Antibiotická léčba v graviditě Olga Džupová Klinika infekčních nemocí 3. LF UK a FN Na Bulovce Praha
Antibiotika v graviditě patří mezi nejčastěji předepisované léky Indikace: infekce běžné i v ostatní populaci respirační, kožní infekce infekce běžné, významnější v graviditě infekce močových cest klasické pohlavní infekce kolonizace streptokoky skupiny B bakteriální vaginóza infekce specifické pro graviditu chorioamnionitida
Antibiotika v graviditě všechny léky procházejí placentou plod je exponován účinku nepodložené obavy z rizika postižení plodu vlivem ATB nepodání ATB špatná volba ATB bezpečné, ale nedostatečně účinné nízká dávka ATB neléčená nebo nedostatečně léčená infekce matky představuje větší riziko pro plod než podání (většiny) ATB
Antibiotika v graviditě negativní účinky na plod negativní účinky na gravidní ženu změny farmakokinetiky léků v graviditě
Negativní účinky na plod teratogenní poruchy vývoje tkání plodu (struktury nebo funkce) mutageny DNA, změna genetické informace ostatní teratogeny různá místa dalšího přenosu informace z DNA až po konečný efekt malformace orgánů, funkční defekty, omezení růstu, vznik nádorů, úmrtí plodu citlivost k určitému teratogenu může být individuálně specifická toxické
Negativní účinky na plod 0-14. den (blastogeneze): všechno nebo nic 15.-55. den (organogeneze): orgánové vady 2. a 3. trimestr: funkční vady poslední 2-4 týdny: dlouhodobé účinky léků na novorozence
Antibiotika v graviditě Nejsou prospektivní kontrolované klinické studie. Zdroje informací: studie na zvířatech retrospektivní epidemiologické studie spontánní hlášení negativních účinků, publikované kazuistiky Klasifikace léků v graviditě podle bezpečnosti
Švédská klasifikace léků v graviditě, 1978 A léky dosud užívané velkým množstvím těhotných žen bez zjištěné poruchy reprodukčního procesu B léky dosud užívané jen omezeným množstvím těhotných žen bez zjištěné poruchy reprodukce, výsledky zvířecích studií B1, B2, B3 C léky, které vyvolaly poruchy v reprodukci ve zvířecích studiích nebo byly pozorované nebo jsou předpokládané u lidí, ne teratogenní D léky, které vyvolaly poruchy vývoje lidských plodů, primárně teratogenní
US FDA klasifikace léků v graviditě, 1979 A kontrolované studie u žen neprokázaly riziko B kontrolované studie u žen nebyly provedeny a studie u zvířat neprokázaly riziko, nebo zvířecí studie prokázaly NÚ, ale kontrolované studie u žen je nepotvrdily C kontrolované studie u žen nebyly provedeny a studie u zvířat prokázaly NÚ nebo nebyly provedeny, lze podat, pokud užitek > riziko D hlášené NÚ svědčí pro riziko pro plod, ale užitek > riziko X studie u zvířat nebo hlášené NÚ svědčí pro riziko > užitek
ATB bezpečná: FDA kategorie B Antibiotika v graviditě peniciliny cefalosporiny inhibitory betalaktamáz karbapenemy makrolidy (klaritromycin C více spontánních abortů) linkosamidy nitrofurantoin?
