KOMBINACE ANTIDEPRESIV V AKUTNÍ LÉÈBÌ REZISTENTNÍ DEPRESIVNÍ PORUCHY: PØEHLED RANDOMIZOVANÝCH STUDIÍ

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 4 ÈÍS LO KOMBINACE ANTIDEPRESIV V AKUTNÍ LÉÈBÌ REZISTENTNÍ DEPRESIVNÍ PORUCHY: PØEHLED RANDOMIZOVANÝCH STUDIÍ THE COMBINATIONS OF ANTIDEPRESSANTS IN THE ACUTE TREATMENT OF RESISTANT DEPRESSION: A REVIEW OF RANDOMIZED TRIALS MARTIN BAREŠ,,3,4, TOMÁŠ NOVÁK,,3 Psychiatrické centrum Praha Katedra psychologie a psychiatrie, 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 3 Centrum neuropsychiatrických studií, Praha 4 Lékaøská fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova, Hradec Králové SOUHRN Cíl: Depresivní porucha je èasté onemocnìní souèasné populace. Použití kombinací antidepresiv je v praxi užívanou metodou léèby rezistentní deprese. Èlánek kriticky hodnotí publikované randomizované studie. Metoda: Výbìr publikovaných studií byl proveden za použití databází PubMed, ScienceDirect a Proquest a relevantních vyhledávacích termínù za období 978 8. Výsledky: Celkem bylo identifikováno4 studií (n = 58) vèetnì tøí otevøených randomizovaných studií. Podíl odpovìdí na léèbu (uvedeno u studií) byl v 6 projektech vyšší než v pøípadì monoterapie, a u ostatních byl srovnatelný. Metodologické limity studií zahrnují variabilitu v délce léèby, definici výsledku, stupni rezistence souboru atd. Závìr: Pøes limity rekapitulovaných studií jejich výsledky naznaèují užiteènost použití kombinace antidepresiv v akutní léèbì pacientù s rezistentní depresí. Je tøeba dalších randomizovaných studií k ovìøení jejich úèinnosti a porovnání jejich úèinnosti mezi sebou. Klíèová slova: rezistentní deprese, kombinace antidepresiv, randomizované studie, léèba SUMMARY Objective: Depressive disorder is a common disease in the population. The use of antidepressant combinatio is one of the methods to overcome treatment resistance in clinical practice. This review critically evaluates published randomized studies. Method: A review of the published studies was conducted using PubMed, ScienceDirect and Proquest with relevant search term in the period of 978 8. Results: Fourteen studies (n = 58), including three open studies were identified. The respoe rate to treatment (described in studies) was higher for combination than for monotherapy in six studies, in the rest of them it was equal. Methodological limitatio of reviewed studies included variability in the duration of treatment, different definitio of outcome, treatment resistance etc. Conclusion: Despite the limits of analyzed studies, their results suggest the usefulness of the use of antidepressant combination in the acute treatment of patients with resistant depression. Further randomized trials are required to verify their effectiveness and compare it with each other. Key words: resistant depression, combination of antidepressants, randomized study, treatment Bareš M, Novák T. Kombinace antidepresiv v akutní léèbì rezistentní depresivní poruchy: pøehled randomizovaných studií. Psychiatrie ; 4(): 7 33. Úvod Depresivní porucha je relativnì èasté onemocnìní souèasné populace (Kessler et al., 5). Pacienti, kteøí jsou adekvátnì léèeni antidepresivem (dále AD) dosahují po první léèbì remise (úplné vymizení pøíznakù) ve 3 4 % a odpovìdi na léèbu (> 5% redukce pøíznakù) v 6 7% pøípadù (Fava,, Rush et al., 6a). Pokud pacient neodpoví alespoò na jednu adekvátní léèbu AD, lze již hovoøit o rezistentní depresi (RD, Fava, 3). Existují rùzné systémy hodnocení míry rezistence (Fava, 3; Fekadu et al., ; Souery et al., 999; Thase a Rush, 997). V léèbì RD je používáno nìkolik farmakologických postupù optimalizace léèby (zvýšení dávky èi prodloužení léèby), augmentace èi zmìna AD a kombinace dvou AD (Nierenberg et al., 7). Vzhledem k neúplné úèinnosti monoterapie AD v léèbì depresivní poruchy se objevují úvahy, zda není na místì zvažovat použití augmentací èi kombinace AD co nejdøíve po zjištìní rezistence na léèbu (Rosenzweig-Lipson et al., 7; Rush, 7). Pøispìly k tomu i výsledky studie STAR*D poukazující na pokles procenta 7

