ANTIBIOTIKA ATB a jejich vlastnosti. MUDr. Jolana Cermanová, Ph.D. Ústav farmakologie

Transkript

1 ANTIBIOTIKA MUDr. Jolana Cermanová, Ph.D. Ústav farmakologie ATB a jejich vlastnosti. produkována houbami a bakteriemi (ze širšího hlediska se k nim řadí i chemoterapeutika - syntetické substance) již ve velmi malých koncentracích - inhibují množení mikroorganizmů působí bakteriostaticky - mikroorganizmy usmrcují působí baktericidně Dělení není zcela přesné. chloramfenikol působí ve vysokých koncentracích cidně, cidní Penicilin G, ani ve vysokých koncentracích neusmrcuje enterokoky Jejich dělení do skupin se řídí různými hledisky - lze je dělit podle: chemické struktury biologického původu léčebného použití intenzity účinku.. Tab. č. 1 Rozdělení antibiotik podle intenzity účinku Bakteriostatická Baktericidní Makrolidy Tetracykliny Chloramfenikol Sulfonamidy Trimetoprim Linkomycin, klindamycin Etambutol Nitrofurantoin Beta-laktamová antibiotika Peniciliny, Cefalosporiny Monobaktamy, Karbapenemy Aminoglykozidy Bacitracin Isoniazid Metronidazol Polymyxiny Pyrazinamid Chinolony Rifampicin Vankomycin, teikoplanin 1

2 ATB a jejich vlastnosti. Minimální inhibiční koncentrace - MIC je nejmenší naměřená koncentrace ATB, která inhibuje růst a množení bakterií v testovacím médiu in vitro. Minimální baktericidní koncentrace - MBC je nejmenší naměřená koncentrace in vitro, která usmrtí exponovanou bakteriální kulturu v průběhu 24 hod. inkubace v tekuté půdě. Postantibiotický efekt - PAE je doba po kterou přetrvává zástava množení bakterií, a to za podmínek, kdy již bakterie nejsou vystaveny účinkům ATB (není již měřitelná koncentrace ATB v tělesných tekutinách či tkáních). ATB a mechanizmy jejich účinku. Základní požadavek na ATB terapii je její minimální toxicita tj. vysoká selektivita účinku. ovlivnění struktur nebo enzymatických procesů specifických pouze pro mikroorganizmy ( syntéza bb. stěny) kumulace látky v mikroorganizmu Tab. č. 2 Rozdělení antibiotik podle mechanizmu účinku Inhibice syntézy buněčné stěny Poruchy funkce cytoplazmatické membrány Inhibice syntézy bílkovin Inhibice syntézy nukleových kyselin Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin Amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny Aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin, pyrimetamin ATB a mechanizmy jejich účinku. 1.Inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny je podkladem baktericidního účinku ATB. β-laktamová antibiotika váží se na receptorové místo PBP (penicilin-binding protein) inhibují syntézu bakteriální stěny blokádou glykopeptidová antibiotika interferují se stavbou stěny bakterií váží se na prekurzor stěnového pentapeptidu bacitracin inhibuje defosforylaci undecaprenylfosfátu, který přenáší N-acetylmuramyl-Nacetylglucosaminpentapeptid do bakteriální stěny 2

3 2. Porušení cytoplazmatické membrány - ztráta selektivní permeability a integrity buněk zánik - nespecifický účinek, může být podkladem účinků toxických např.nefrotoxicity Polyenová ATB, imidazoly 3. Inhibice syntézy bílkovin - vazbou ATB na různých místech ribozomu Tetracykliny reverzibilní vazba na receptor umístěný na 30S podjednotce a blokáda vazby aminoacyl-trna na akceptorové místo komplexu mrna s ribosomem Aminoglykosidy reverzibilní vazba na 30S ribosom, mechanizmus zcela neobjasněn Chloramfenikol 50S podjednotka, blokáda peptidyltransferázy Makrolidy, Linkosaminy 50S podjednotka 4. Inhibice syntézy nukleových kyselin - při replikaci nebo transkripci DNA Chinolony- inhibitory topoizomeráz Rifampicin- inhibuje DNA-dependentní RNA-polymerázu bakterií 5. Inhibice metabolizmu bakteriální buňky inhibicí syntézy kyseliny listové. Sulfonamidy- jako strukturální analoga PABA (kyselina p-aminobenzoová) s ní kompetují a brání jejímu využití při syntéze kyseliny listové. Trimethoprim inhibuje reduktázu kyseliny dihydrolistové Sulfonamidy a trimethoprimem lze docílit postupnou blokádu po sobě následujících stupňů metabolizmu bakteriální buňky, která má za následek výrazné zesílení (synergizmus) jejich účinků. dihydropteorátsyntetáza dihydrofolátreduktáza PABA kyselina kyselina Puriny DNA dihydrolistová tetrahydrolistová 3

4 Rizika a komplikace ATB léčby 1.REZISTENCE odolnost mikroorganizmu vůči působení ATB. Rezistence primární - geneticky podmíněná necitlivost bakterií na dané ATB. bez ohledu na event. předchozí kontakt s ATB. aminoglykosidy nepůsobí v monoterapii na anaerobní infekce - jejich vstup do bb. je aero-dependentní Rezistence sekundární - vzniká v průběhu léčby nebo následkem předchozího podání ATB. - dochází k selekci rezistentních kmenů Penicilinový typ: vzniká po dlouhodobé terapii - PNC, chloramfenikol,bacitracin Streptomycinový typ: rychlý vznik vysoce rezistentních kmenůstreptomycin, erytromycin, linkomycin, bacitracin Rezistence přenosná - chromozomální mutace (spontánní) - přenos plazmidy zkřížená - současná necitlivost na různá ATB. nejčastěji téže skupiny, většinou se vyznačující podobnou chemickou strukturou a stejným mechanizmem účinku oboustranně zkřížená rezistence ATB. jsou blízce příbuzná (PNC G a V, tetracykliny) všechny bb. necitlivé na jedno ATB. jsou necitlivé i na druhé jednostranně zkřížená rezistence necitlivost se vyskytuje na ATB A (např. gentamicin) i B (např. amikacin) neúplně, tj. citlivost menšího počtu bakterií může být vůči jednomu z nich zachována Perzistery morfologicky normální bakterie, které přežily letální koncentrace ATB po ukončení antimikrobiálního účinku vznikají dceřinné bakteriální buňky na ATB opět citlivé Mechanizmy rezistence snížená až zcela znemožněná penetrace ATB do buňky změna cílové struktury (receptoru) metabolické změny v bakteriální buňce inhibice ATB pomocí enzymů - destrukce ATB - inhibice mechanizmu účinku ATB 4

