GESTAČNÍ DIABETES MELLITUS GESTATIONAL DIABETES MELLITUS DANIELA ČECHUROVÁ, SILVIE LACIGOVÁ, ZDENĚK JANKOVEC, ZDENĚK RUŠAVÝ Diabetologické centrum FN Plzeň, I. interní klinika, Lékařská fakulta v Plzni, Univerzita Karlova SOUHRN Autoři v přehledném článku uvádí současná doporučení pro screening, diagnostiku a léčbu gestačního diabetu mellitu (GDM) u nás. Věnují pozornost riziku a možnostem prevence manifestace diabetu mellitu po porodu, dispenzarizaci žen s anamnézou GDM. Popisují vliv abnormální porodní hmotnosti na další osud dítěte či rizika obezity matky a nepřiměřeného váhového přírůstku na průběh gravidity. Kromě toho poukazují i na řadu zcela nezodpovězených otázek u tohoto typu diabetu: na celosvětovou nejednotnost diagnostických kritérii, nejednotnost v názoru na intenzitu sledování a léčby lehké formy GDM (dříve nazývaná porušená glukózová tolerance v graviditě), použití perorálních antidiabetik v těhotenství a během kojení. V článku je uveden přehled současných studií, které se zabývají touto problematikou. Klíčová slova: gestační diabetes mellitus, makrosomie, metformin, glibenklamid, obezita SUMMARY Authors of the review present current recommendations for screening, diagnostics and treatment of gestational diabetes mellitus (GDM) in the Czech Republic. They pay attention to risks and preventability of diabetes manifestation after delivery through follow-up care of women with history of GDM. They describe the influence of abnormal birth weight on further child development. The risk of maternal obesity and inadequate weight gain on the course of pregnancy is also discussed. In addition, they identify a number of completely unanswered questions regarding this type of diabetes; worldwide heterogeneity of diagnostic criteria, lack of consensus about monitoring intensity and treatment of mild form of GDM (previously termed glucose intolerance in pregnancy), and use of oral antidiabetic drugs in pregnancy and lactation. A review of present studies dealing with this topic is included in the article. Key words: gestational diabetes mellitus, macrosomy, metformin, glibenclamide, obesity DEFINICE, PATOFYZIOLOGIE, RIZIKA GESTAČNÍHO DIABETU MELLITU Gestační diabetes mellitus (GDM) je definován jako porucha glukózové tolerance různého stupně, která vzniká v průběhu gravidity nejčastěji po 20. týdnu a upravuje se po porodu. Hyperglykemie vzniká na základě kombinace poruchy sekrece inzulinu a inzulinové rezistence. Chronická dysfunkce beta buněk (studie ukazují na její přítomnost před i po graviditě) vede k nedostatečné inzulinové sekreci vzhledem ke stupni přítomné inzulinové rezistence (kombinace získané fyziologické inzulinové rezistence druhé poloviny těhotenství a již chronicky přítomné formy před graviditou). I u GDM se setkáváme se všemi třemi kategoriemi dysfunkce beta buněk na podkladě nejčastěji chronické inzulinorezistence, méně často autoimunitním a monogenním (Buchanan et al., 2007). Prevalence GDM posledních 20 let výrazně stoupá v důsledku zvyšujícího se věku matek, epidemie obezity a diabetu, s klesající fyzickou aktivitou, přizpůsobováním se modernímu životnímu stylu v rozvojových zemích. Také je nutné pomýšlet na vliv důslednějšího screeningu a zpřísňování kritérií pro diagnózu GDM (Ferrara, 2007). GDM přináší řadu krátkodobých a dlouhodobých rizik pro matku i plod. Rizika pro matku jsou: gestační hypertenze až preeklampsie, předčasný porod, porod sekcí, porodní poranění a dlouhodobé riziko vzniku diabetu a kardiovaskulárního DMEV ROČNÍK 12 2009 ČÍSLO 3 onemocnění. Rizika pro plod: makrosomie, dystokie ramének s poraněním nervů nebo frakturou klíční kosti, růstová retardace, metabolické změny po porodu (hypoglykemie, hyperbilirubinemie), syndrom dechové tísně, hypertrofická