remisí pøi každé následné monoterapii, tj. pøi zvýšení stupnì rezistence (Rush et al., 6b). Cílem kombinace AD má být dosažení synergie efektu pøi použití rùzných mechanizmù úèinku. Je oèekávána vyšší úèinnost, rychlejší nástup úèinku, pøekonání rezistence event. snížení výskytu nežádoucích úèinkù (de la Gandara et al., 5a; 5b). Údaje o tom, jak èasto jsou kombinace užívány v bìžné klinické praxi se liší (Horgan et al., 7; Rojo et al., 5). Existuje mnoho rùzných možností kombinací AD, ale úroveò dùkazù o jejich úèinnosti kolísá od randomizovaných, dvojitì slepých studií ke kazuistickým sdìlením. Cílem pøehledu je komentovat úèinnost antidepresivních kombinací v léèbì RD ve svìtle výsledkù randomizovaných studií (vèetnì otevøených), které porovnávají kombinaci s jinou biologickou antidepresivní intervencí (napø. augmentace, optimalizace léèby, zmìna léèby). Metoda Systematické vyhledávání zdrojù v literatuøe bylo provedeno pomocí elektronických databází PubMed, ScienceDirect a Proquest za použití anglických klíèových slov: antidepressant, combination, combined, controlled, depression, depressive disorder, randomized, randomised, refractory, resistant, study, treatment-resistant, treatment a názvù konkrétních AD. Termíny byly kombinovány, aby co nejlépe identifikovaly studie, které se zabývaly léèbou RD kombinací AD. Byly provìøeny i bibliografie vyhledaných studií a pøehledových èlánkù na dané téma. Do pøehledu byly zaøazeny práce:. publikované in exteo v recenzovaných èasopisech,. hodnotící léèbu pacientù s depresivní poruchou nebo rekurentní depresivní poruchou podle Mezinárodní klasifikace nemocí èi Diagnostického a statistického manuálu Americké psychiatrické asociace, kteøí neodpovìdìli èi pouze èásteènì odpovìdìli na pøedchozí léèbu, 3. popisující použití kombinace dvou AD k dosažení èi zvýšení antidepresivního úèinku, nikoliv za jiným úèelem, kupø. k redukci nežádoucích úèinkù, 4. porovnávající kombinaci dvou AD s jinou antidepresivní intervencí za podmínky randomizovaného pøiøazení k léèebné intervenci, 5. publikované v období 978 8 (pøi pøípravì rukopisu byla autory pøiøazena recentní práce z roku Blier et al., ). Základní vyhledání bylo provedeno obìma autory nezávisle, výsledky obou rešerší byly porovnány a doplnìny. Data byla extrahována a kategorizována podle jednotlivých léèebných kombinací. Bylo sledováno uspoøádání studie, typ léèby, poèet zaøazených subjektù, doba léèby, hlavní hodnotící nástroj, výsledky léèby a vyøazení ze studie pro nežádoucí úèinky. Výsledky Celkem bylo identifikováno 4 studií (Blier et al., ; Carpenter et al., ; Davidson et al., 978; Fava et al., 994; Fava et al., ; Ferreri et al., ; Lauritzen et al., 99; Licht a Qvitzau, ; Maes et al., 996; Maes et al., 999; McGrath et al., 6; Medhus et al., 994; Nelson et al., 4; Trivedi et al., 6). Z toho bylo studií bylo dvojitì slepých a 3 studie (Davidson et al., 978; McGrath et al., 6; Trivedi et al., 6) byly otevøené. Vìtšina ze studií (n = ) primárnì analyzovala výsledky na základì zámìru léèit (ITT intention to treat) a zbylé (Davidson et al., 978; Maes et PSYCHIATRIE ROÈNÍK 4 ÈÍS LO al., 996) analyzovaly soubor pacientù, kteøí studii dokonèili (completers, dále C). V nìkterých studiích byly prezentovány obì analýzy. Celkem do studií bylo zaøazeno 58 pacientù. Nejèastìji používaným hodnotícím nástrojem byla Hamiltonova stupnice pro hodnocení deprese (Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D, (Hamilton, 96) a dále pak Stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese (MADRS, (Montgomery a Åsberg, 979) èi škály Quick Inventory of Depressive Symptomatology Clinician Rating (QIDS-C) a Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report (QIDS-SR; Rush et al., 3). S výjimkou studií (Fava et al., 994; Fava et al., ) byla odpovìï na léèbu definována jako 5% a vyšší redukce skóru hodnotící škály. Kritéria remise jednotná nebyla. Šest studií (Blier et al., ; Davidson et al., 978; Lauritzen et al., 99; Maes et al., 996; Maes et al., 999; Nelson et al., 4) použilo kombinaci AD jako kompletnì novou intervenci od poèátku léèby a ve zbývajících studiích bylo druhé AD pøidáno po rùznì dlouhé dobì podávání pùvodní