Antibiotika v graviditě ATB relativně kontraindikovaná FDA kategorie C (B) aminoglykozidy C vankomycin B rifampicin C fluorochinolony C linezolid C kolistin C ototoxicita STM, KAN ototoxicita? nefrotoxicita? red man sy gravidní ženy kontrakce dělohy teratogenita u zvířat ( d), ne u lidí u zvířat dysplázie chrupavky, ne u lidí málo informací, pro myši toxický, ne teratogenní nefrotoxicita, neurotoxicita, neuromusk. blokáda, křeče, ne teratogenní
Fluorochinolony inhibice syntézy DNA, vysoká afinita k chrupavce zvířecí studie prokázaly poškození chrupavek: psi CIP 30 mg/kg/d, potkani 500 mg/kg/d, opice 500 mg/kg/d studie u gravidních žen Motherisk Program (Toronto) 1994 38 žen (35): častěji SC (45 vs 7 %) pro distress plodu, žádné rozdíly: malformace, chrupavky, vývoj 1998 200 žen (136): víc UPT (9 vs 2), jinak žádné rozdíly studie u dětí rovněž bez poruch vývoje indikace: plicní infekce PSAE při CF, komplikované IMC, těžké salmonelové a shigelové GE, infekce CNS shuntu, těžké otitidy PSAE, febrilní neutropénie, mykobakteriózy, profylaxe antraxu off-label
Antibiotika v graviditě ATB kontraindikovaná v určitém období 1. trimestr organogeneze: metronidazol B vysoké dávky teratogenita u hlodavců, mutagenita u baktérií, neprokázána u lidí pyrimidiny: trimetoprim C, pyrimetamin rozštěp patra, malformace močového a kardiovaskulárního systému, preventabilní substitucí kys. listové poslední 2-4 týdny: sulfonamidy B není teratogen, jádrový ikterus (vazba na albumin), hemolytická anémie při G-6-PD deficienci chloramfenikol C není teratogen, grey baby syndrom
Antibiotika v graviditě ATB kontraindikovaná po celou graviditu FDA kategorie D tetracykliny inhibice proteosyntézy, chelatizace Ca 2+, Mg 2+ (oxytetracyklin) 1. trimestr malformace plodu (defekty neurální trubice, rozštěp patra, kardiovaskulární defekty) 2. trimestr zpomalení růstu kostí po 20. týdnu hypoplazie skloviny a zbarvení zubů první dentice doxycyklin výsledky studií různé, zřejmě nezpůsobuje zbarvení zubů ani malformace
Antibiotika v graviditě Negativní účinky ATB na gravidní ženu gravidita ani nezvyšuje ani nesnižuje pohotovost k výskytu nežádoucích účinků antibiotik 2 výjimky: klasické tetracykliny dávka >1g/den i.v. při snížené funkci ledvin akutní hepatodystrofie, jaterní selhání erytromycinestolát hepatotoxický, cholestáza u 2-10 %
Antibiotika v graviditě Změny farmakokinetiky v graviditě objem plazmy až o 50 % objem celkové tělesné vody o 20-30 % hladiny albuminu o 20-30 % průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace o 50 % maximální změny v 3.trimestru (34. týden) ATB vylučovaná převážně ledvinami (peniciliny, aminoglykosidy) zkrátit interval podávání nebo zvýšit dávku o 30-50 %.
ATB vhodná pro léčbu běžných infekcí gravidních žen Respirační infekce tonzilofaryngitida: penicilin, při alergii cefalosporin I.g. nebo makrolid pneumonie: amoxicilin, cefalosporin, makrolid
ATB vhodná pro léčbu běžných infekcí gravidních žen Infekce močových cest akutní cystitida: amoxicilin, amoxicilin/kys. klavulanová, ampicilin/sulbaktam, cefalosporin, nitrofurantoin asymptomatická bakteriurie: podle citlivosti, stejný výběr
ATB vhodná pro léčbu běžných infekcí gravidních žen Infekce kůže erysipel, ranná infekce: penicilin, amoxicilin, cefalosporin, klindamycin erythema migrans 1.st. boreliózy: amoxicilin, při alergii azitromycin
Antibiotika v graviditě závěry pečlivé zvážení indikace pro podání ATB výběr ATB bezpečně lze podat peniciliny, cefalosporiny, makrolidy, linkosamidy nedávat tetracykliny ostatní ATB: užitek x riziko přednostně zvolit starý, dlouho známý lék úprava dávky ATB podle funkce ledvin a doby těhotenství péče o hydrataci jen nezbytná délka léčby
ATB gravidní ženě kde hledat informace? Souhrn údajů o přípravku (SPC) oddíl 4.6 Těhotenství a kojení základní údaje o riziku teratogenity, výsledky epidemiologických studií a doporučení pro používání v těhotenství; pokud nejsou zkušenosti u lidí, uvedeny výsledky studií u zvířat www.sukl.cz Přehledy a databáze Databáze registrovaných léčiv Briggs, Freeman, Yaffe: Drugs in pregnancy and lactation, Baltimore, 2005 http://drugsafetysite.com klasifikace dle FDA, výsledky studií u zvířat a dostupných klinických zkušeností v těhotenství u lidí