Analgetika-antipyretika antipyretika a NSAIDs Milan Sova

Osnova 1. Systém Eikosanoidů 2. Analgetika-antipyretika antipyretika 1. Paracetamol 2. Metmizol 3. Kyselina acetylsalicylová 4. Nesteroidní antirevmatika (antiflogistika( antiflogistika) 1. Všeobecné informace, rozdělen lení 2. Kyselina acetylsalicylová 3. COX neselektivní 4. COX II preferenční 5. COX II selektivní

Společné vlastnosti Účinek: 1. Analgetický (CNS a PNS) 2. Antipyretický (CNS) 3. Antiflogistický (inhibice tvorby PG, s vyjímkou paracetamolu)

1. Systém Eikosanoidů Deriváty kyseliny arachidonové Enzymy: cyklooxygenázy zy, lipoxygenázy 4 různr zné skupiny: 1. Prostaglandiny 2. Prostacyklin 3. Tromboxany 4. leukotrieny

Prostaglandiny I Syntéza za- enzym cyklooxygenáza Subtypy: 1. COX I trvale I aktivní,, přítomna p v mnoha typech buněk k (např. žaludeční sliznice) 2. COX II indukovan indukovaná mediátory zánětu

Prostaglandiny+prostacyklin 1. PGE2- hyperalgezie 2. PGD2- v žírných buňkách 3. PGF2α- vazdodilatace 4. TxA2- vazokonstrikce,, agregace destiček ek 5. PGI2- prostacyklin, vazodilatace, inhib. Agregace destiček ek

Leukotrieny Enzym lipoxygenáza Leukotrien C4, D4, E4- zvýšen ená permeabilita kapilár, bronchospasmus Leukotrien B4- chemotaxe, adheze leukocytů

2. Analgetika- antipyretika 2.1 Paracetamol 2.2 Metamizol

Paracetamol Paralen, Panadol. Acetaminofen Aktivní derivát fenacetinu Uveden na trh v 50. letech 20. stol

Účinek Inhibice COX Vysoce selektivní pro COX-II Analgetický a antipyretický účinek Slabý antiflogistický účinek Neovlivňuje produkci prokoagulačních tromboxanů Ovlivnění endogenního kanabinoidního systému

Metabolismus I Játra- 3 cesty eliminace Nejdůležitější jsou: Glucuronidizace a konjugace s glutathionem

Metabolismus II

Indikace WHO indikace léčby l nekomplikovaných febrilních stavů s teplotou 38,5 C C a vícev Léčba různých r druhů bolesti Bezpečný u dětí, d, v těhotenstvt hotenství

Nežádouc doucí účinky Vzácně alergické reakce Nespecifické NÚ- nauzea, zvracení,, průjmy jmy

Intoxikace paracetamolem Nejčastější příčinou akutního jaterního selhání v USA, Velké británii Vyčerpání SH skupin při p i dávkd vkách vyšší šších než 8g. Kumulace tox.. metabolismu, hepatotoxicita Antidotum- acetylcystein Často současn asná intoxikace alkoholem

Metamizol Algifen, Novalgin Uveden na trh v roce 1922 Silný analgetický a antipyretický účinek Ve vysokých dávkd vkách spasmolytický účinek

NÚ metamizolu Alergické reakce s poklesem krevního tlaku Velmi vzácn cně agranulocytóza

3. Kyselina acetylsalycilová Aspirin, Acylpirin,, ASA Derivát t kyseliny salycilové (vrbová kůra) 1897- firma Bayer Roční světov tová spotřeba cca. 40000 tun

Mechanismus účinku Ireverzibilní inaktivace COX

Indikace Antipyretikum, analgetikum (0,5-1 mg/d) Antiflogistikum- léčba revmatické horečky, revmatoidní artritidy nutné vysoké dávky (5-8 8 g/d) Antiagregační léčba- účinek trvá cca 7 dní- 100 mg/d

Použit ití u nestabilní angíny ny pectoris I

Použit ití u nestabilní angíny ny pectoris II

NÚ aspirinu Centrální NÚ: : závratz vratě,, hučen ení v ušíu ších, malátnost Poškození žaludeční sliznice Zhoršení renáln lních funkcí aspirinové astma Reyův syndrom

Intoxikace Salycilismus Dávky vyšší než 10g Hyperpnoe,, porušen ení acidobazické rovnováhy Smrt ochrnutím m dýchacího ho centra Terapie: alkalizace moči- podání hydrogenuhličitanu itanu sodného forsírovan rovaná diuréza, hemoperfuze

Kontraindikace Krváciv civé stavy Gastritida Vředová choroba

4. Nesteroidní antirevmatika 1. Všeobecné informace, rozdělen lení 2. COX neselektivní 3. COX II preferenční 4. COX II selektivní

Nesteroidní antirevmatika Nesteroidní antiflogistika,, NSAID Analgetický, antipyretický, antiflogistický účinek