antidepresivní léèby. Identifikované studie byly odlišné v míøe rezistence léèeného souboru. Hlavní charakteristiky a výsledky identifikovaných studií uvádí tabulka è., kde jsou studie øazeny tak, jak se dále objevují v textu. Dále jsou sumarizovány výsledky studií podle jednotlivých typù kombinací.. Kombinace tricyklických AD (TCA) a inhibitorù monoaminoxidázy (IMAO) Pouze malá studie porovnávala kombinaci amitriptylinu a fenelzinu (nasazen po týdnu léèby amitriptylinem) s elektrokonvulzemi (Davidson et al., 978). Rezistence byla pouze kotatována, nikoliv specifikována. Limity studie jsou nízký poèet úèastníkù, rùzná závažnost deprese (psychotické deprese i deprese sekundární k úzkosti èi charakteropatiím) a chybí také komentáø dùvodù vyøazení dvou pacientù ze studie pøed 3. týdnem léèby. Elektrokonvulze byly úèinnìjší v redukci depresivních symptomù a autoøi kotatovali, že nepozorovali žádné závažné toxické efekty potenciálnì rizikové kombinace AD.. Kombinace selektivních inhibitorù zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) a TCA Úèinnost kombinace TCA a SSRI byla hodnocena ve tøech dvojitì slepých studiích (Fava et al., 994; Fava et al., ; Nelson et al., 4), ve kterých byla použita kombinace fluoxetinu (dále FLU) s desimipraminem (dále DES). V prvé ze studií bylo porovnáváno zvýšení FLU s kombinací FLU a DES a augmentací FLU lithiem ve 4týdenní léèbì (Fava et al., 994) u pacientù, kteøí nedosáhli odpovìdi na pøedchozí 8týdenní léèbu FLU v otevøené studii. Ve studii byla odpovìï na léèbu definována velmi pøísným kritériem dosažení skóru 7 bodù v HAM-D. Aèkoli skupina léèená vysokou dávkou FLU dosáhla vyššího procenta odpovìdí na léèbu i výraznìjší redukce depresivní symptomatiky než ostatní dvì léèebné modality, rozdíl nebyl signifikantní. K ovìøení výsledkù pøedchozí studie byla provedena rozsáhlejší studie, která použila zcela stejného uspoøádání léèby (Fava et al., ). Opìt nebyl nalezen rozdíl mezi skupinami v dosažení odpovìdi, redukci depresivní symptomaticky ani v poètu vyøazených pro nežádoucí úèinky. V poslední z dvojitì slepých studií byla porovnávána kombinace FLU a DES oproti monoterapiím FLU a DES v 6týdenní léèbì (Nelson et al., 4). Kombinovaná léèba dosáhla více odpovìdí i remisí (> 75 % redukce skóru v MADRS), zatímco rozdíl v redukci skóru (kombinace 49 %, FLU 35 %, 8

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 4 ÈÍS LO DES 3 %) statisticky významný nebyl. V škále HAM-D výsledky naznaèovaly vyšší úèinnost kombinované léèby, ale nedosáhly v žádném z pøedchozích parametrù statistické významnosti. Žádný z pacientù nebyl vyøazen pro nežádoucí úèinky, avšak i ve studii byl zaznamenán potenciálnì rizikový vliv interakce kombinace DES s FLU (Preskorn et al., 99), když podání cca tøetinové dávky DES v kombinované léèbì vedlo k srovnatelným plazmatickým hladinám jako u plné dávky pøi monoterapii. Pouze necelá polovina pacientù (n = 6) bylo rezistentních (alespoò pøedchozí neúspìšná léèba AD). Sami autoøi jako hlavní limit své studie vidìli relativnì nízký poèet zaøazených pacientù. 3. Kombinace AD blokujících α-adrenergní receptory s ostatními AD a. miaerin (dále MIA) V rámci identifikovaných studií jich nejvíce hodnotilo v dvojitì slepém uspoøádání kombinaci MIA s TCA èi SSRI (Ferreri et al., ; Lauritzen et al., 99; Licht a Qvitzau, ; Maes et al., 999; Medhus et al., 994). V první z nich byla porovnáván efekt léèby kombinací MIA a imipraminu (dále IMI) s IMI v 6týdenní léèbì (Lauritzen et al., 99). Kombinovaná léèba dosáhla v ITT analýze statisticky významného rozdílu jak v procentu odpovìdí, tak v dosažení nižšího závìreèného skóru v HAM-D (v C analýze byly výsledky stejné). Aèkoli autoøi uvádìjí, že léèba byla dobøe tolerována a pro nežádoucí úèinky byly vyøazeni pouze pacienti, nelze pøehlédnout, že z celého souboru (n = 4) 4 pacienti byli pøevedeni na léèbu elektrokonvulzemi, pacient suicidoval, se o suicidium pokusil, u dalšího se objevil pøesmyk do mánie a u byla kotatována noncompliance. Studii tedy nedokonèilo 5 % pacientù. V další studii byl MIA èi placebo pøidány k pùvodní léèbì TCA (rùzná AD, 4 týdny, 5 mg