Polymorfismus II příklady polymorfních systémů Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2018
Chemické a fyzikální typy API, která má farmacie k dispozici pro formulace
List of Various Drugs Studied for Polymorphism [21-50]. (SOJ Pharm.Pharm.Sci 1(2), 10 (2014). Name of the API No.of Bioavailable Advantages and Polymorphs form significance Cortisone acetate 5 I stable Methylprednisolone 2 I Higher dissolution Sulphamethoxydiazine 3 III Water stable form Tetrachlorcycline 2 (alpha and beta form) Beta form Absorbs faster in GIT Phenylbutazone 5 IV Most Stable Form 6-Mercaptopurine 3 III Amobarbitol 2 II Metoprolol tartrate 2 I & II Phenobarbitone 6 I, II, IV(Form D), VI Tolbutamide 4 II and IV Absorbs more efficiently from GIT in comparison to form I Dissolution rate is high Better tabletability, compressibility and stability More stability High solubility, dissolution and oral absorption
Name of the API No.of Polymorphs Bioavailable form Advantages and significance Furosemide 2 I Photochemical stability Carbamazepine 3 I and III Less degradation Phenobarbital 6 A,B and F More stability Paracetamol 3 II Good compressibility and plastic deformation properties Cimetidine 4 I and III Thermodynamically more stable, Higher dissolution rate of polymorphs III vis-àvisform I Sulfathiazole 3 I Stable Sulfamerazine 2 I Greater tensile strength, tabletability and compresibility Enalapril maleate 2 II Thermo-chemically stable Pramocaine 2 I More stable
Polymorfismus ranitidinu hydrochloridu (historicky první ve farmacii) Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních vředů (polymorf I, polymorf II) polymorf I polymorf II
Polymorfismus ranitidinu hydrochloridu Originál od firmy GlaxoSmithKline Generika ranitidinu vyrábí 43 firem a je registrováno 70 generických názvů Ramanova spektra polymorfů I a II
Polymorfismus ranitidinu hydrochloridu Polymorf I Polymorf II RTG difraktogram polymorf I RTG difraktogram polymorf II
Polymorfismus ritonaviru Ritonavir inhibitor HIV proteasy Ritonavir tvoří dva konformační polymorfy (forma II je stálejší a daleko pomaleji rozpustná než forma I)
Rozšířený Polymorfismus námelových alkaloidů trans-d-tergurid (5R,8S,10R) Forma A: tergurid. 2/3 H 2 O 1 F: tergurid. 2/3 H 2 O B: tergurid. H 2 O 2 E: tergurid. EtOH C: tergurid 1 (Schering,Teluron ) M: tergurid. MeOH 3 D: tergurid. H 2 O tergurid hydrogenmaleát monohydrát 4 (Zentiva, Mysalfon ) (5R,8S,10S)cis-tergurid 2-brombenzoát 5 1. Hušák M., Kratochvíl B., Císařová I., Cvak L., Jegorov A., Böhm: Coll. Czech. Chem.Commun. 67, 479 (2002). 2. Kratochvíl B., Ondráček J., Novotný J., Hušák M., Jegorov A., Stuchlík J.: Z.Kristallogr. 206, 77 (1993). 3. Kratochvíl B., Novotný J., Hušák M., Had J., Stuchlík J., Jegorov A.: Coll.Czech.Chem.Commun. 59, 149 (1994). 4. Hušák M., Kratochvíl B., Sedmera P., Stuchlík J., Jegorov A.: Coll.Czech.Chem.Commun. 58, 2944 (1993). 5. Hušák M., Kratochvíl B., Sedmera P., Havlíček V., Votavová H., Cvak L., Bulej P., Jegorov A.:Coll. Czech. Chem.Commun. 63, 425 (1998).