kardiomyopatie. Dlouhodobá rizika pro plod: obezita, metabolický syndrom, GDM (Saydah, 2005), různý stupeň neurologického či psychosociálního poškození (Carrapato, 2003). U části žen s GDM se jedná o manifestaci nebo prvozáchyt pregestačního diabetu, a tím se dostává do popředí i otázka rizika vrozených vývojových vad (VVV). Ve studii autorů Farrel et al. (2002) se u potomků pacientek s GDM s včasnou manifestací diabetu po porodu (do 6 týdnů) vyskytly velké vrozené malformace ve stejném množství jako u potomků matek s DM 2. typu (4,6 % resp. 4,4 %). PORODNÍ HMOTNOST, HAPO STUDIE Nejsilnějším prediktorem perinatálního přežití je porodní hmotnost. Dědičnost se na ní podílí z 30 70 %, uplatňuje se konflikt vlivu matky (na restrikci růstu) a otce (na podporu růstu plodu). Mezi další vlivy patří gestační stáří, parita (u 1. gravidity jsou novorozenci menší), BMI matky před těhotenstvím, porodní hmotnost matky (Ong et al., 2002). Řadou studií včetně HAPO studie (2008) byl jednoznačně prokázán i vliv glykemie matky. Do HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes) observační, zaslepené studie, která probíhala v letech 2000 2006 v 15 centrech 121
v 9 státech (v USA, Evropě, Asii i Austrálii) bylo zařazeno přes 23 tisíc žen, u kterých ve 24. 32. týdnu gravidity byla naměřená lačná glykemie do 5,8 mmol/l a za 2 h 75 g ogtt do 11,1 mmol/l. Průměrné hodnoty glykemie v souboru: lačná 4,5 mmol/l, za 1 h ogtt 7,4 mmol/l a za 2 h 6,2 mmol/ l. Výsledky: byl prokázán silný vztah mezi glykemií matky a narůstající porodní hmotnosti potomků (nad 90. percentil) a hladinou C-peptidu v pupečníkové krvi (parametr hyperinzulinemie plodu), dále signifikantní, i když slabší vztah mezi dalšími komplikacemi (předčasný porod, dystokie, nutnost intenzivní neonatální péče, hyperbilirubinemie, preeklampsie). Vztah je kontinuální, nelze určit hodnotu glykemie, od které rizika klesají. Protože se jednalo o observační a ne intervenční studii, nelze získat odpověď na otázku, od jaké hodnoty glykemie je indikována léčba GDM. Abnormální porodní hmotnost (nízká pod 2500 resp. 2000 g nebo vysoká nad 4000 resp. 4500 g, nebo definována jako nízká (SGA = small-for-gestational-age, pod 10. percentil) nebo vysoká vzhledem ke gestačnímu stáří (LGA = largefor-gestational-age, nad 90. percentil)) kromě zvýšeného rizika komplikací během a po porodu přináší pro potomky i dlouhodobá rizika. V řadě prací byl prokázán vztah mezi nízkou porodní hmotností (SGA) a rizikem vzniku inzulinové rezistence, metabolického syndromu či diabetu 2. typu. Problémovým se zdá být váhový přírůstek v postnatálním období u těchto dětí. Např. ve studii autorů Mericq et al. (2005) 87 % sledovaných SGA dětí dosáhlo velkého váhového přírůstku, což vedlo ke změně původně vyšší inzulinové senzitivity naměřené po porodu (ve srovnání s novorozenci s normální porodní hmotností) na inzulinovou rezistenci zjištěnou ve věku 3 let dítěte. Dle práce autorů Boney et al. (2005) větší děti vzhledem ke gestačnímu stáří (LGA) matek s GDM nebo jenom obézních matek mají zvýšené riziko metabolického syndromu v 11 letech (15 % vs. 3 5 %). Dcery mají zvýšené riziko GDM. SCREENING A DIAGNÓZA GDM V ČESKÉ REPUBLICE Je prováděn u žen s přítomnosti rizikových faktorů. Při 1 rizikovém faktoru je indikováno ogtt mezi 24. a 28. týdnem gravidity, u minimálně 2 rizikových faktorů je vyšetření nutné provést co nejdříve v prvním trimestru a při negativním výsledku opět mezi 24. a 28. týdnem těhotenství. Rizikové faktory GDM: věk nad 25 let, BMI před graviditou nad 25 kg/m 2, diabetes mellitus u prvostupňových příbuzných, v porodnické anamnéze: GDM, porod novorozence s hmotností nad 4000 g, opakovaný abort, porod mrtvého plodu, glukosurie, preeklampsie. Diagnóza GDM je potvrzená při zjištění lačné