ekvivalentní dávky TCA, Medhus et al., 994). Limitem studie byla krátká doba léèby (3 týdny) a neuvedený podíl dosažených odpovìdí. Statisticky významný rozdíl v redukci skóru ve škále MADRS ve prospìch kombinace s MIA byl zaznamenán v ITT i C analýze. MIA a SSRI byly kombinovány ve tøech studiích. V první byla úèinnost kombinace MIA a FLU porovnávána s FLU v monoterapii a FLU augmentovaným pindololem (β blokátor a 5HTa antagonista) u 3 pacientù (6 rezistentních alespoò pøedchozí neúspìšná léèba) v 5týdenní studii (Maes et al., 999). Obì kombinované léèby dosáhly vyššího poètu odpovìdí a vyšší redukce depresivních pøíznakù. Stejného výsledku bylo dosaženo i pro rezistentní podskupinu pacientù. V další studii skupina léèená stejnou kombinací dosáhla vyšší redukce skóru ve škále HAM-D oproti FLU (pokraèování pøedchozí nespìšné 6týdenní léèby) nikoliv však oproti MIA (Ferreri et al., ). Pozitivní rozdíl v podílu dosažených odpovìdí ani remisí oproti monoterapiím nedosáhl statistické významnosti v ITT analýze, aèkoli se jí výraznì blížil. Z pohledu porovnání tøí typù možností pøekonání nedostateèné odpovìdi na léèbu kombinace AD (MIA a sertralin dále SER), zvýšení dávky (SER) a prodloužení léèebného pokusu (SER) je zajímavá velká, dvojitì slepá studie, do které byly zaøazeni pacienti, kteøí neodpovìdìli na 6týdenní léèbu SER (Licht a Qvitzau, ). Zatímco v dosažení odpovìdi nebyl rozdíl mezi kombinovanou léèbou a pokraèováním v pùvodní dávce, zvýšení dávky dosáhlo horšího výsledku. Pro remisi (HAM-D 7) nebyl rozdíl statisticky významný a analýza kontinuálních promìnných (skóry v hodnotících škálách) nebyla èíselnì uvedena.v C analýze se podíl respondérù ani remitérù ve skupinách nelišil. Mezi skupinami nebyl rozdíl v poètu vyøazených pro nežádoucí úèinky. b. mirtazapin (dále MIR) Pøidání MIR (NaSSA-noradrenergní a selektivní serotoninergní AD) k pøedchozí neúspìšné antidepresivní léèbì ( 4 týdny pøedchozí léèby) bylo na malém vzorku úspìšnìjší než pokraèování v léèbì pùvodním AD z pohledu dosažení odpovìdi i snížení celkového skóru v hodnotící škále HAM-D (Carpenter et al., ). Byl zaznamenán trend k vyššímu podílu remisí pøi kombinované léèbì. Z celkového poètu 6 pacientù byli pouze 4 pùvodnì léèeni jinými AD než SSRI. V rámci projektu STAR*D (Fava et al., 3; Rush et al., 4) byla v otevøeném uspoøádání porovnávána kombinace venlafaxinu (dále VNF, SNRI-inhibitor zpìtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) a MIR s tranylcyprominem (dále TRN, IMAO) u pacientù, kteøí neodpovìdìli na 3 pøedchozí léèby v rámci studijního protokolu (McGrath et al., 6). Výhodou studií projektu STAR*D bylo zaøazení pacientù z bìžné populace bez uplatnìní restriktivních vyluèujících kriterií randomizovaných kontrolovaných studií, které mohou snižovat zobecnitelnost výsledkù studií na bìžnou populaci (Zimmerman et al., ; 5). Rozdíl v dosažení odpovìdi (5% redukce skóru v QIDS-SR) ani remise (QIDS SR 5, HAM-D 7) mezi skupinami detekován nebyl. Aèkoli jako primární nástroj k hodnocení výsledku byla urèena škála HAM-D vìtšina analýz byla komentována ve škále QIDS-SR. Právì redukce skóru v této škále byla výraznìjší pro skupinu s kombinovanou léèbu a naopak skupina léèená TRN mìla více vyøazených pro nežádoucí úèinky. Zcela recentní je dvojitì slepá studie, která v 6týdenní léèbì porovnávala úèinnost paroxetinu a MIR v monoterapii s kombinací obou AD (Blier et al., ). Ve skupinì léèené kombinací byl zjištìn výraznìjší bodový pokles v hodnotící škále a vyšší podíl respondérù. Z pohledu dosažení remise (MADRS bodù) se skupiny nelišily. Pouze 5 pacientù z celého souboru (n = 6) bylo rezistentních ( pøedchozí neúspìšná adekvátní léèba). 4. Kombinace trazodonu (dále TRA) a SSRI V jediné dvojitì slepé studii, která hodnotila antidepresivní úèinnost kombinace TRA (SARI-antagonista serotoninu a inhibitor zpìtného vychytávání serotoninu) s FLU èi pindololem oproti TRA v monoterapii, byly kombinované léèby statisticky významnì úspìšnìjší v dosažení odpovìdi i redukci depresivní symptomatiky ve 4týdenní léèbì (Maes et al., 996). Ve studii bylo zaøazeno 33 pacientù z nichž 6 bylo rezistentních tj. dosáhli skóru ve stupnici hodnocení rezistence TR-S (Thase a Rush, 997). Výsledky v podskupinì rezistentních se nelišily od celého souboru. Podle autorù studie byl TRA v monoterapii podáván v subterapeutických dávkách, jak odpovídá i klinické zkušenosti (podle SPC je však toto dávkování v terapeutickém rozmezí www.sukl.cz). 