Pakovací polymorfismus námelového alkaloidu terguridu (parametry u formy F nejsou známy, tato fáze byla pouze identifikována z RTG difraktogramu) forma A: tegurid. 2/3H 2 O; forma B: tergurid. H 2 O; forma C A : tergurid nesolvatovaný a, Å 7,9340(2) 38,262(4) 8,1640(3) b, Å 12,8148(3) 7,834(3) 23,3159(6) c, Å 56,467(1) 13,497(2) 19,9975(8), o 90 90 90, o 90 101,69(2) 95,870(2), o 90 90 90 P.grupa P 2 1 2 1 2 1 C 2 P 2 1 forma D: tegurid.h 2 O; forma E: tegurid. EtOH; forma F: tegurid. 2/3H 2 O; forma M: tegurid. MeOH 10,637(1) 13,147(6)? 10,438(1) 13,529(2) 10,442(6)? 13,200(4) 14,103(3) 16.19(16)? 15,495(5) 90 90? 90 90 90? 90 90 90? 90 orthorombická orthorombická? P 2 1 2 1 2 1
Molekulární pakování krystalových forem trans-d-terguridu Tergurid (forma C) Tergurid. 2/3 H 2 O (forma A) Tergurid. H 2 O (forma B) Tergurid. MeOH (forma M) Celkem 12 symetricky nezávislých terguridových molekul
Polymorfismus atorvastatinu vápenatého (v příbalovém letáku se uvádí: sůl, hydrát; neuvádí se polymorf, amorfát) Do 12/2010 asi patentováno 70 krystalických forem + 30 patentů na amorfní formu Stabilní forma: atorvastatin vápenatý. 3H2O (forma I) Sortis (Pfizer), originál expirace 36 měsíců (forma I) Torvacard (Zentiva) expirace 18 měsíců (amorfát) Atorvastatin Actavis (Actavis) Atorvastatin Phab (Lek) Atorvastatin AV MED (Krka) Atorvastatin-Krka (Krka) Atorvastatin-Ratiopharm (Hoechst-Biotika) Atoris (Krka) Tulip (Lek) Triglyx (Teva) Hájková M., Kratochvíl B., Rádl S: Chem. Listy 102, 3 (2008). expirace 36 měsíců expirace 24 měsíců expirace 18 měsíců expirace 24 měsíců expirace 24 měsíců expirace 18, 24 měsíců expirace 24 měsíců expirace 24 měsíců
Polymorfismus felodipinu Léčba vysokého krevního tlaku
Příklady polymorfních systémů teoreticky zajímavé a prakticky důležité dimorfní kyselina acetylsalycilová Forma I Forma II Wishweshwar P. et al.:jacs 127, 16802 (2005).
Prakticky důležité a teoreticky zajímavé polymorfní systémy Teoreticky zajímavé O HO O O Nízkoteplotní polymorfy simvastatinu: O H 261 K 223 K Room Temp. fáze nízkoteplotní fáze I nízkoteplotní fáze II P 2 1 2 1 2 1 P 2 1 2 1 2 1 P 2 1 Hušák M., Kratochvíl B., Jegorov A.: Acta Crystallogr. A64, C211 (2008).
Příklady polymorfních přechodů - nicergolin Prakticky důležité Monotropní ( solvent mediated ) přechod mezi dvěma fázemi nicergolinu (směsný pakovací a konformační polymorfismus): Polymorf I, krystaluje z polárních rozpouštědel (methanol, ethanol), terapeuticky využívan Polymorf II, krystaluje z nepolárních rozpouštědel (toluen), polymorfní nečistota
Polymorfismus nicergolinu stanovení směsi Stanovení forem I a II ve směsi metodou RTG práškové analýzy
Polymorfismus námelového alkaloidu cabergolinu Dlouhý a rozvětvený boční řetězec umožňuje značnou flexibilitu molekuly Lékové formy: Dostinex (Pfizer), Cabaser (Pharmacia & Upjohn) léčba poruch menstruačního cyklu a infertility způsobené zvýšenou hladinou prolaktinu
Překryv molekul cabergolinu ve formách I (zelená), II (černá) a VII (červená a modro-žlutě neuspořádaná ( disorderovaná )) Hodnoty torzního úhlu C7-C8-C20-N22 (I: 174 o, II: 151 o, VII: 63 o a 88 o )
RTG práškové difrakční záznamy cabergolinu
Kombinace polymorfního složení Prakticky důležité Dostinex, Pfizer (příbalová informace, PIL neuvádí polymorfy): Léčivou látkou je cabergolinum 0,5 mg v jedné tabletě. Pomocnými látkami jsou laktosa (plnivo, pojivo) a leucin (ochucovadlo) Cabergolin 4 polymorfy (I, II, VII, L) Lék pro regulaci tvorby mléka u žen Laktosa 2 polymorfy (, ) Pro polymorfní složení Dostinexu připadá v úvahu 8 kombinací
Cabergoline and lactose polymorphs Cabergoline I (P21), Cabergoline II (P212121) Cabergoline VII (P21) Overlap of cabergoline molecules - lactose - lactose
Čistý pakovací polymorfismus sulfathiazolu Prakticky důležité
Polymorfismus cyklosporinů CsA = cyclo(-mebmt 1 -Abu 2 -Sar 3 -MeLeu 4 -Val 5 -MeLeu 6 -Ala 7 -D-Ala 8 -MeLeu 9 - MeLeu 10 -MeVal 11 -) cyklický undekapetid Přírodní cyklosporiny, kromě Cs A, formulované jako jeho substituční deriváty
Polymorfismus cyklosporinu A chemický a molekulární skelet CsA
Působení komplexu droga/receptor Receptor: Cyklofilin A Princip zámku a klíče droga receptor Cyklosporin A Mechanismus účinku: konformační změna vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A / cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2,který je růstovým faktorem T-lymfocytů. T-lymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědné za imunitu organismu.
Imunosupresivum cyklosporin A (Cs A) Cyklosporin A v krystalickém dihydrátu a konformace jeho molekuly Lékové formy
Identifikace krystalické fáze v tobolce CsA Dimethylisorbid (DMI) uvažovaná komponenta do mikroemulze Nežádoucí krystalická fáze v tobolce Krystalický Cs A. DMI solvát Změna konformace molekuly CsA.DMI proti CsA.2H 2 O
Analýza kavit - screening solvátů cyklosporinů Struktura Cs A di-n-butylether solvátu Kavita je obklopena 6 molekulami Cs A Rozložení kavit v krystalové struktuře Vyplnění kavity molekulou di-n-butyletheru
Polymorfismus Cs A CsA monohydrát, prostorová grupa P 2 1 2 1 2 1 CsA dihydrát P 4 1 CsA monohydrát bis(aceton) solvát P 4 1 CsA dimethylisosorbid P 2 1 CsA di-n-butylether solvát P 2 1 CsA tetrahydrofuran solvát P 2 1 CsA ( )-n-butyl-laktát P 2 1 cyklosporinové klatráty cyklosporinové klatráty Dva konformační typy skeletu Cs A
Polymorfismus Cs A Cs A. 2H2O Cs A. dimethylisosorbid Konformace Cs A v krystalickém dihydrátu (vlevo) a v krystalickém dimethylisosorbidu (vpravo)
Polymorfismus Cs E Me Skelet Cs E Srovnání skeletů Cs A a Cs E CsE monohydrát bis(2-butanol) solvát PG P 2 1 CsE monohydrát aceton solvát P 2 1 cyklosporinové klatráty CsE ( )-n-butyl-laktát P 2 1 Imunosupresivita Cs E je ve srovnání s Cs A asi 20%
Přístup k polymorfismu cyklosporinů molekuly solventu obsazují cyklosporinové kavity Kavita ve struktuře Cs E monohydrátu aceton solvátu
Vznik kavit stanovení pozice malého solventu vedle velké organické molekuly na mapě elektronové hustoty (např. Cs A má 85 non-h atomů; di-n-butylether 9 non-h atomů) Cs A di-n-butylether solvát, hydrofóbní povrch CsA Kavita ve struktuře Cs A di-n-butylether solvátu je obklopena 6 molekulami Cs A
Lokalizace solventu v kavitě výpočet diferenční mapy elektronové hustoty pouze pro předpokládanou oblast lokalizace solventu (kavitu) Lokalizace di-n-butyletheru v kavitě, P 21/c (jasný případ)
Lokalizace solventu v kavitě Lokalizace dimethylisosorbidu v kavitě, P 21/c (zapeklitější případ)
Velikost kavity a její tvar je výsledkem experimentálního stanovení rozložení elektronové hustoty a nikoliv modelování Řez kavitou v Cs A di-n-butylether solvátu tvořenou VdW sférami atomů Cs A, intenzita modré barvy značí stupeň hydrofobicity
Rozložení kavit v krystalové struktuře a vyplňování kavit molekulami solventů Rozložení kavit ve struktuře CsA di-n-butylether solvátu prostorová grupa P 2 1, Z=2 Skutečný počet non H-atomů solventu v kavitě: 9 atomů Teoretická kapacita kavity (pro pakovací koeficient 19,4 pro CSD): 17 atomů Teoretická kapacita kavity (pro pakovací koeficient 21,15 pro Cs): 9 atomů
Cyklosporinové klatráty vyplňování kavit molekulami solventů CsA.H2O CsA.2H2O CsA. H2O CsA. dime CsA.di-n Bu CsA. di-n Bu CsA.butyl bis(aceton) isosorbid ether(150k) ether(293k) laktát Buňka V (Å 3 ) 7216 7896 7751 4121 3961 4144 3987 Všech non-h atomů v buňce 341 373 366 194 187 196 188 Atomů solventu v kavitách buňky (341-4*85) = 1 (373-4*85) = 33 (366-4*85) = 26 (194-2*85) = 24 (187-2*85) = 17 (196-2*85) = 26 (188-2*85) = 18 Atomů v kavitě teor. pro 21.15 Atomů v kavitě teor. pro 19.4 Realita atomů solventu 1/4 33/4 = 8 32/4 = 8 67/4 = 17 26/4 = 7 60/4 = 15 24/2 = 12 42/2 = 21 17/2 = 9 34/2 = 17 26/2 = 13 43/2 = 21 18/2 = 9 35/2 = 17 1 2 9 12 9 9 10 Průměrný pakovaci koeficient pro cyklosporiny (21.0+20.6+21.2+21.1+22.0+21.0)/6=21.15
Závěr Polymorfní systémy jsou z hlediska farmaceutického vývoje buď prakticky důležité nebo teoreticky zajímavé Pro rozlišení polymorfů od jedné chemické entity může být užita celá plejáda analytických technik pro identifikaci a stanovení polymorfů vedle sebe Obejití problému polymorfismu spočívá ve výběru jiné pevné fyzikální nebo chemické formy aktivní molekuly Je třeba rozlišovat čistý polymorfismus a všechny pevné formy aktivní molekuly