glykemie 5,5 mmol/l nebo glykemie za 2 hodiny 75 g ogtt 7,7 mmol/l (Standardy péče o nemocné s DM České diabetologické společnosti 2007). Je nutné zdůraznit nutnost dodržení standardních podmínek pro provádění ogtt včetně odběru žilní krve a její zpracování do 1 hodiny od odběru (stanovuje se glykemie v plazmě žilní krve). V případě opakované pozitivity lačné glykemie není nutné indikovat provedení ogtt, diagnóza GDM je již potvrzena. NEJEDNOTNOST DIAGNOSTICKÝCH KRITÉRII VE SVĚTĚ Celosvětově trvá značná nejednotnost kritérii pro GDM. V řadě doporučení přetrvává screeningový test s 50 g glukózy. K vlastní diagnóze GDM bývá doporučován ogtt se 75 g nebo 100 g glukózy. Pro pozitivitu testu v některých zemích stačí jedna pozitivní hodnota, jinde minimálně dvě. U 75 g ogtt jednoznačně převažuje hodnocení pouze nalačno a za 2 hodiny. Hranice pro lačnou glykemii bývá 5,3 nebo 5,5 mmol/l, méně často 7 mmol/l. Za 2 hodiny po zátěži v rozmezí od 7,8 do 9,0 mmol/l. Přehledný článek na dané téma publikovali Cutchie et al. (2005). Nejednotnost kritérií a vliv etnika na vznik GDM ztěžuje hodnocení a porovnávání publikovaných studií. NUTNOST LÉČBY LEHKÉ FORMY GDM? Tato otázka nás napadá, když vidíme etnicky málo rizikovou populaci žen s GDM v našich ambulancích, často s hodnotami 75 g ogtt, které by dříve splňovaly kritéria pro porušenou glukózovou toleranci v graviditě a které by v řadě zemí znamenaly negativní výsledek testu. Odpověď naznačují níže uváděné studie. ACHOIS (Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women) probíhala v letech 1993 2003. Jednalo se o randomizovanou studii, do které bylo zařazeno 1000 gravidních žen s pozitivním o Sulivanovým testem (50g screening) a následně při 75 g ogtt s naměřenou glykemií za 2 hodiny v rozmezí 7,8 11,0 mmol/l. Po randomizaci intervenovaná skupina byla individuálně intenzivně edukována v diabetické dietě, provádění selfmonitoringu (glykemie 4 denně), při opakovaně vyšší glykemii nalačno nad 5,5 mmol/l nebo 2 h po hlavním jídle nad 7,0 mmol/l byla zahájená inzulinoterapie. Druhá skupina pacientek byla odesílána zpět do péče jejích ošetřujících lékařů, bez jasných doporučení o indikaci či intenzitě léčby. Dle výsledku studie komplexní léčba takto definované lehké formy GDM snižuje riziko vážných perinatálních komplikací (úmrtí, dystokie ramének, paréza nervů, fraktury) na 1 % vs. 4 %. K prevenci jedné vážné komplikace u novorozence je nutné léčit 34 žen. Komplexní léčba vedla k menšímu výskytu makrosomických dětí (LGA) 13 % vs. 22 %, p < 0,001, bez vzestupu počtu novorozenců s nízkou porodní hmotností (SGA) 7 % vs. 7 %. Na druhé straně větší sledování a péče v intervenované skupině vedla k většímu záchytu preeklampsie 12 % vs. 8 %, p = 0,02, k častější indikaci inzulinoterapie 20 % vs. 3 %, indukovaných porodů 39 % vs. 29 %, p < 0,001, přijetí na JIP 71 % vs. 61 %, p = 0,01. Přesto tři měsíce po porodu intervenovaná skupina vykazovala nižší skóre pro depresi a vyšší skóre pro lepší zdravotní stav (Crowther et al., 2005). Cílem studie italských autorů Bonomo et al. (2005) bylo zjistit, zda léčba žen pouze s pozitivním 50g screeningovým testem s následným negativním ogtt přinese pozitivní výsledky ve smyslu snížení výskytu makrosomie. Do každé skupiny (A = neléčené, B = léčené a C = kontrolní s negativním 50g testem) bylo zařazeno 150 žen. Léčená skupina B absolvovala edukaci diabetické diety, jednou za dva týdny kontrolu lačné a postprandiální glykemie. Signifikatně méně LGA dětí se narodilo v intervenované skupině B (6,0 %) než ve skupině A (14,0 %), v kontrolní skupině C 9,1 %. Autoři uzavírají, že dokonce velice lehká alterace glukózové tolerance může vést k excesivnímu nebo disharmonickému růstu plodu, který může být ovlivněn jednoduchým, neinvazivním terapeutickým zásahem. V současné době probíhá další randomizovaná studie na téma léčba lehké formy GDM. PARAMETRY KOMPENZACE GDM Cílem léčby GDM je udržet glykemii nalačno pod 5,5 mmol/l a 1 h po jídle do 7,2 resp. 2 h do 6,6 mmol/l (Stan- 122 DMEV ROČNÍK 12 2009 ČÍSLO 3