5. Kombinace bupropionu (dále BUP) a SSRI Pouze jediná randomizovaná studie porovnávala úèinnost BUP (inhibitor zpìtného vychytávání noradrenalinu a dopaminu NDRI) a buspironu (parciální agonista 5HTa postsynaptických receptorù) kombinovaných s citalopramem, na který pacienti neodpovìdìli v pøedchozí léèbì (Trivedi et al., 6). Studie byla provedena v rámci projektu STAR*D. Mezi skupinami nebyl detekován rozdíl v dosažení odpovìdi na léèbu èi remisi (stejná kriteria jako McGrath et al., 6). Redukce skóru v škále QIDS-SR favorizovala kombinaci BUP

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 4 ÈÍS LO Tabulka : Pøehled randomizovaných studií hodnotících léèbu rezistentní deprese kombinací antidepresiv. Studie a uspořádání Léčba (průměrná dávka a počet aplikací) Davidson et al., 978 O Fava et al., 994 Fava et al., Nelson et al., 4 Lauritzen et al., 99 Medhus et al., 994 Maes et al., 999 Ferreri et al., Licht a Quitzau, ECT 5,4 PHE 34 mg+ami 7 mg FLU 4-6 mg FLU mg+des 5-5 mg FLU mg+li 3-6 mg FLU+p 4-6 mg FLU mg+des 5-5 mg FLU mg+li 3-6 mg FLU mg+p DES 4 mg+p FLU mg+des 98 mg IMI nmol/l MIA 3 mg+imi nmol/ TCA 5 mg+p TCA 5 mg+mia 6 mg FLU mg FLU mg+pin 7,5 mg FLU mg+mia 3 mg MIA 6mg+p FLU mg+p FLU mg+mia 6 mg SER mg+p SER mg+p SER mg+mia 3 mg N Doba léčby (týdny) 9 8 5 4 33 34 34 4 3 8 9 8 34 38 3 98 97 98 Hodnotící nástroj Typ analýzy výsledku Odpověď na léčbu (%) Remise (%) Ovlivnění depresivní symptomatiky (. závěrečný skór,. redukce skóru v hodnotící škále) 3 HAM-D C X X : ECT<PHE+AMI : X 4 HAM-D ITT 53 5 4 HAM-D ITT 4 4 6 MADRS ITT 43 7 6 FLU+DES>FLU+p, DES+p 6 HAM-D ITT 7 77 MIA+IMI>IMI X : FLU <FLU+DES, FLU+Li : X : : 7 54 FLU+DES>FLU+p, DES+p : : X. MIA+IMI<IMI. X 3 MADRS ITT X X : TCA+MIA<TCA+p :neuvedeno 5 HAM-D ITT 9 6 6 FLU+Pin=FLU +MIA>FLU 6 HAM-D ITT 49 37 63 5 HAM-D ITT 7 56 67 SER+MIA= SER>SER X :FLU+Pin= FLU+MIA<FLU :FLU+Pin= FLU+MIA>FLU 36 8 44 44 38 : X :MIA+FLU>FLU+p : X : X Carpenter et al., AD+p AD+MIR 3 mg 5 4 HAM-D ITT 64 AD+MIR>AD+p 3 46 :AD+MIR<AD+p : X pokraèování tabulky na další stranì Počet osob vyřazených ze studie pro NÚ X 3 5 5 ve všech skupinách X X 8 neuvedeno po skupinách 3

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 4 ÈÍS LO pokraèování tabulky : Pøehled randomizovaných studií hodnotících léèbu rezistentní deprese kombinací antidepresiv. McGrath et al., 6 O Blier et al., TRN 37 mg MIR 36 mg+vnf mg PAR -3 mg+p MIR 3-45 mg+p PAR mg+mir 3 mg 58 5 9 QIDS-SR ITT 3 6 MADRS ITT 47 76 PAR+MIR>MIR, MIR=PAR, PAR+MIR PAR 7 4 6 9 43 : : MIR+VNF>TRN :X :PAR+MIR>PAR+p,MIR+p 4 TRN>MIR+VNF Maes et al. 996 Trivedi et al., 6 O TRA mg+pl TRA mg+pin 7,5 mg TRA mg+flu mg CIT 55 mg+bus 4 mg CIT 55 mg+bup 68 mg 86 79 4 HAM-D C 73 75 TRA+Pin=TRA+ FLU> TRA+p QIDS-SR ITT 7 3 X : TRA+Pin=TRA+FLU<TRA+p : TRA+Pin=TRA+FLU>TRA+p 33 39 : CIT+BUP<CIT+BUS : CIT+BUP >CIT+BUS ve všech skupinách 59 35 CIT+BUP< CIT+BUS Vysvětlivky: AD antidepresiva, AMI amitriptylin, BUP bupropion, BUS buspiron, C analyzován soubor pacientů, kteří dokončili studii (completers), CIT citalopram, DES desimipramin, dvojitě slepá, ECT elektrokonvulzivní léčba, FLU fluoxetin, HAM-D Hamiltonova stupnice pro hodnocení deprese, ITT analýza na základě záměru léčit (intention to treat), Li lithium, MIA miaerin, MADRS Stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese, MIR mirtazapin, N počet pacientů, nesignifikantní rozdíl, NÚ nežádoucí účinky, O otevřená, PHE fenelzin, Pin pindolol, p placebo, QIDS-SR Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report, SER sertralin, SER sertralin mg, TRA trazodon, TRN tranylcypromin, TCA tricyklická antidepresiva, VNF venlafaxin, X neuvedeno Poznámka autorů: ve sloupci Ovlivnění depresivní symptomatiky položka závěrečný skór nižší hodnota znamená vyšší účinnost léčby, položka redukce skóru vyšší hodnota znamená vyšší účinnost léčby. 3