Rozdělen lení NSAIDs 1. Podle chemické struktury 2. Podle účinků na COX

Podle chemické struktury 1. Deriváty kyseliny propionové: Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen 2. Deriváty kyseliny octové: Indometacin, Diklofenak 3. Deriváty kyseliny enolové (oxikamy) Meloxikam 4. Coxiby

Podle účinku na COX COX neselektivní- Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Indometacin, Diklofenak COX 2 preferenční- Nimesulid, Meloxikam COX 2 selektivní- Celecoxib

Indikace NSAIDs Revmatoidní artritida Osteoartritida Menstruační bolest Migréna

Nežádouc doucí účinky I Gastrointestináln lní- nauzea, zvracení, tvorba vředv edů,, krvácen cení, průjem

Nežádouc doucí účinky II Renální- retence vody a solí,, hypertenze Kardiovaskulární- coxiby Během těhotenstvt hotenství- možný uzávěr ductus arteriosus Možná fotosenzitizace

Lékové interakce Existují se širokou škálou lékůl Např.: antihyperteniva, warfarin,, ACE inhibitory, methotrexát Problém- volný prodej léků! l

1. Ibuprofen 2. Diklofenak 3. Naproxen 4. Indometacin Jednotliví zástupci COX neselektivních

Ibuprofen Brufen, Ibalgin, Nurofen Na WHO Essential drug list COX neselektivní Uveden na trh v 60. letech Analgetický, antipyretický, antiflogistický efekt

Ibuprofen II Podání p.o i.v topické jako ostatní, při i užíváníu vek NÚ: : stejné jako ostatn NSAIDs, p vysokých dávek d zvyšuje riziko KVO

Diklofenak Vyvinut koncem 70. let 20. stol Účinek podobný jako ostatní NSAIDs Jedno z nejúčin inějších NSAIDs Indikace stejné jako u Ibuprofenu

Diklofenak II NÚ: : stejné jako ostatní NSAIDs.

Naproxen Aleve, Nalgesin V ČR R málo m používaný Indikace, NÚN stejné jako u ostatních NSAIDs Vzácn cně se objevila protoporfyrie

Indometacin Elmetacin, Endobene Výraznější nežádouc doucí účinky Projeví se aža u 40% pacientů

NÚ Indometacinu Obtíže e trávícího ústrojí Bolesti hlavy a závratz vratě Poškození ústní a vagináln lní sliznice Poruchy jaterních funkcí Snížení stavu bdělosti Snížení plazmatické aktivity reninu

Indikace Indometacinu Ductus arteriosus patens Ankylozující spondylitida Revmatoidní artritida Ostatní druhy artritid

COX II preferenční NSAIDs 1. Nimesulid 2. Meloxikam

Nimesulid Aulin, Coxtral, Mesulid Léčba akutní bolesti Léčba dysmenorhei

NÚ Nimesulidu Menší nežádouc doucí účinky na GIT Navíc c výraznější hepatotoxicita

Meloxikam Antrend, Melovis Podobné indikace jako ostatní NSAID Údajně vyšší průnik do synoviáln lní tekutiny

COX II selektivní NSAIDs Objeveny v roce 1991 Naděje na snížen ení GIT nežádouc doucích ch účinků Meloxikam byl předstupeň v posunu selektivity směrem k COX II

Studie VIGOR Shrnutí GIT NÚ Rates per 100 Patient-Years 5 4 3 2 1 0 RR: 0.46 (0.33, 0.64) Confirmed Clinical Upper GI Events RR: 0.43* (0.24, 0.78) Confirmed Complicated Upper GI Events RR: 0.38 (0.25, 0.57) Rofecoxib Naproxen All Clinical GI Bleeding p < 0.001. * p = 0.005. ( ) = 95% CI. Zdroj: Bombardier, et al. N Engl J Med. 2000.

Coxiby uvedeny na trh koncem 90. Rofecoxib Celecoxib Valdecoxib let Zpočátku nadšen ení,, poté přišla ránar

Studie VIGOR Provedena prof. Bombardierem et al. Porovnávána na účinnost a bezpečnost podání Naproxenu a Rofecoxibu Zjištěn n 4x vyšší výskyt infarktu myokardu u rofecoxibu

Studie VIGOR Potvrzené trombotické uzávěry koronárn rních tepen Kategorie Rofecoxib N=4047 Naproxen N=4029 Relativní riziko (95% CI) Potvrzené KV příhody Kardiální příhody Cerebrovaskulár ní příhody Periferní vaskulární příhody 45 (1.7) 19 (0.7) 0.42 (0.25, 0.72) 28 (1.0) 10 (0.4) 0.36 (0.17, 0.74) 11 (0.4) 8 (0.3) 0.73 (0.29, 1.80) 6 (0.2) 1 (0.04) 0.17 (0.00, 1.37)

Současný stav registrace coxibů Rofecoxib (2004 stažen z trhu) Celecoxib (registrován n ale s výhradou FDA) Valdecoxib (2005 stažen z trhu)

Celecoxib Onsenal V ČR R registrován Indikace: artritidy, menstruační bolesti