dardy péče o nemocné s DM České diabetologické společnosti 2007). V naší populaci pacientek hodnota HbA1c zřídka stoupá nad normální rozmezí. Na základě studií, které ukazují na vztah mezi ketonurií v graviditě a intelektuálním vývojem dítětem, je doporučováno monitorování ketolátek v moči (Rizzo et al., 1991). Dále je nutná pravidelná kontrola krevního tlaku s cílem < 140/90 mmhg. Řada studií (převážně u nediabetické populace) potvrzuje význam přiměřeného váhového přírůstku dle hmotnosti ženy před graviditou u obézních do 7 kg, u normální hmotnosti kolem 12 16 kg. Excesivní váhový přírůstek zvyšuje riziko preeklampsie, porodu sekcí a porodu makrosomického dítěte (LGA). (Jensen et al., 2005; DeVader et al., 2007). U matek s pregestačním BMI pod normu velký váhový přírůstek 16 kg a více nepřináší více komplikací, naopak může snižovat riziko nízké porodní hmotnosti novorozence (Nohr et al., 2008). TERAPIE GDM Dieta Při edukaci diabetické diety u pacientky s GDM je nutné zvolit individuální přístup a zohlednit několik faktorů pregestační BMI, váhový přírůstek, fyzickou aktivitu. Cílem diety je dosáhnout normoglykemie, doporučený váhový přírůstek (viz výše) a minimalizovat výskyt ketonurie. Lze vycházet z doporučení denního energetického příjmu dle BMI do 19,8 kg/m 2 35 40 kcal/ kg optimální váhy, u BMI 19,8 29 kg/ m 2 30-32 kcal/kg a u BMI nad 29 kg/m 2 24 25 kcal/kg. Snyder et al. (1994) ve své studii u žen s GDM podobnou modifikací energetického příjmu dle BMI docílili normoglykemie, poklesu váhového přírůstku, minimálního výskytu ketonurie a průměrné porodní hmotnosti 3542 g. Průměrný energetický příjem činil 2047 kcal/den. Nutriční doporučení pro ženy s GDM v současné době nelze opřít o dostatečně silná data evidence based medicine (Reader, 2007). Fyzická aktivita Ženám s GDM je doporučována rekreační fyzická aktivita 30 minut denně. Není k dispozici randomizovaná studie, která by potvrdila efekt tohoto doporučení. Brankston a kol. (2004) zjistili, že u cvičících žen s nadváhou a GDM byla menší potřeba inzulinoterapie než u žen bez fyzické aktivity. Na příznivý efekt fyzické aktivity v graviditě u nediabetické populace poukazuje několik studií. Výsledky práce autorů Sorensen a kol. (2003) ukazují, že rekreační fyzická aktivita (chůze, včetně po schodech) prvních 20 týdnů gravidity o 34 % redukuje riziko preeklampsie ve srovnání s neaktivními ženami. Dempsey et al. (2004) uvádí, že rekreační fyzická aktivita během roku před a v průběhu gravidity o 56 % redukuje riziko vzniku GDM. Inzulinoterapie Je indikovaná, když režimová opatření nestačí k udržení glykemie v požadovaném rozmezí. To znamená, že je opakovaně naměřena glykemie nalačno nad 5,5 mmol/l nebo postprandiální glykemie za 1 hodinu nad 7,2 mmol/l nebo za 2 hodniny nad 6,6 mmol/l. Dále v případě, že i přes úpravu diety přetrvává významná ketonurie. Zahájení inzulinoterapie je indikované i při známkách akcelerace růstu plodu, tj. velikost plodu při sonografickém vyšetření se jeví o 2 týdny větší oproti předpokládanému stáří gravidity dle poslední menstruace (nebo dle 1. sonografického vyšetření) (Standardy péče o nemocné s DM ČDS, 2007). Je nutné zdůraznit, DMEV ROČNÍK 12 2009 ČÍSLO 3 že se musí jednat o nově se vyvíjející rozdíl velikosti plodu ve srovnání s předchozím sonografickým vyšetřením. Dle 4 randomizovaných studií (zařazeno celkem 484 pacientek) k posouzení rizika pro akceleraci růstu plodu lze použít měření obvodu břicha mezi 28. a 32. týdnem gravidity. Za rizikovou se považuje hodnota od 75. percentilu a výše. U takto definovaných rizikových gravidit byla ve studiích zpřísněna kritéria pro dobrou kompenzaci diabetu a tím i přísnější indikace k inzulinoterapii lačná glykemie do 4,4 mmol/l, za 2 hodiny po jídle do 5,5 (ev. 6,1 mmol/l). Na druhé straně u nerizikové skupiny (obvod břicha plodu dle USG pod 75. percentil) hranice pro metabolickou kompenzaci byly podstatně volnější: lačná glykemie do 5,5 (ev. 6,6 mmol/l) a za 2 h po jídle do 7,8 (nebo až 11,1 mmol/l). Touto modifikací léčby došlo ke snížení výskytu makrosomických novorozenců (LGA) v rizikové skupině o 2/3 a ve skupině s nízkým rizikem akcelerace růstu plodu při volnější glykemické kontrole byl snížen počet malých novorozenců (SGA) o polovinu. Ze studií není jasné, zda při opakovaném USG plodu po 2 3 týdnech by měla být léčba GDM neustále přehodnocována. Dále je nutné klást důraz na přesnost měření obvodu břicha plodu (Bonomo et al., 2004). K léčbě postprandiální glykemie lze v graviditě použít krátkodobě působící inzuliny a z inzulinových analog byla potvrzena bezpečnost pro plod u lispra a aspartu. Dle provedených studií inzulinová analoga se zdají být účinnější na ovlivnění postprandiální glykemie u GDM ve srovnání s humánním inzulinem a v některých studiích byl prokázán nižší výskyt hypoglykemie u matek (Jovanovic et al., 1999; Pettitt et al., 2007; Bhattacharyya et al., 2001). K léčbě hyperglykemie nalačno použijeme střednědobě působící inzuliny. T. č. není k dispozici dostatek jednoznačných důkazů o bezpečnosti dlouze působících analog v graviditě. Perorální antidiabetika u GDM? Často diskutovanou otázkou je bezpečnost použití PAD během gravidity. Glibenklamid (glyburid v zahraniční literatuře) pouze v malém množství (4 %) přechází přes placentu. Dle literárních zdrojů jsou k dispozici výsledky 1 randomizované a dalších převážně retrospektivních studií. Celkem bylo glibenklamidem během gravidity léčeno přes 1200 žen s gestačním diabetem v dávce 2,5 20 mg (Langer et al., 2000; Jacobson et al., 2005; Conway et al., 2004; Kremer et al., 2004). Přibližně u 20 % pacientek byl potvrzen pro nedostatečnou kompenzaci bylo nutné zahájit inzulinoterapii. U matek na glibenklamidu menší výskyt hypoglykemii (Jacobson et al., 2005; Zogev et al. 2004). Glibenklamid se zdá být relativně bezpečnou alternativou inzulinoterapie u GDM. Na druhé straně v práci Jacobsona et al. (2005) popisují autoři vyšší výskyt preeklampsie a větší počet novorozenců s hyperbilirubinemii, která vyžadovala fototerapii. Dále Moore (2007) ve svém kritickém hodnocení poukazuje, že v případě zařazení většího počtu pacientek do randomizované studie Langera et al. (2000) by zvýšený výskyt neonatálních metabolických komplikací u žen na glibenklamidu (o 50 % více než ve skupině léčené inzulinem) již mohl dosáhnout statistické významnosti. Ohledně bezpečnosti kojení při užívaní derivátu sulfonylurey existuje studie u glibenklamidu (dávka 5 a 10 mg denně) a glipizidu (5 mg denně), která ukazuje, že se léky v klinicky významném množství nedostávají do mateřského mléka (Ito et al., 2000). 123
Metformin Výsledky práce Hague et al. (2004) ukazují, že metformin významně přechází přes placentu a u plodu dosahuje přibližně poloviny koncentrace u matky. Recentně jsou k dispozici výsledky randomizované multicentrické studie z Austrálie a Nového Zélandu (MiG = the Metformin in Gestational Diabetes), které ukázaly, že při léčbě GDM metforminem (samotným nebo v kombinaci s inzulinem, n = 363) nebylo zjištěno více perinatálních komplikací než při léčbě inzulinem n = 370 (Rowan et al., 2008). I přes maximální použitou dávku metforminu 2500 mg/den u 46,3 % pacientek k dosažení dobré kompenzace diabetu bylo nutné přidat inzulin. U žen na kombinované léčbě