s citalopramem a rovnìž poèet pacientù vyøazených ze studie pro nežádoucí úèinky byl menší v této skupinì. 6. Souhrn nálezù V žádné ze studií s výjimkou Davidsona et al. (978), kde byla kombinace TCA a IMAO porovnávána s elektrokonvulzemi, nebyla kombinovaná léèba ménì úèinná než ostatní intervence (monoterapie a augmentace). Hodnocení superiority úèinku kombinace závisí od volby kritéria hodnocení. Podíl odpovìdí na léèbu (uvedeno u studií viz tab. ) byl v 6 projektech vyšší než v pøípadì monoterapie (Blier et al., ; Carpenter et al., ; Lauritzen et al., 99; Maes et al., 996; Maes et al., 999; Nelson et al., 4). Augmentace AD se od kombinací AD v dosažení odpovìdi nelišily (Fava et al., 994; Fava et al., ; Maes et al., 996; Maes et al., 999; Trivedi et al., 6). Pro dosažení remise (uvedeno u 7 studií) byla kombinace výhodnìjší oproti monoterapii pouze v pøípadì (Nelson et al., 4) a oproti augmentacím byl tento parametr hodnocen pouze v studii (Trivedi et al., 6), kde nebyl zaznamenán rozdíl v úèinnosti. Z pohledu redukce skóru v hodnotící škále (uvedeno u 9 studií), která odráží zmìnu stavu lépe než závìreèný skór, byl statistiky významnì lepší výsledek pro kombinaci ve srovnání s monoterapií zjištìn v 6 studiích (Blier et al., ; Ferreri et al. ; Maes et al., 996; Maes et al., 999; McGrath et al., 6; Trivedi et al., 6). Oproti augmentacím dosáhla kombinovaná léèba (hodnoceno v 5 studiích) lepšího výsledku pouze v projektu (Trivedi et al., 6). Vyøazení pro nežádoucí úèinky nebylo u kombinací èastìjší než u ostatních intervencí v žádné studii, kde bylo komentováno (n = 9). Diskuze Provést exaktní vyhodnocení úèinnosti rùzných kombinací AD oproti jiným porovnávaným metodám léèby (monoterapie AD a augmentace) je pøi velmi rozdílných protokolech studií krajnì komplikované. Napø. pouze v 6 z identifikovaných studií byla použita kombinovaná léèba jako nová intervence, ale napø. v práci McGrath et al., 6 urèité procento pacientù pokraèovalo v pøedchozí léèbì MIR. Lišily se použité nástroje hodnotící psychopatologii. Rùzná byla i míra rezistence analyzovaných souborù, a to nejenom z pohledu poètu pøedchozích neúspìšných léèeb (od tøí léèeb ve studii McGrath et al., 6 po pouze urèitou èást souboru, která byla rezistentní v pøípadì studie Blier et al., ), ale i z pohledu použitého hodnotícího nástroje èi definice adekvátní léèby. Rozdílné byly i délky použité léèby, které se pohybovaly od 3 týdnù (Davidson et al., 978; Medhus et al., 994) po týdnù (McGrath et al., 6; Trivedi et al., 6). Použitá PSYCHIATRIE ROÈNÍK 4 ÈÍS LO dávkování AD ve studiích oproti tomu odpovídala klinické praxi s pøihlédnutím k obezøetnosti pøi použití konkrétních potencionálnì rizikových kombinací (IMAO+TCA, DES+- FLU). K opatrnosti v hodnocení výsledkù vybízí i fakt, že pouze u ètyø (Lauritzen et al., 99; Licht a Qvitzau, ; McGrath et al., 6; Trivedi et al., 6) ze všech studií je uvedena apriorní kalkulace velikosti vzorku (sample size) a tzv. effect size (velikost úèinku). Tyto dùvody nás vedly k provedení tzv. popisného (narrative review) a nikoliv systematického, kvantitativního pøehledu. I pøes kotatované limity shrnutých studií lze kotatovat, že léèba kombinací AD v mnoha pøípadech pøedèila svojí úèinností monoterapii AD a nebyla hùøe tolerována. Klinickým limitem použití kombinované léèby je nejasnost postupu v léèbì pokraèovací a profylaktické. Zùstává otevøenou otázkou, zda pøi event. vysazování AD postupovat paralelnì èi sekvenènì. Je pøekvapivé, že u mnoha v klinické praxi doporuèovaných a užívaných kombinací (TCA+TCA, SSRI+BUP, SNRI+BUP, SNRI+MIR) je jejich úèinnost dokládána pouze otevøenými, nerandomizovanými studiemi nebo pouze randomizovanou otevøenou èi dvojitì slepou studií (v pøehledu napø. Dodd et al., 5; Fava a Rush, 6; Lam et al., ; Nierenberg et al., 7). Z tohoto faktu plyne jasná potøeba dalších, metodologicky kvalitních, dvojitì slepých studií kombinované antidepresivní léèby u pacientù s RD k ovìøení jejich úèinnosti a porovnání jejich úèinnosti navzájem. Závìr Pøes limity rekapitulovaných studií jejich výsledky naznaèují užiteènost použití kombinace AD v akutní léèbì pacientù s RD. Vznik práce byl podpoøen projektem MZÈR MZPCP5 a grantem IGA MZ ÈR NS 368-3. Autoøi dìkují za cenné pøipomínky a pomoc pøi závìreèné redakci textu prof. MUDr. Janu Libigerovi, CSc. MUDr. Martin Bareš Psychiatrické centrum Praha Ústavní 9 8 3 Praha 8 Bohnice E-mail: bares@pcp.lf3.cuni.cz Do redakce došlo: 6. 