5 Tab.č.3 Mechanizmy rezistence na ATB Beta-laktamová ATB Aminoglykosidy Makrolidy Chloramfenikol Tetracykliny Chinolony Sulfonamidy Trimetoprim změna penicilin vazebných proteinů permeabilita produkce beta-laktamáz snížená vazebnost na ribozómy permeability buněčné stěny produkce inaktivujících enzymů vazebnosti na cílové ribozómy permeability buněčné stěny aktivity chloramfenikol-acetyltransferázy transport k ribozómům aktivní buněčný eflux (vylučování antibiotika z buňky) rezistence DNA-gyrázy permeability buněčné stěny aktivní buněčný eflux rezistence syntetázy kyseliny listové rezistence reduktázy kyseliny dihydrolistové permeability buněčné stěny 2. NEŽÁDOUCÍ A TOXICKÉ ÚČINKY Nežádoucí účinky při dávkách obvyklých navozujících terapeutické koncentrace A - biologické účinky: dány mechanizmem účinku - způsobeny změnou přirozené bakteriální flóry kůže nebo sliznic. časté při používání širokospektrých ATB B alergické reakce: vyvolány po předchozí senzibilizaci - časté u penicilinových ATB Klinický obraz : polymorfní exantémy, eozinofilie, edémy, horečka, konjuktivitida, fotodermatózy, obstrukce dýchacích cest až anafylaktický šok Projevují se jako časné i pozdní reakce Toxické účinky odpověď na dávky vysoké, navozující vysoké plazmatické koncentrace na dávce závislé jejich klinická manifestace je charakteristická Nefrotoxicita Hepatotoxicita Neurotoxicita aminoglykosidů tetracyklinů penicilinů 5

6 Zásady racionálního užívání ATB 1. Správná volba účinné látky 1. správně stanovená dg. a identifikace etiologického agens 2. izolace původce 3. určení citlivosti původce na ATB 4. výběr látky s nejužším spektrem účinku a nejnižší toxicitou 5. zvážit farmakokinetické vlastnosti vybrané látky vzhledem k lokalizaci infekce (měkké tkáně, žlučové cesty, kosti..) 6. stav eliminujících orgánů V případě život ohrožujících stavů - empirická léčba: 1. ATB, které nejvíce odpovídá očekávanému spektru původců a má potřebné farmakokinetické vlastnosti 2. širokospektrá ATB nebo kombinace ATB 2.Doba léčby Vychází ze znalosti původce, lokalizace infektu a stavu nemocného. obvykle postačuje 7-14 denní léčba dle klinického stavu (horečky) laboratorních známek infekce (hladiny CRP) jednorázová léčba - některé nekomplikované infekce (kapavka, příjice) - zlepšuje compliance, snižuje náklady - užití baktericidních ATB s PAE 3. Velikost dávky a cesta podání - je dána charakterem infekce - vlastnostmi ATB - aktuálním stavem nemocného, jeho věkem a stavem eliminačních orgánů Parenterální podání: těžké systémové infekce (sepse, meningoencefalitidy) onemocnění GIT bezvědomí Perorální podání! předpokladem je dostatečná biologická dostupnost! Systémové podání: Th. lehčích a středně těžkých onem. Místní podání: Th. infekcí GIT 6

7 4. Kombinace léčiv typická je pro empirickou terapii, často brání rozvoji rezistence lze dosáhnout výrazného posílení - synergismu účinku Sekvenční blokáda: současná inhibice po sobě jdoucích metabolických pochodů bakterie (trimetoprim + sulfonamid) Inhibice enzymatické inaktivace (amoxicilin + kyselina klavulanová) Zvýšení penetrace ATB do bakterie (kombinace beta laktamu a aminoglykozidu) Terapie intervenční Přesná schémata stanoví postup při výměně nebo rozšíření kazety použitých ATB, v případě neúčinné terapie. 5. Monitorovánín ATB terapie lze v zásadě rozlišit dvojí Klinické monitorování ústup klinických a laboratorních známek infekce výskyt NÚ a toxických účinků TDM - monitorování plazmatických koncentrací u ATB s PK/PD závislostí, úzkým terapeutickým oknem u rizikových nemocných (věk, onem. eliminačních orgánů) PROFYLAKTICKÁ ATB Pro přesně definované případy riziko rezistencí a superinfekcí - tam, kde přínos je větší než riziko. příklady indikací profylaktického užití ATB prevence streptokokové infekce u nemocných s historií revmatické srdeční choroby Pendepon - i řadu let nemocní s implantovanou např. umělou srdeční chlopní k zábraně infikování náhrady před extrakci zubu. prevence TBC či meningitidy u těch, kteří jsou v těsném kontaktu s infikovanými pacienty. před některými chirurgickými zákroky (např. střevními, náhrada kloubu, některé gynekologické) pro prevenci infekce 7