byl zjištěn menší váhový přírůstek než u žen pouze na inzulinoterapii. Ve skupině s metforminem se u novorozenců vyskytlo statisticky významně méně závažných hypoglykemií s glykemií pod 1,6 mmol/l (3,3 % vs. 8,1 %, p = 0,008). Při hodnocení výskytu všech hypoglykemií nebyl mezi skupinami nalezen statisticky významný rozdíl. Na druhé straně při léčbě metforminem se narodilo více dětí před 37. týdnem gravidity (12,1 % vs. 7,6 %, p = 0,04). Tento zvýšený počet předčasných porodů však nevedl k nárůstu dalších komplikací. Dále je k dispozici řada studií s použitím metforminu u syndromu polycystických ovarií. Při metaanalýze 8 malých studií nebyl zjištěn významně vyšší výskyt velkých vrozených vývojových vad (Gilbert et al., 2006). U syndromu polycystických ovárii léčba s metforminem vedla k 10násobnému snížení výskytu GDM (z 31 % na 3 %) a k redukci spontánních abortů (Glueck et al., 2002). Ani u diabetu mellitu 2. typu nebyly zjištěny nežádoucí účinky metforminu na neonatální morbiditu (Hughes et Rowan, 2006). Ohledně kojení jsou k dispozici výsledky 3 studií, které prokazují nízkou klinicky nevýznamnou exkreci metforminu do mateřského mléka (Briggs et al., 2005). V práci Gluecka et al. (2006) u 61 kojených versus 50 nekojených dětí matek se syndromem polycystických ovárií léčených metformin nebyl zjištěn rozdíl v hmotnosti, délce a psycho-motorickém vývoji ve věku 3 a 6 měsíců. Při hodnocení účinnosti a eventuálních rizik perorálních antidiabetik (PAD) během gravidity u GDM kromě krátkodobého efektu pro matku a plod je nutné se zabývat i dlouhodobými výsledky. Jaký je jejich dlouhodobý vliv u matky s ohledem na její zvýšené riziko vzniku diabetu mellitu a event. zvýšené kardiovaskulární riziko? Ve srovnání s inzulinem bude mít léčba PAD u potomků příznivý vliv na jejich zvýšené riziko vzniku obezity či metabolického syndromu? Studie MiG pokračuje v dalším sledování potomků matek léčených metforminem. Z dlouhodobého sledování účinku metforminu na další osud dítěte je k dispozici pouze studie, dle které u potomků matek se syndromem polycystických ovárií ve věku 18 měsíců nebyl prokázán nežádoucí účinek metforminu použitého v graviditě (Glueck et al., 2004). RIZIKO MANIFESTACE DM PO PORODU Řada studií prokázala, že ženy s anamnézou GDM mají zvýšené riziko vzniku diabetu mellitu převážně 2. typu v průběhu svého života. Nejvyšší riziko manifestace DM je v prvních 5 letech po porodu dle přehledného článku Kim et al. (2002). Celkem autoři hodnotili 28 studií. Kumulativní incidence DM se pohybovala v rozmezí 2,5 70 % u žen sledovaných 6 týdnů až 28 let po porodu. U 17 z 22 studií kumulativní incidence během prvních 5 let po porodu byla 2,5 30 %. Na velkém rozptylu tohoto čísla se jednoznačně podílí nejednotnost diagnostických kritérií a rozdílná doba sledování. Nejsilnějším prediktorem pro vznik DM je zvýšená lačná glykemie, dále plocha pod křivkou ogtt (za 1 a 2 hodiny), BMI matky před i během gravidity a inzulinoterapie (Schaefer-Graf et al., 2002; Kim et al., 2002; Lobner et al., 2006). Jaké je riziko vzniku DM pro naší populaci (méně rizikové etnikum, přísná diagnostická kritéria, často pouze lehce vyšší hodnota glykemie za 2 hodiny ogtt)? Odpověď naznačuje práce autorů Retnakaran et al. (2008) se závěrem, že určité stadium abnormální glukózové homeostázy v graviditě nezávisle predikuje zvýšené riziko glukózové intolerance po porodu. Prevalence diabetu či prediabetu tři měsíce po porodu byla zjištěna u 3,2 % žen v kontrolní skupině (negativní 50g screeningový test), u 10,2 % žen, které během gravidity měly pozitivní 50g screening, ale ogtt bylo negativní, u 16,5 % žen s jednou pozitivní hodnotou ogtt během gravidity (3hodinový 100g ogtt) a u 32,8 % žen s diagnózou GDM (2 pozitivní hodnoty 3 h 100g ogtt). Obdobná práce z Francie ukazuje prevalenci diabetu či prediabetu 6 let po porodu u 8,3 % kontrol, u 28,7 % žen s 1 pozitivní hodnotou 100g ogtt a 43,5 % žen s GDM (hraniční hodnoty 100g ogtt 5,3 10, 0 8, 6 7,8 mmol/l) (Vambergue et al., 2007). DISPENZARIZACE ŽEN S GDM PO PORODU A PREVENCE VZNIKU DM Dispenzarizace: kontrola lačné a postprandiální glykemie 1 3 dny u žen s GDM na inzulinoterapii, kontrolní ogtt za 3 6 měsíců po porodu, dále kontrolní ogtt za 1,5 roku po porodu, pak pravidelně ogtt za 1 3 roky, v mezidobí 1 ročně kontrola lačné glykemie, kontrolní ogtt před další graviditou (Metzger et al., 2007, Standardy péče o nemocné s DM ČDS, 2007). Při přebírání obecného doporučení je nutné volit individuální přístup a zhodnotit všechna rizika dané pacientky. Při včasné manifestaci gestačního diabetu (před 20. týdnem gravidity) u ženy, která nemá rizikové faktory pro DM 2. typu, je vhodné také vyšetřit protilátky s myšlenkou na event. DM 1. typu (agad, aia-2). Ve studii finských autorů Jarvela et al. (2006) se u 4,6 % žen s GDM do 6 let manifestoval DM 1. typu, u 2/3 těchto žen byly přítomné pozitivní protilátky. Lobner et al. (2006) zjistil, že u žen s pozitivními protilátkami (agad, aia-2) se až v 96 % včasně po porodu manifestoval DM. Na téma prevence vzniku diabetu mellitu byla publikována v DMEV přehledná práce Pospíšilové (2006). Kromě jednoznačně prokázaného výrazného účinku změny životního stylu ve studii DPP (The Diabetes Prevention Program), konkrétně u žen s již přítomnou porušenou glukózovou tolerancí s anamnézou GDM, byl zjištěn výrazný efekt metforminu. Při léčbě metforminem došlo k 50% snížení rizika vzniku DM vs. 14% u žen bez anamnézy GDM (DPP Research Group, 2002). OBEZITA A GRAVIDITA Značná část matek s GDM je obézních. I samotná obezita přináší pro průběh gravidity řadu rizik. Dle práce autorů Bhattacharya et al. (2007) ženy s BMI nad 35 kg/m 2 mají vyšší riziko preeklampsie (OR 7,2), častěji porod sekcí (OR 2,8), indukovaný porod (OR 1,8) a porod makrosomického dítěte nad 4 kg (OR 2,1). Kristensen et al. (2005) tvrdí, že obezita matky je spojena s více než 2násobným rizikem porodu mrt- 124 DMEV ROČNÍK 12 2009 ČÍSLO 3
vého plodu (OR 2,8) a úmrtí novorozence (OR 2,6). Jednalo se o nejasné intrauterinní úmrtí, předpokládá se fetoplacentární dysfunkce. Význam screeningu na GDM i u mladých žen (ve věku do 19 let) s nadváhou a obezitou potvrzuje práce Sukaliche et al. (2006). U těchto dívek zjistili větší riziko gestační hypertenze (OR 1,8), preeklampsie (OR 1,7) a hlavně vzniku GDM (OR 3,0). Během gravidity se nedoporučuje redukovat hmotnost pro narůstající riziko porodu novorozence s nízkou porodní hmotností (SGA). Ale velký význam má dodržení malého váhového přírůstku 5 7 kg u obézních žen (viz parametry kompenzace GDM). ZÁVĚR Důsledným screeningem, léčbou GDM a následnou dispenzarizací po porodu ovlivňujeme nejenom krátkodobá ale i dlouhodobá rizika, které GDM přináší pro matku a jejího potomka. V České republice platí přísná diagnostická kritéria pro GDM. Dle autorů článků recentně publikované studie potvrzují správnost těchto kritérii. Dle výsledků HAPO studie mezi glykemii matky a výskytem makrosomie plodu je kontinuální vztah, nelze určit hranici, od které rizika klesají. Zpřísňování kritérii vede k nárůstu počtu léčených pacientek, u kterých na druhé straně hrozí i event. riziko nepřiměřené zdravotní péče, aby samotná diagnóza gestačního diabetu nevedla k nadměrné indikaci např. indukovaných porodů či porodů sekcí, jak na tuto skutečnost upozorňují autoři ACHOIS studie. Podpořeno VZ MSM 21620814. LITERATURA 1. Bhattacharya So, Campbell DM, Liston WA, Bhattacharya Si. Effect of body mass index on pregnancy outcomes in nulliparous women delivering singelton babies. BMC Public Health 2007; 7:168. doi:10.1186/1471-2458-168. 2. Bhattacharyya A, Brown S, Huges S, Vice PA. Insulin lispro and regular insulin in pregnancy. Q J Med 2001; 94: 255-260. 3. Boney CHM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005; 115:e290-e296. doi:10.1542/peds.2004-1808. 4. Bonomo M, Cetin I, Pisoni MP, Faden D, Mion E, Taricco E, Nobile de Santis M, Radaelli T, Motta G, Costa M, Solerte L, Morabito A. Flexibile treatment of gestational diabetes modulated on ultrasound evaluation of intrauterine growth: a controlled randomized clinical trial. Diabet Metab 2004; 30: 237-243. 5. Bonomo M, Corica D, Mion E, Goncalves D, Motta G, Merati R, Ragusa A, Morabito A. Evaluating the therapeutic approach in pregnancies complicated by borderline glucose intolerance: a randomized clinical trial. Diabetic Medicine 2005; 22: 1536-1541. 6. Brankston GN, Mitchell BF, Ryan EA, Okun NB. Resistance exercise decreases the need for insulin in overweight women with gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 188-193. 7. Briggs GC, Ambrose PJ, Nageotte MP, Padilla G, Wan S. Excretion of metformin into brest milk and the effect on nursing infants. Obstet Gynecol 2005; 105: 1437-1441. 8. Buchanan TA, Xiang A, Kjos SL, Watanabe R. What is gestational diabetes? Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 2), S105-S111. 9. Carrapato MRG. The offspring of gestational diabetes. J Perinat Med 2003; 31: 5-11. DMEV ROČNÍK 12 2009 ČÍSLO 3 10. Conway DL, Gonzales O, Skiver D. Use of glyburide for the treatment of gestational diabetes: the San Antonio experience. J Matern Fetal Neonat Med 2004;15: 51-55. 11. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS, for the Australian carbohydrate intolerance study in pregnant women (ACHOIS) trial group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005; 352: 2477-2486. 12. Cutchie WA, Cheung NW, Simmons D. Comparison of international and New Zealand guidelines for the care of pregnant women with diabetes. Diabetes Medicine 2006; 23: 460-468. 13. DeVader SR, Neeley HL, Myles TD, Leet TL. Evaluation of gestational weight gain guidelines for women with normal preregnancy body mass index. Obstet Gynecol. 2007; 110, 745-751. 14. Dempsey JC, Sorensen TK, Williams MA, Lee IM, Miller RS, Dashow EE, Luthy DA. Prospective study of gestational diabetes mellitus risk in relation to maternal recreational physical activity before and during pregnancy. Am J Epidemiol 2004; 159: 663-670. 15. Diabetes Prevention Program Research Group: reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403. 16. Farrell T, Neale L, CundyT. Congenital anomalies in the offspring of women with Type 1, Type 2 and gestational diabetes. Diab Med 2002; 198: 322-326. 17. Ferrara A. Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2007; 30 ( Suppl. 2): S1411-146. 18. Gilbert C, Valois M, Koren G. Pregnancy outcome after firsttrimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fert Steril 2006; 86: 658-663. 19. Glueck CJ, Goldenberg N, Pranikoff J, Loftspring M, Sieve L, Wang P. Height, weight and motor-social development during the first 18 month of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy. Hum Reprod 2004; 19:1323-1330. 20. Glueck CJ, Salehi M, Sieve L, Wang P. Growth, motor and social development in brest- and formula-fed infants of metformintreated women with polycystic ovary syndrome. J Pediatr 2006; 148: 628-632. 21. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomee among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17: 2858-2864. 22. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith L. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Feril Steril 2002; 77: 520-525. 23. Hague WM, Davoren PM, McIntyre HD, Norris R, Xiaonian X, Charles BG. