibice alfa-1-receptorů v hrdle moč. měchýře relaxace hladké svaloviny, pokles dynamické obstrukce účinek na spinální úrovni α-blokátory Relaxace hladkého svalstva hrdla měchýře?

Blokátory 5-alfa-reduktázy blokáda přeměny testosteron na dihydro-testosteron primární androgen indukující růst prostaty efekt epiteliální atrofie, redukce objemu prostaty, pokles statické obstrukce

Efekt léčby Intenzita benefitu Alfablokátory Inhibitory 5 reduktázy Intenzita benefitu Zlepšení symptomů/proudu Počátek úlevy symptomů během 1 2 týdnů Krátkodobá prevence progrese symptomů Čas Udržení symptomatického benefitu Snížení objemu prostaty Udržení snížení objemu prostaty Snížení dlouhodobého rizika akutní močové retence a operace Čas Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547 54. Madersbacher S et al. Eur Urol 2007;51:1522 33. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716 21

Je BPE/BOO progresivní onemocnění? International Prostate Symptome Score (IPSS): Nárůst IPSS o 0,18 bodů ročně u mužů ve věku 40-79 let Maximální průtok moči (Q max ): Snížení Q max o 2% ročně u mužů ve věku 40-79 let Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600

Jak lze definovat progresi u mužů s LUTS a BHP? Zhoršování symptomů Zvětšování prostaty (růst BOO) (?) Zvyšování rizika závažných komplikací (retence moči) Zvyšování rizika operační léčby Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547 54; McVary KT. Clin Ther 2007;29:387 98

Stanovení rizika progrese obstrukce muži s BPH 50 let středně těžké až těžké příznaky (IPSS 12) objem prostaty 30 ml hladina PSA 1,5 ng/ml Qmax 15 ml/sec Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600

Kumulativní riziko progrese onemocnění Progrese definována jako nárůst o 4 a více IPSS bodů oproti base-line, akutní retence moči, inkontinence moči, renální selhání a infekce močových cest Marberger M, et al: The MTOPS Study: New findings,new insights and clinical implications for the management of BPH. Eur Urol Suppl 2006; 5: 628-633

CombAT riziko močové retence nebo operace pro BPH Vyšší výskyt akutní močové retence nebo operací pro BHP ve skupině s tamsulosinem byl zjevný od 8. měsíce a tento rozdíl se v čase zvětšoval až do 48. měsíce Relativní snížení rizika o 66 % pro akutní močovou retenci nebo operaci pro BHP při kombinované léčbě v porovnání s tamsulosinem po 4 letech (absolutní snížení rizika o 7,7%) Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123 31

Změna IPSS body Změna IPSS Kombinace signifikantně více zlepšila příznaky vs. dutasterid od 3. měsíce, vs. tamsulosin od 9. měsíce 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 -2,8-3,4-4,5-4,4-4,8-4,8 kombinace -4,0-4,2-4,7-4,5-5,4-5,6 dutasterid p<0,001 combination vs. dutasterid p<0,001 combination vs. tamsulosin tamsulosin -4,9-4,8-4,5-4,4-5,0-4,3-4,9-4.8-4.9-5.0-4.9-6,0-6,0-6,2-6,2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 měsíc Roehrborn J Urol 2008

Změna Qmax ml/s Zlepšení Q max Kombinace signifikantně více zlepšila Qmax vs. obě monoterapie od 6. měsíce kombinace dutasterid tamsulosin 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 2.0 2.0 1.2 1.2 p<0.006 combination vs. dut p<0.006 combination vs. tam 1.5 0.9 2.3 2.4 1.8 1.9 1.1 0.9 0 6 12 18 24 Treatment month 2,4 1,9 0,9 Roehrborn et al. J Urol 2008

Redukce objemu prostaty ve 24. měsíci v % Redukce objemu prostaty 0-5 0* -10-15 -20 kombinace dutasterid tamsulosin -25-30 -26,9-28,0 *p<0,001 Combination vs. Tamsulosin Roehrborn et al. J Urol 2008

Redukce objemu tranzitorní zóny ve 24. měsíci v % Redukce objemu tranzitorní zóny 15 10 8,8* 5 0-5 -10-15 -20 kombinace dutasterid -25-30 -23,4-22,8 tamsulosin *p<0.001 Combination vs. Tamsulosin Roehrborn et al. J Urol 2008

Guidelines Alfa-blokátory 5ARI Kombinační léčba (alfa-blokátor + 5ARI) EAU U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP. U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP a zvětšenou prostatou (> 40 ml); nebo zvýšeným PSA (>1,4-1,6 µg/l). 5ARI mohou zabraňovat progresi onemocnění s ohledem na AUR a potřebu chirurgického výkonu. U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, zvětšenou prostatou (> 40 ml) a sníženým Qmax (riziko progrese BHP). Kombinovaná terapie není doporučována pro krátkodobou terapii (< 1 rok). AUA U pacientů s obtěžujícími středně těžkými až těžkými příznaky BHP (AUA-SI 8) U pacientů s příznaky BHP a prokazatelným zvětšením objemu prostaty. 5ARI mohou být použity k prevenci progrese LUTS a ke snížení rizika močové retence a operace prostaty v budoucnu. Vhodná a účinná terapie u pacientů s příznaky BPH a prokazatelným zvětšením objemu prostaty, zvýšenou hladinou PSA, případně se zvětšeném objemu prostaty při vyšetření per rectum. NICE (UK) U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BPH U pacientů s příznaky BHP a prostatou, která je odhadem větší než 30 ml nebo s PSA >1,4 ng/ml a u pacientů s vysokým rizikem progrese. U pacientů s obtěžujícími středně těžkými až těžkými příznaky BHP a prostatou, která je odhadem větší než 30 g, nebo hladinou PSA vyšší než 1,4 ng/ml.

Efekt léčby obstrukce Není to málo, Antone Pavloviči?

Jímací symptomy Obstrukce OAB?

Jímací symptomy BOO je prokazatelná u 48-53% mužů s LUTS BOO je relativně velmi řídká u mužů pod 50 let věku Detruzorová hyperaktivita je prokazatelná pouze u 50% mužů s BOO Detruzorová hyperaktivita prokazatelná u 43% mužů bez BOO Knutson T et al. BHP with coexisting overactive bladder dysfunction an everyday urologic dilemma. Neurourol Urodyn 2001, 20(3): 237-47. Sibley GN et al. The physiological response of the detrusor mucsle to experimental bladder outflow obstruction in the pig. Br J Urol 1987, 60(4): 332-6. Van Venrooij GE et al. Correlation of urodynamic changes with changes in symptoms and well-being after transurethral resection of the prostate. J Urol 2002, 168(2): 605-9. Laniado ME et al. Serum prostate-specigic antigen to predict the presence of bladdet outlet obstruction in men with urinary symptoms. BJU Int 2004, 94(9): 1283-6.

Jímací symptomy Efekt alfa-blokátorů na redukci symptomů OAB je asi 35% Jímací symptomy odeznívají po chirurgickém odstranění obstrukce v 50% Kaplan SA et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. Jama 2006. 296(19): 2319-28. Eckhardt MD, van Venrooij GE, Boon TA. Symptoms, prostate volume, and urodynamic findings in elderly male volunteers without and with LUTS and in patients with LUTS suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2001, 58(6): 966-71.

Opravdu za všechno může prostata?

Jímací symptomy Stáří organismu Stáří detruzoru OAB Neurologické nemoci Hormonální změny Obstrukce Léky Ischemie detruzoru????????

Efekt anticholinergika CNS Měchýř

Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů J Urol 2006; 175: 999-1004

Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů bezpečnost Autoři Athanasopoulus et al. (2003) 50 Lee et al. (2005) 211 Kaplan et. al (2006) 879 MacDiarmid et al. 2008) 420 Počet Délka pacientů ve Podávána léčba léčby (v studii měsících) PVR (ml) Výskyt AUR IPPS QoL Mikční deník Tamsulosin vs. Tamsulosin + Tolterodin 3-4,2 0 NR Doxazosin vs. Doxazosin + propiverin 2 Tamsulosin vs. Tolterodine vs. Tamsulosin + Tolterodine vs. Placebo 3 Tamsulosin + placebo vs. Tamsulosin + Oxybutinin 3 +20,7 (p=0,002) 0 +25 (p<0,004) Shrnutí 1560* 2,86** 23 ml** 7 pacientů (3 placebo, 2 tolterodine, 2 kombinovaná, 0 tamsulosin) Frekvence výskyt PVR >300 ml byla 2,9% vs. 0,5%, p=0,12 0 7/1560 (0,45%) Zlepšení v obou skupinách (p<0,05), jímací symptomy a urgence zlepšeny jen u kombinované terapie Zlepšení u tamsulosinu a kombinované terapie (p=0,003; p=0,007 vs. placebo), Samotná léčba tolterodinem bez zlepšení IPSS Signifikantní zlepšení IPSS při kombinované terapii vs. tamsulosin + placebo (p=0,006) Zlepšení jen u kombinované terapie (p=0,0003) Zlepšení v obou skupinách (p<0,05) Zlepšení u kombinované terapie (=0,003 vs. Placebo) Signifikantní zlepšení QoL při kombinované terapii vs. tamsulosin + placebo (p=0,006) NR Zlepšení polakisurií a průměrného mikčního objemu v obou skupinách, při kombinované terapii zlepšení výraznější. Urodynamické parametry Qmax zlepšeno v obou skupinách (p=0,0001; p=0,02), PdetQmax pokles jen u kombinované terapie (p=0,0082) Qmax zlepšeno v obou skupinách (p<0,05) UUI, počet urgentní episod, polakisurie a nykturie zlepšeny při kombinované léčbě (p<0,005; p=0,003; p<0,001; p=0,002 vs. placebo); UUI rovněž zlepšena při samotné léčbě tolterodinem (p<0,008 vs. placebo); ve skupině Qmax a PVR tamsulosinu bez signifikantního signifikantně nezměno zlepšení v žádné skupině NR Výskyt poklesu Qmax pod 5ml/s nebyl v obou skupinách statisticky signifikantní 3,8% vs. 5,7%, p=0,49)

Léčebná doporučení Symptomy α 1 -blokátory Blokátory 5-AR Anticholinergika BOO (low risc) BOO (high risc) OAB OAB+ BOO ( )

Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty? Extrakty saw palmetto, pygeum africanum

Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty? The guidelines committee is unable to make specific recommendations about phytotherapy of male lower urinary tract symptoms because of the heterogeneity of the products and the methodological problems associated with meta-analyses.

Nykturie Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty? Stížnost na nutnost jít se vymočit v noci Každá nykturie je předcházena a následována spánkem

Nykturie Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty?

Noční polyurie hlavní příčina nykturie (70-80%) definována jako abnormálně vysoká produkce moči během spánku (výdej >20% celkové diurézy u mladých a >33% u starých)

Noční polyurie u pacientů s nykturií Europe 1 n=845 Japan 2 n=41 males only USA 3 n=934 26% 17% 12% 74% 83% 88% NP Without NP 1. Abrams et al. Neurourol Urodyn 2004;23:466 2. Chang et al. Urology 2006;67:541 544; 3. Weiss et al. J Urol 2009:181:538

Noční polyurie Příčiny ICHS, hypertenze chronická žilní nedostatečnost syndrom spánkové apnoe léky stárnutí (porucha diurnálních rytmů, necitlivost k ADH).. Léčba režimová opatření, desmopressin

Urine osmolarity (mosm/l) Urine flow (ml/h) Desmopressin v léčbě noční polyurie syntetický analog ADH na renální V 2 receptory má větší účinek než vasopresin zvyšuje reabsorpci vody, koncentruje moč a snižuje její produkci neovlivňuje V 1 receptory- absence nežádoucích vasopresorických a uterotonických účinků maximální sérové hladiny za 1,5 hod. po podání klinická odpověď cca v 60% restrikce večerního příjmu tekutin!! Nørgaard et al. Neurourol Urodyn 2007;26:1008 1013 1200 900 600 300 Osmolarity Flow 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 0 1 2 3 4 5 Plasma vasopressin (pg/ml) 3

Mean number of voids/night Desmopressin v léčbě noční polyurie 3.5 3.0 n=144 p<0.0001 Women n=151 1 3.5 p<0.001 Men 2 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Placebo Desmopressin Placebo Desmopressin Baseline Treatment (3-week double-blind phase) 1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106 1113; 2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855 862

Duration of first sleep period (min) Desmopressin v léčbě noční polyurie Women 1 Men 2 300 250 200 n=144 +130 min 300 n=151 p<0.0001 p<0.001 +37 min 250 +24 min 200 +110 min 150 100 50 0 150 100 50 Placebo Desmopressin 0 Placebo Desmopressin Baseline Treatment (3-week double-blind phase) 1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106 1113; 2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855 862

Závěry Muži trpí nejen evakuačními, ale i jímacími symptomy V etiopatogenezi LUTS není kauzální souvislost mezi jímacími LUTS a BOO (BPH) Léčba BOO nedostatečně řeší jímací symptomy Anticholinergika jsou účinná a bezpečná v léčbě jímacích symptomů u mužů Nykturie je ve většině případů důsledkem noční polyurie

Děkuji za pozornost