8 ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny Betalaktamová antibiotika Inhibitory syntézy bakteriální buněčné stěny Ostatní antibiotika Bacitracin Vankomycin, Daptomycin Inhibitory betalaktamáz Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam PENICILINY CEFALOSPORINY KARBAPENEMY MONOBAKTAMY Amoxicilin Ampicilin Dicloxacillin Karbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Aztreonam 1. GENERACE 2. GENERACE 3. GENERACE 4. GENERACE Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cefaklor Cefprozil Cefuroxime Cefoxitin Cefixime Cefotaxime Ceftazidime Cefoperazone Ceftriaxone Cefepime Cefpirom (upraveno podle Lippincott s Pharmacology, 2009) BETALAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karpabenemy ve své chemické struktuře beta-laktamový kruh sdílejí společný účinek - poškození buněčné stěny bakterií 1. vazba na protein: penicilin-vazebné proteiny (PBP) 2. inhibice syntézy buněčné stěny přerušením transpeptidace peptidoglykanu 3. aktivace enzymů působících lyticky na buněčnou stěnu V terapeutických koncentracích je účinek baktericidní U penicilinů a cefalosporinů je baktericidie vymezena na buňky s aktivní syntézou peptidoglykanu (tj. množící se, v růstové fázi) Rezistence vůči betalaktamům produkce enzymů beta-laktamáz (štěpí beta-laktamový kruh) změna struktury PBP (u stafylokoků rezistentních na meticilin) nepropustnost vnější membrány (snížením množství přenašečů) chybějící aktivace autolytických enzymů v buněčné stěně prostřednictvím efluxních pump, které jsou odpovědné za aktivní eliminaci xenobiotik z buňky Vývoj sekundární rezistence je možný, ale pomalý. Beta-laktamy jsou hydrofilní, nepenetrují IC (intracelulárně), zůstávají v EC (extracelulárním) prostoru, kde kopírují plazmatické koncentrace. 8

9 Peniciliny (PNC) - deriváty kyseliny 6-aminopenicilanové Farmakokinetika: Absorpce: Po parenterálním podání se rychle a kompletně vstřebávají. Po p.o. podání se absorpce liší, v závislosti na odolnosti vůči kyselému prostředí (ph žaludeční šťávy). Distribuce: do EC tekutiny, nevstupují intracelulárně (nízká liposolubilita). špatně pronikají přes HEB (zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují). Exkrece: ledvinami, primárně tubulární sekrecí (až 90 %) a GF. U nemocných s postižením renálních funkcí je třeba upravit dávku Nafcilin eliminován biliárně [také hlavní cesta acylureido PNC u renálního selhávání.] PNC také přechází do mléka a slin. infekce streptokokové, pneumokokové, meningokokové, infekce vyvolané citlivými stafylokoky, syfilis, kapavka, diftérie, spála, angína, erysipel, revmatická horečka, leptospirozy, aktinomykóza aj. Penicilin G je lékem první volby u Lymeské boreliozy. Kontraindikace: alergie na penicilin. zvýšená pohotovost ke křečím. při poruchách funkce srdce a ledvin je třeba brát v úvahu vysoký obsah Na + a K +. ROZDĚLENÍ PENICILINŮ: základní penicilin G penicilin V antistafylokokové peniciliny širokospektré Penicilin G (benzylpenicilin) není acidorezistentní, podává se parenterálně lék první volby u infekcí: pneumokoky, streptokoky, meningogoky, gonokoky a stafylokoky neprodukující beta-laktamázu, Bacillus anthracis a jinými G+, Treponema pallidum a jiné spirochéty, klostridia, Actinomyces, Listerie a Bacteroides (s výjimkou B.fragilis) a některé borelie. Citlivé jsou i některé anaeroby. Je dostupný ve třech formách : krystalický benzylpenicilin (vodný roztok K nebo Na soli) - dobře rozpustný ve vodě pro i.v. prokain-benzylpenicilin - suspenze pro i.m. podání (nelze podat i.v.). benzatin-benzylpenicilin - suspenze s velmi nízkou rozpustností ve vodě, určený pro i.m. - velmi pomalu se absorbuje, dosahuje nízkých plazmatických koncentrací, které dlouho přetrvávají (až 10 dní). 9

10 Penicilin V (fenoxymetylpenicilin) shodné antimikrobní spektrum s penicilinem G nestabilní vůči působení beta-laktamáz acidorezistentní (lze p.o.) absorpce z GIT není zcela kompletní při lehčím průběhu infekcí citlivými bakteriemi (např.sinusitidy, otitidy, nazofaryngitidy, erysipel, spála, lymská borelioza, profylaxe endokarditidy, periodontální a jiné zubní infekce) Antistafylokokové peniciliny jsou odolné vůči betalaktamázám stafylokoků meticilin pouze parenterálně MRSA Později byl nahrazen acidorezistentními izoxazolyl deriváty oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin u méně závažných stafylokokových infekcí perorálně. Širokospekteré peniciliny kromě spektra penicilinu G působí i na gramnegativy Ampicilin a amoxicilin - aminopeniciliny účinné na enterokoky, Hemophilus influenzae, listerie nejsou odolné proti betalaktamázám amoxicilin je po perorálním podání kompletně absorbován hemofilové infekce (s prokázanou citlivostí), enterokokové infekce, infekce způsobené listeriemi. u nekomplikovaných infekcí močových cest, žlučových cest a bronchitidy amoxicilin podávaný p.o. Karbenicilin a tikarcilin - karboxypeniciliny - slabší účinek vůči pseudomonádám a enterobakteriím Piperacilin a azlocilin - acylureidopeniciliny - zvláště aktivní vůči aerobním gramnegativům (pseudomonádám) U těžkých pseudomonádových infekcí kombinace s AG Účinek širokospektrých penicilinů je potencován kombinací s inhibitory beta-laktamáz kyselinou klavulanovou sulbaktamem tazobactamem (viz dále) 10

11 Nežádoucí účinky a toxicita penicilinů: P ř í m ý t o x i c k ý Neurotoxický peniciliny zvyšují dráždivost neuronů CNS může se manifestovat i po podání vysokých (MIU) dávek (u zánětlivě změněných mening nebo při snížení renální exkrece) Hyperkalemie křeče koma zástava srdeční činnosti 1 MIU draselné soli penicilinu G obsahuje 1.68 mmol kalia Ú č i n k y n e ž á d o u c í Dyspeptické obtíže p.o. podání penicilinů - nauzea, zvracení a průjmy (zejména u širokospektrých PNC) - enteritidy mohou být vyvolány např. přerůstáním stafylokoků, kvasinek Alergické reakce - po předchozí senzibilizaci - může být zkřížená - alergenem jsou i biodegradační produkty PNC - typ I-IV anafylaktický šok (0.05%) nejčastěji v souvislosti s parenterálním podáním. lze snížit podáním glukokortikoidů!!!pečlivá anamnéza zvyšuje bezpečnost podání PNC!!!! HOIGNÉ SYNDROM (čti uaně) není alergická reakce non lege artis podání prokainpenicilinu i.v. a následná embolizace suspenze Projevuje se nejčastěji dyspnoickými potížemi, nápadný bývá strach ze smrti. Klinický obraz může rychle vymizet, jindy psychické příznaky přetrvávají po mnoho měsíců Syndrom není kontraindikací pro opakované podání penicilinu NICOLAU SYNDROM je obdobou Hoigného sy. následek chybné techniky podání intraarteriálně příznaky záleží na typu postiženého orgánu - nekróza 11