5. K publikaci pøijato:. 9. LITERATURA Blier P, Gobbi G, Turcotte JE, de MC, Boucher N, Hebert C, Debonnel G. Mirtazapine and paroxetine in major depression: A comparison of monotherapy versus their combination from treatment initiation. Eur Neuropsychopharmacol ; doi:.6/j.euroneuro...5 Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. A double-blind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biol Psychiatry ;5:83-88. Davidson J, McLeod M, Law-Yone B, Linnoila M. A comparison of electroconvulsive therapy and combined phenelzine-amitriptyline in refractory depression. Arch Gen Psychiatry 978;35:639-64. de la Gandara GJ, Aguera L, Rojo JE, Ros S, de Pedro JM. Use of antidepressant combinatio: which, when and why? Results of a Spanish survey. Acta Psychiatr Scand 5a; (Supl. 48):3-35. de la Gandara GJ, Rojo JE, Ros S, Aguera L, de Pedro JM. Neuropharmacological basis of combining antidepressants. Acta Psychiatr Scand 5b;(Supl. 48):-3. Dodd S, Horgan D, Malhi GS, Berk M. To combine or not to combine? A literature review of antidepressant combination therapy. J Affect Disord 5;89:-. 3

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 4 ÈÍS LO Fava M. New approaches to the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry ;6 Suppl :6-3. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 3;53:649-659. Fava M, Alpert J, Nierenberg A, Lagomasino I, Sonawalla S, Tedlow J, Worthington J, Baer L, Rosenbaum JF. Double-blind study of high-dose fluoxetine versus lithium or desipramine augmentation of fluoxetine in partial responders and nonresponders to fluoxetine. J Clin Psychopharmacol ;:379-387. Fava M, Rosenbaum JF, McGrath PJ, Stewart JW, Amsterdam JD, Quitkin FM. Lithium and tricyclic augmentation of fluoxetine treatment for resistant major depression: a double-blind, controlled study. Am J Psychiatry 994;5:37-374. Fava M, Rush AJ. Current status of augmentation and combination treatments for major depressive disorder: a literature review and a proposal for a novel approach to improve practice. Psychother Psychosom 6;75:39-53. Fava M, Rush AJ, Trivedi MH, Nierenberg AA, Thase ME, Sackeim HA, Quitkin FM, Wisniewski S, Lavori PW, Rosenbaum JF, Kupfer DJ. Background and rationale for the sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D) study. Psychiatr Clin North Am 3;6:457-494. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B, Poon L, Cleare AJ. A multidimeional tool to quantify treatment resistance in depression: the Maudsley staging method. J Clin Psychiatry ;7:77-84. Ferreri M, Lavergne F, Berlin I, Payan C, Puech AJ. Benefits from miaerin augmentation of fluoxetine in patients with major depression non-responders to fluoxetine alone. Acta Psychiatr Scand ;3:66-7. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 96;3:56-6. Horgan D, Dodd S, Berk M. A survey of combination antidepressant use in Australia. Australas Psychiatry 7;5:6-. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Lifetime prevalence and age-of-oet distributio of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 5;6:593-6. Lam RW, Wan DD, Cohen NL, Kennedy SH. Combining antidepressants for treatment-resistant depression: a review. J Clin Psychiatry ;63:685-693. Lauritzen L, Clemmesen L, Klysner R, Loldrup D, Lunde M, Schaumburg E, Waarst S, Bech P. Combined treatment with imipramine and miaerin. A controlled pilot study. Pharmacopsychiatry 99;5:8-86. Licht RW, Qvitzau S. Treatment strategies in patients with major depression not responding to first-line sertraline treatment. A randomised study of extended duration of treatment, dose increase or miaerin augmentation. Psychopharmacology (Berl) ;6:43-5. Maes M, Libbrecht I, van HF, Campe D, Meltzer HY. Pindolol and miaerin augment the antidepressant activity of fluoxetine in hospitalized major depressed patients, including those with treatment resistance. J Clin Psychopharmacol 999;9:77-8. Maes M, Vandoolaeghe E, Desnyder R. Efficacy of treatment with trazodone in combination with pindolol or fluoxetine in major depression. J Affect Disord 996;4:-. McGrath PJ, Stewart JW, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Thase ME, Davis L, Biggs MM, Shores-Wilson K, Luther JF, Niederehe G, Warden D, Rush AJ. Tranylcypromine versus venlafaxine plus mirtazapine following three failed antidepressant medication trials for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 6;63:53-54. Medhus A, Heskestad S, Tjemsland L. Miaerin added to tricyclic antidepressants in depressed patients not responding to a tricyclic antidepressant alone: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Nordic Journal of Psychiatry 994;48:355-358. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be seitive to change. Br J Psychiatry 979;34:38-389. Nelson JC, Mazure CM, Jatlow PI, Bowers MB, Jr., Price LH. Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanisms for treatment of depression: a double-blind, randomized study. Biol Psychiatry 4;55:6-3. Nierenberg AA, Katz J, Fava M. A critical overview of the pharmacologic management of treatment-resistant depression. Psychiatr Clin North Am 7;3:3-. Preskorn SH, Beber JH, Faul JC, Hirschfeld RM. Serious adverse effects of combining fluoxetine and tricyclic antidepressants. Am J Psychiatry 99;47:53. Rojo JE, Ros S, Aguera L, de la GJ, de Pedro JM. Combined antidepressants: clinical experience. Acta Psychiatr Scand 5; (Supl.48): 5-3. Rosenzweig-Lipson S, Beyer CE, Hughes ZA, Khawaja X, Rajarao SJ, Malberg JE, Rahman Z, Ring RH, Schechter LE. Differentiating antidepressants of the future: efficacy and safety. Pharmacol Ther 7;3:34-53. Rush AJ. Limitatio in efficacy of antidepressant monotherapy. J Clin Psychiatry 7;68 Suppl :8-. Rush AJ, Fava M, Wisniewski SR, Lavori PW, Trivedi MH, Sackeim HA, Thase ME, Nierenberg AA, Quitkin FM, Kashner TM, Kupfer DJ, Rosenbaum JF, Alpert J, Stewart JW, McGrath PJ, Biggs MM, Shores-Wilson K, Lebowitz BD, Ritz L, Niederehe G. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): rationale and design. Control Clin Trials 4;5:9-4. Rush AJ, Kraemer HC, Sackeim HA, Fava M, Trivedi MH, Frank E, Ninan PT, Thase ME, Gelenberg AJ, Kupfer DJ, Regier DA, Rosenbaum JF, Ray O, Schatzberg AF. Report by the ACNP Task Force on respoe and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 6a;3:84-853. Rush AJ, Trivedi MH, Ibrahim HM, Carmody TJ, Arnow B, Klein DN, Markowitz JC, Ninan PT, Kortein S, Manber R, Thase ME, Kocsis JH, Keller MB. The 6-Item Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS), clinician rating (QIDS-C), and self-report (QIDS-SR): a psychometric evaluation in patients with chronic major depression. Biol Psychiatry 3;54:573-583. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, Niederehe G, Thase ME, Lavori PW, Lebowitz BD, McGrath PJ, Rosenbaum JF, Sackeim HA, Kupfer DJ, Luther J, Fava M. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 6b;63:95-97. Souery D, Amsterdam J, de MC, Lecrubier Y, Montgomery S, Lipp O, Racagni G, Zohar J, Mendlewicz J. Treatment resistant depression: methodological overview and operational criteria. Eur Neuropsychopharmacol 999;9:83-9. Thase ME, Rush AJ. When at first you don't succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 997;58 Suppl 3:3-. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D, Ritz L, Nierenberg AA, Lebowitz BD, Biggs MM, Luther JF, Shores-Wilson K, Rush AJ. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 6;354:43-5. Zimmerman M, Chelmiki I, Posternak MA. Generalizability of antidepressant efficacy trials: differences between depressed psychiatric outpatients who would or would not qualify for an efficacy trial. Am J Psychiatry 5;6:37-37. Zimmerman M, Mattia JI, Posternak MA. Are subjects in pharmacological treatment trials of depression representative of patients in routine clinical practice? Am J Psychiatry ;59:469-473. 33