12 Cefalosporiny - deriváty kyseliny 7-cefalosporanové beta-laktamová ATB blízká PNC (strukturně, mechanismy úč. a rezistencí) více odolná vůči beta-laktamázám Farmakokinetika: Distribuce EC (jako beta-laktamy) cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim, ceftazidim pronikají v dostatečném množství přes HEB průnik do komorové tekutiny oka je dostatečný po systémovém podání III. generace pronikají placentou vylučování do žluči není časté (jen ceftriaxon a cefoperazon). Podle antimikrobiálního spektra se dělí do 4 generací I. generace cefalosporinů poměrně úzké spektrum proti G+ (stafylokoky) na G- působí slaběji spektrum účinku podobné PNC G a V. enterokoky, MRSA a Staphylococcus epid. jsou rezistentní Injekční formy: cefalotin, cefazolin Perorální formy: cefadroxil, cefaklor infekce dýchacích a močových cest kožní infekce vyvolané citlivými původci (zejména stafylokoky, zčásti také E. coli, klebsielami a kmeny protea) Cefaklor je vhodný k léčbě hemofilových infekcí a k profylaxi infekcí močových cest. II. generace cefalosporinů pokrývá spektrum předchozí generace včetně rezist. kmenů je odolná vůči beta-laktamázám (cefalosporinázám) účinná také na G- (Haemophilus influenzae - cefuroxim) anaeroby (Bacteroides fragilis - cefoxitin) gonokoky Injekční formy: cefuroxim Perorální formy: cefuroxim-axetil (ester cefuroximu) - prodrug, který se desacetyluje v GIT na aktivní léčivo - cefuroxim cefprozil sinusitidy, otitidy, středně těžké infekce dýchacích cest infekce močových cest infekce kůže a měkkých tkání 12

13 Indikace - další empirická léčba infekcí se suspektní stafylokokovu etiologií nebo gramnegativy rezistentními na méně účinná ATB sekundární pneumonie, pooperační infekce močových cest, ranné infekce a infekce tkání s těžším průběhem cílená léčba hemofilových infekcí na ampicilin rezistentních léčba kapavky, k chirurgické profylaxi Nežádoucí účinky: Intolerance k alkoholu - disulfiramový efekt způsobený inhibicí acetaldehyd dehydrogenázy (zčervenání, pocení, hypotenze, tachykardie, závratě) cefamandol a z III. generace cefoperazon a moxalactam Hypoprotrombinémie - reagující na podání vitaminu K III. generace cefalosporinů odolná vůči většině beta-laktamáz (cefalosporináz) mají rozšířené spektrum - působí na G-bakterie na kmeny produkující beta-laktamázy ceftazidim, cefoperazon účinné vůči Pseudomonas aeruginosa většina z nich dosahuje účinných koncentrací i v CNS dobrý prostup HEB Injekční lékové formy: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon Perorální lékové formy: cefixim, ceftibuten působí méně na Pseudomonas spektrum je srovnatelné s cefuroxim-axetilem mimo stafylokoků empirická léčba těžších, život ohrožujících infekcí - sepsí, pneumonií, ranných infekcí apod. IV. generace cefalosporinů zahrnuje antibiotika zaváděna do terapie v poslední době účinná jak na G+, tak na enterobakterie včetně Pseudomonas aeruginosa i na G- tyčky necitlivé na cefalosporiny III. generace závažné smíšené infekce u nemocných s jiným těžkým onemocněním (imunosuprese, neutropenie) cefpirom a cefepim 13

14 Nežádoucí účinky a toxicita cefalosporinů : A l e r g i c k é reakce - všech typů podobě jako u PNC - podobná struktura zkřížená alergická reakce Závažné k r v á c e n í související s hypoprotrombinémií, trombocytopénií nebo s poruchou funkce destiček po cefamandolu, cefoperazonu a moxalaktamu H y p o p r o t ro m b i n é m i e a poruchy agregability destiček moxalaktam I n t o l e r a n c e k alkoholu alergická reakce na PNC v anamnéze cefalosporin nepodávat nebo s velkou opatrností Karbapenemy pokrývají téměř celé spektrum bakterií, baktericidní odolné vůči hydrolyse většinou beta-laktamáz první klinicky užívaný imipenem. - v ledvinách biodegradován dihydropeptidázami - kombinuje se s inhibitorem enzymu - cilastatinem v poměru 1:1 - zvyšuje plazmatické koncentrace a redukuje toxicitu Je účinný proti pencilinázu produkujícím G+ a G mikrobům anaerobům P. aeruginosa (ostatní kmeny pseudomonas jsou resistentní) život ohrožující infekce s opatrností v případě alergií na peniciliny a cefalosporiny Nežádoucí účinky: lehčí dyspeptické poruchy GIT v 1-2 % poruchy funkce CNS (spavost, závratě, křeče), a to zejména po vyšších dávkách u nemocných po předchozích onemocněních CNS při rychlé i.v. injekci se mohou vyskytnout hemodynamické obtíže, proto se imipenem podává pomalou i.v. infúzí Novějším karbapenemem je meropenem, ertapenem - podobné spektrum jako imipenem - slabší účinky na G+ - na Pseudomonas aeruginoza působí naopak silněji. Výhoda netřeba kombinovat s cilastatinem neovlivňuje CNS 14

15 Monobaktamy rezistentní vůči beta-laktamázám gramnegativních bakterií (včetně Pseudomonas aeruginosa a Serratia), nepůsobí na grampozitivní bakterie a na anaeroby vylučován močí - může se kumulovat při ledvinném selhávání Aztreonam podáván i.v. či i.m. Nežádoucí účinky: flebitidy, vyrážky ojediněle porucha jaterních testů ~ nízký imunogenní potenciál ~ malá zkřížená reaktivita proti dalším beta-laktamům ~ bezpečná alternativa při léčbě nemocných alergických na PNC Inhibitory beta laktamáz kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobactam mohou ochránit hydrolyzovatelné peniciliny před inaktivací podobná struktura jako beta-laktamová antibiotika nemají antibakteriální účinek Kombinace kyseliny klavulanové s amoxicilinem koamoxiklav nebo tikarcininem je užitečná v léčbě infekcí způsobených G+, např. respiračních infekcí způsobených H. influenzae produkujícím beta-laktamázu tazobaktam s piperacilinem uplatňuje svůj účinek v oblasti G- a zároveň rozšiřuje spektrum piperacilinu o kmeny piperacilin rezistentní Ostatní antibiotika inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny VANKOMYCIN, TEIKOPLANIN, DALBAVANCIN, TELAVANCIN - glykopeptidy znovuzavedení vankomycinu do léčby podnítilo nebezpečí narůstající rezistence stafylokoků na většinu ATB Mechanizmus účinku: inhibice syntézy fosfolipidů a peptidoglykanových polymerů buněčné stěny Spektrum: Bactericidní. Na G+ bakterie. Zejména pro MRSa a Clostridium difficile či stafylokoky profylakticky u stomatolog. pacientů s náhradou srdeční chlopně či u nemocných alergických na PNC v chirurgii 15

16 Farmakokinetika: nevstřebává se z GIT (p.o. léčba ATB-indukované kolitidy) zánět umožňuje přestup přes meningy % vylučováno glomerulární filtrací pomalá i.v. infúze pro léčbu systémových infekcí či pro profylaxi Nežádoucí účinky: Horečka, mrazení, flebitida v místě infúze,vyrážky Na dávce závislá ototoxicita Nefrotoxicita Syndrom rudého muže (vyplavení histaminu) DALBAVANCIN - v klinickém zkoušení. semisyntetický lipoglykopeptid (odvozený od teikoplaninu) neúčinný proti většině kmenů vankomycin-rezistentních enterokoků extrémně dlouhý T 0,5 (6-11 dní) TELAVANCIN semisyntetický lipoglykopeptid (odvozený od vankomycinu) aktivní proti G+ bakteriím (včetně kmenů se sníženou citlivostí na vankomycin) T 0,5 cca 8 h i.v. 1x denně BACITRACIN polypeptid; inhibují syntézu stěny buňky účinné proti řadě G+ mikroorganizmů užití omezeno na místní aplikaci kvůli těžké nefrotoxicitě FOSFOMYCIN inhibice syntézy bb. stěny proti G+ a G- synergismus s piperacilinem, aminoglykosidy, 3. generací cefalosporinů. 16

17 DAPTOMYCIN lipopeptid léčba rezistentních G+ infekcí včetně MRSA a VRE bactericidní; concentration-dependent killing podání: i.v. infuzí Farmakokinetika: vylučován ledvinami (upravit dávku při poruše ledvin!) kožní infekce, bakteriémie S. aureus Nežádoucí účinky: myopatie (vysadit statiny), zácpa, nausea, bolest hlavy, nespavost, jaterních transamináz ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny POLYMYXINOVÁ ANTIBIOTIKA - POLYMYXIN B, KOLISTIN (polymyxin E) bazické polypeptidy, povrchově aktivní látky interakce s bb. membránou selektivně užívána proti G- Pseudomonas, E.colli baktericidní, řídká rezistence nejsou absorbovány z GIT podávány orálně (místní účinek) sterilizace střeva místní užití (oči, ucho, kůže) masti s polymyxinem B Vysoká nefro-, neurotoxicita, hypersensitiva ATB inhibující syntézu bílkovin Účinek je cílen na bakteriální ribozomy (mají součásti, které se liší od savčích cytoplazmatických ribozomů). Protože jsou savčí mitochondriální ribozomy podobné bakteriálním, mohou některá ATB zejména při vysokých hladinách (např. chloramfenikol či TTC) reagovat s mitochondriálními ribozomy lidskými a vést k poškození a toxickým účinkům. 17

18 ATB inhibující syntézu proteinů TETRACYKLINY Doxycyclin GLYCYLCYKLINY Minocyclin Oxytetracyclin Tigecyclin Tetracyclin AMINOGLYKOSIDY Amikacin Gentamicin Neomycin Streptomycin Tobramycin Netilmycin MAKROLIDY/KETOLIDY Azithromycin Clarithromycin Erythromycin Telithromycin CHLORAMFENIKOL KLINDAMYCIN QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN LINEZOLID (upraveno podle Lippincott s Pharmacology, 2009) Tetracykliny (TTC) široké antibakteriální spektrum: bakteriostaticky - na většinu G+ a G-, včetně některých anaerobů - na riketsie, chlamydie, mykoplazmata - na některá protozoa (améby) inhibice syntézy mikrobiálních proteinů - váží se na 30S podjednotky - blokáda inkorporace AMK do nově vznikajících peptidových řetězců vstupují do mikroorganizmu pasivní difuzí a aktivním transportem - u některých rezistentních původců penetrace chybí (Pseudomonas, Proteus) Rezistence: pomalého typu * přenášená plazmidy * může být zkřížená Farmakokinetika: Absorpce je variabilní - u novějších tetracyklinů spolehlivá (doxycyklin a minocyklinu téměř kompletní (90-100%) - potrava absorpci snižuje, zejména obsahuje-li ionty Ca ++, Fe ++, Mg ++, Al +++ potrava bez mléka a mléčných výrobků užívat současně antacida (v 1.5 hod odstupu) Tetracykliny se široce distribuují: - kromě CNS - penetrují zejména do kostí a zubů, do plodu, do mléka (nelze je podávat v těhotenství a během laktace) Exkretují se žlučí (kde dosahují až 10krát vyšší koncentrace než v plazmě) a podléhají enterohepatálnímu oběhu (doxycyklin, minocyklin) - tím se dosahuje prodloužení plazmatických koncentrací. Rovněž se vylučují se močí. 18

19 ROZDĚLENÍ: 1. generace: tetracyklin, oxytetracyklin - per os i i.v. (těžké infekce) rolitetracyklin pro i.m. či i.v. podání 2. generace: doxycyklin a minocyklin - se velmi dobře absorbují, více se váží na bílkoviny, - podléhají enterohepatálnímu oběhu, proto (mají delší t 0.5 ) - vylučují se ledvinami 3. generace: thiacyklin - nemá zkříženou rezistenci léky volby u M.pneumonie, chlamydií, ricketsií, někt.spirochet smíšené infekce: sinusitidy,bronchitidy, inf.močových či žluč.cest u brucelóza, tularémie, infekce vyvolané listeriemi akné (doxycyklin 100 mg/den) Nežádoucí účinky: GIT: nauzea, zvracení, průjem jsou následkem dráždění GIT, potlačení saprofytů a inhibice některých enzymů. Játra: popsána tuková degenerace jater Fotosensibilisace zvyšuje se citlivost kůže na světlo a UV Intrakraniální hypertenze pod obrazem sérové meningitidy neb pseudotumoru objeví se za 12hod až 4 dny po nasazení léčby Ukládání TTC do kostí a do zubů (do kalciových deposit) vede k diskoloraci a zvýšení kazivosti zubů, k poruše růstu dlouhých kostí Kontraindikace: děti do 8 let (pro výše zmíněné ukládání do zubů, kostí) laktace, těhotenství, současné podávání mléka, mléčných výrobků, antacid, preparátů železa Glycylcykliny tigecyclin derivát minocyklinu, strukturně podobný s TTC, bakteriostatický (inhibice syntézy proteinů vazbou na 30 S) širokospektrý - účinný proti multi-drug res. G+, některé G- a anaeroby; není účinný např. na Proteus, Pseudomonas; vyvinut s cílem překonat rezistenci (na podkladě efluxu a ochrany ribozomů) na TTC podání: i.v. infúze široce distribuován, není významně metabol. v játrech; vylučován žlučí a stolicí (upravit dávkování u hepatopatie) NÚ: podobné TTC (včetně poškození zubů a teratogenity) Interakce: snižuje clearance warfarinu možnost snížení účinku p.o. kontracepce 19

20 Chloramfenikol silný inhibitor syntézy mikrobiálních proteinů. reverzibilní vazba na receptorové místo 50S podjednotky rychlá bakteriostáza poměrně široké spektrum, hlavně v oblasti G- - silně účinný na: H. influenzae, N. meningitidis, salmonely, některé kmeny Bacteroides, streptokoky, stafylokoky Farmakokinetika: absorpce je rychlá a úplná. Je dostupný jako palmitát (pro perorální užití) a sukcinát (pro parenterální aplikaci) dobře proniká membránami, prakticky do všech tkání u tekutin včetně likvoru eliminován je konjugací s kys. glukuronovou (zejm. v játrech) Nežádoucí účinky: v GIT: nauzea, zvracení poruchy kostní dřeně: - po dávce vyšší než 50mg/kg a delším použití než 1-2 týdny bývají pravidelné poruchy zrání ery - jsou reverzibilní. - Aplastická anémie (1: ) patrně u osob s geneticky determinovanou predisposicí, v 50% irreverzibilní vznik nezávisí na dávce ani době podání Gray (šedý podle barvy kůže) syndrom: - u novorozenců zejm. nedonošených, - není vyvinut detoxikační glukuronidázový systém - podléhá TDM Syndrom probíhá pod obrazem multiorgánového selhání hypotenze, šok Interakce: prodloužen t 0.5 warfarinu, fenytoinu, tolbutamidu aj. Pro potenciální toxicitu a dostupnost vhodnějších farmak je jeho indikace vymezena na: komplikované salmonelové infekce, tyfus závažné infekce způs. H.influenzae (meningitis, epiglotitis nebo pneumonie) meningokokové nebo pneumokokové infekce CNS u nem. s hypersenzitivitou vůči betalaktamům anaerobní nebo smíšené infekce CNS (absces) jako alternativa tetracyklinů u těžkých ricketsiálních infekcí 20

21 Aminoglykosidy AG mají hexozové jádro, na něž jsou připojeny aminocukry jsou baktericidní, inhibují syntézu bílkovin-váží se na 30S podj. aktivní O 2 dependentní transport přes vnitřní část membrány, - nepůsobí na anaeroby kombinace s betalaktamy (brání syntéze buněčné stěny, která působí vůči AG jako bariéra) usnadňuje penetraci pasivní difuzí vyvolávají fázi rychlého zabíjení (6 hod) po ní následuje fáze bakteriostázy - i v případě že koncentrace ATB jsou nízké tato fáze je také nazývána postantibiotický efekt (PAE). Jeho mohutnost je dána velikostí C max, a typem bakterie. Je zesílen přítomností leukocytů. Výhoda AG: baktericidie, postantibiotický efekt, nízká cena Nevýhoda AG: vývoj mnohočetné rezistence - změna buněčné membrány bakterie, jež znesnadní průnik ATB - receptor na S podjednotce může být vypuštěn, změněn - inaktivace AG adenylací, acetylací, fosforylací hl. infekce způsobené gramnegativy (Klebsiely, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas, Acinetobacter, Salmonella, Shigella) grampozitivy (Staphylococcus aureus, včetně kmenů produkujících beta-laktamázy, St. Epidermidis) Méně citlivé až rezistentní jsou streptokoky a entrokoky Farmakokinetika Absorpce: per os se nevstřebávají, v GIT působí místně dobře se vstřebávají po i.m. podání Distribuce: jsou rozpustné ve vodě nepronikají snadno do buněk a špatně do CNS a do oka Při zánětu mening se průnik zvyšuje (dosahuje asi 20% hladin v plazmě). Pro dosažení vysoké hladiny je nutno použít intrathekálního podání. Eliminace: nemetabolizují se vylučují se GF výrazně snížena při poruše renálních fcí 21

22 R o z d ě l e n í: Základní AG staršího typu (s vymezenou indikací): streptomycin neomycin kanamycin Novější AG, s nižší toxicitou gentamicin tobramycin amikacin netilmicin Plazmatické koncentrace Nízké riziko Vysoké riziko C max mg/l C min mg/l C max mg/l C min mg/l Gentamicin Tobramycin Netilmicin Amikacin Nežádoucí účinky a toxicita: ototoxické (s incidencí 0-47%), a to vůči n. statoacusticus - akutní (po vysoké dávce) reverzibilní blokáda kalciového proudu ve vlasových buňkách - chronická ototoxicita doba expozice (AUC) je až v 50% ireverzibilní, nepředvidatelná, po 5-7 dnech léčby nefrotoxické - vliv na renální tubuly - reverzibilní ovlivňují neuromuskulární ploténku - vedou k myorelaxaci - inhibice deplece ACh z presynapt. zakončení hypersensitivní reakce - kontaktní dermatitidy septické stavy infekce CNS infekce cest dýchacích (pneumonie) nitrobřišní a hepatobiliární infekce endokarditida komplikované infekce močových cest V monoterapii pouze u inf. močových cest, jinak v kombinaci většinou s betalaktamy U enterokokových endokarditid kombinace s ampicilinem Lokálně: krémy, masti, roztoky neomycin + bacitracin-(framykoin) + polymyxin-(otosporin) 22

23 Makrolidy váží se na 50S podjednotku a inhibují tvorbu peptidů působí bakteriostaticky, na některé kmeny i baktericidně 1.generace: erytromycin, spiramycin, oleandomycin, josamycin 2. generace: klaritromycin, roxitromycin, azitromycin Erytromycin S p e k t r u m: grampozitivní mikroorganizmy - stafylo, pneumo, strepto koky; tam, kde nelze použít peniciliny -- - pertuse, difterie, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis F a r m a k o k i n e t i k a : ve formě estolátu je vstřebáván nejlépe má význačnou distribuci s výjimkou CNS, proniká placentou a do plodu exkretuje se do žluči, kde může dosáhnout 50ti násobku plazm. konc. Nežádoucí účinky: GIT anorexie, nauzea a zvracení, cholestatická žloutenkazávisí na celkové podané dávce Alergie (horečka, vyrážky) je stále častější. Inhibice CYP450 - při současném podání teofylinu, Pelentanu (jejich účinek je zvýšen pro sníženou biodegradaci) prodlužování QT intervalu, zejména v kombinaci s astemizolem, terfenadinem elektrická nestabilita myokardu projevující se jako komorová tachyarytmie torsade de pointes rezistence je úplná zkřížená Legionářská nemoc kampylobakterové infekce listerioza záškrt, ORL infekce aj. Spiramycin se vyznačuje větší distribucí, pomalejším vylučováním Josamycin ve srovnání s erytromycinem: -- dosahuje vyšších plazmatických koncentrací -- více působí na anaeroby, lépe snášen, neinteraguje s jinými léky (např. s teofylinem)- v souč. době není v ČR registrován Klaritromycin ve srovnání s erytromycinem je silněji účinný na G+ Roxitromycin dobře vstřebáván, velmi dobře se distribuuje (do tonzil, plic) prodloužený t 0.5 je podáván po12 hod. 23

24 Azitromycin azalid 15ti členný laktonový kruh mírně rozšířené spektrum - Chlamydie, E.coli, Salmonelly, Shigelly, Klebsielly, Enterobacter, H.influenzae (Seracie a Pseudomas jsou rezistentní) Farmakokinetika: po per os podání dosahuje nízkých hladin je podstatně více distribuován (asi 30krát více ve srovnání s erytromycinem) T 0.5 je výrazně prodloužen (až na 60 hod ) stačí podávat po kratší dobu (5 dní i méně) neovlivňuje CYP P450 infekce kůže způsobená S.pyogenes pneumonie exacerbace CHOCHBP infekce vyvolané H. influenzae a pneumokokem chlamydiální respirační infekce a urethritis gastrointestinální onemocnění Shigella, Salmonela, Campylobacter Nová antibiotika příbuzná makrolidům Streptograminy, ketolidy a oxazolidony vývoj stimulován stále se rozšiřující rezistencí stafylokoků (MRSA) a streptokoků Quinopristin/dalfopristin streptograminy inhibitory syntézy bílkovin synergestic způsobem obě látky bakteriostatika, v kombinaci účinek baktericidní metabolizován v játrech Nežádoucí účinky artralgie, myalgie nausea, průjem nebo zvracení, hyperbilirubinemie rash nebo svědění bolesti hlavy 24

25 Linezolid oxazolidinone, syntetické antibiotikum léčba závažných infekcí způsobených gram-pozitivními bakteriemi - streptokoky - vankomycin-rezistentní enterokoky (VRE) - meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) infekce kůže a měkkých tkání pneumonie (zejména nemocniční pneumonie) Nežádoucí účinky viz. ostatní makrolidy kandidóza alergické reakce, pankreatitida a zvýšení transamináz linezolid nemá žádný vliv na QT interval trombocytopenie periferní neuropatie a optická neuropatie Telithromycin ketolid vysoce acidorezistentní významně metabolizován neinhibuje cytochrom P450 Nežádoucí účinky viz. ostatní makrolidy Méně časté nežádoucí účinky bušení srdce neostré vidění vyrážky prodloužený QT interval Linkosaminy inhibují syntézu proteinů působí bakteriostaticky Linkomycin a jeho derivát clindamycin jsou antistafylokoková antibiotika působí i na Bacteroides a jiné anaeroby jsou málo toxické Clindamycin penetruje dobře do kostní tkáně, šlach a kloubů. - vhodný u stafylokokových osteomyelitid - u infekcí necitlivých na jiná protistafylokoková antibiotika. Linkosaminová antibiotika jsou vyhrazena pro nemocniční použití 25

26 CHINOLONOVÁ CHEMOTERAPEUTIKA baktericidní látky společný mechanizmus účinku tj. inhibice bakteriální gyrázy (topoizomerázy II) a topoizomerázy IV enzymů zodpovědných za správné splétání a rozplétání řetězců bakteriální NK v průběhu G fáze buněčného cykl 4. generace podle antibakteriální aktivity průniku do tkání šířky antibakteriálního spektra Chinolony 1. a 2. generace 1. generace kyselina nalidixová, oxolinová, pipemidová Léky s těmito úč. látkami nejsou v ČR registrovány 2. generace ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, pefloxacin, norfloxacin působí především na G-mikroorganizmy. terapie infekcí močových cest, kapavka schopnost rychlého vyloučení do UGT, a to asi 20% v nezměněné podobě s baktericidním působením v moči Nežádoucí účinky: nauzea, zvracení neurotoxicita (nebezpečí křečí), bolest hlavy, závratě bolesti v kloubech KI: novorozenci, při epilepsii, v prvním trimestru gravidity Chinolony 3.generace - gatifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin Léky s těmito úč. látkami nejsou v ČR registrovány léčiva se širokým antibakteriálním spektrem G+(s výjimkou pneumokoků) i G- (včetně Klebsiella spp., Proteus spp. a Pseud. a.) chlamydie, mykoplasmata a M. tuberculosis v plazmě a tkáních dosahují cidní hladiny tvoří chelátové vazby s vícemocnými ionty (současné perorální podání s antacidy, solemi železa nebo zinku snižuje vstřebanou frakci léčiva) současné podání některých nesteroidních antirevmatik může vést ke vzniku křečí 26

27 Sparfloxacin - používán výhradně jako rezervní antibiotikum Účinný na většinu multirezistentních mikroorganizmů pneumokoky penicilin rezistentní meticilin rezistentní stafylokoky vankomycin rezistentní stafylokoky a enterokoky rezistentní anaerobní mikroorganizmy infekcí horních a dolních dýchacích cest infekce UGT, kapavka infekcí měkkých tkání a kůže KI: ne dětem do roku věku - inhibice růstu kloubní chrupavky - výjimkou je pouze cystická fibróza Jejich účinek snižují až antagonizují nitrofuranová antibiotika. Chinolony 4.generace - gemifloxacin, trovafloxacin, sitafloxacin Léky s těmito úč. látkami nejsou v ČR registrovány zesílená aktivita vůči G + kokům a některým anaerobům Nežádoucí účinky chinolonů: alergické kožní reakce, fototoxicita nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem bolesti hlavy, vzácně křeče KI: pacienti mladší 18 let gravidní, kojící ženy, nemocní s epilepsií Sulfonamidy strukturální analogy kyseliny paraaminobenzoové (PABA) - soutěží o vazbu na enzym, který ji inkorporuje do kyseliny listové - syntéza kyseliny listové je pro mikroorganizmy esenciální - bakteriostatický účinek dnes v kombinaci s trimethoprimem. ~ blokuje metabolizmus již vytvořené kyseliny listové (její přeměnu na tetrahydrofolát) dihydropteorátsyntetáza dihydrofolátreduktáza PABA kyselina kyselina Puriny DNA dihydrolistová tetrahydrolistová Farmakokinetika: velmi dobře pronikají do tkání a sekretů udržují zde účinné koncentrace déle než 12 hodin 27

28 Nežádoucí účinky nauzea, zvracení alergické kožní reakce, fototoxicita hemolytická anemie, trombocytopenii, eozinofilii ojedinělý- Lyellův nebo Stevensův-Johnsonův syndrom selhání ledvin zkřížené alergické reakce s chem. podobnými diuretiky furosemidem a thiazidy mohou precipitovat v moči při neutrálním a kyselém ph krystalurie, hematurie, močová obstrukce prevence : dávat přednost ve vodě dobře rozpustným sulfonamidům (sulfisoxazolu) dostatečný přívod tekutin alkalizace moče přívodem 5-15 g NaHCO 3 per os Vstřebávající se sulfonamidy vylučují se převážně glomerulární filtrací v odlišné míře jsou zpět reabsorbovány v renálních tubulech krátkodobé (po 4-6 hodinách) střednědobé (po 12 hodinách) dlouhodobé (tj. 24 hodin) s velmi dlouhou dobou účinku sulfisoxazol sulfamethoxazol sulfamethoxidin sulfadoxin preventivně používán pro profylaxi a léčbu malárie 1x týdně, event. 1x 14 dní Nejužívanější kombinovaný lék je kotrimoxazol (tj. sulfametoxazol + trimetoprim) v BISEPTOLU, SEPTRINU infekce močových cest, sinusitidy, kapavka u pacientů přecitlivělých na beta-laktamy nokardiózy, schigelózy a tyfus Nevstřebávající se sulfonamidy podávané per os ftalylsulfatiazol - terapii infekčních průjmů s anaerobní etiologií - před chirurgickým výkonem na střevě sulfasalazin - terapii ulcerozní kolitidy (štěpen bakteriemi na sulfapyridin a 5-aminosalicylátprotizánětlivý úč.) mesalazin s postupným uvolňováním účinné látky v horním jejunu podávané lokálně sulfatiazol - zejména k léčbě popálenin 28

29 Nitroimidazolová chemoterapeutika metronidazol baktericidní na anaerobní infekce a protozoa - Trichomonas vaginalis - Entamoeba histolytica a - Giardia lamblia Indikace Terapie sepse v břišní chirurgii a v dalších chirurgických oborech ornidazol a tinidazol mají podobné vlastnosti delší biologický poločas Metronidazol ve formě p.o. a i.v. prostupuje všemi tkáněmi prostou difúzí dobře proniká do mozkomíšního moku koncentrace v buňkách se rychle přibližuje extracelulárním vylučování léčiva i jeho metabolitů se uskutečňuje hlavně močí zvyšuje citlivost nádorových buněk k záření Nežádoucí účinky nevolnost, bolest hlavy, sucho v ústech nebo kovovou pachuť moč může být tmavá nebo červenohnědě zbarvena průjmy, zvracení a leukopenie flebitida Po metronidazolu se také objevují účinky podobné disulfiramu (antabusový efekt) Literatura Claus Simon, Wolfgang Stille: Antibiotika v současné lékařské praxi. D.Lincová, Hassan Farhali et al.: Základní a aplikovaná farmakologie. Richard A. Harvey, Pamela C. Champe: Pharmacology 4th edittion-lippincott s illustrated reviews. 29

30 Kontaktní informace MUDr. Jolana Cermanová, Ph.D. Ústav farmakologie Telefon: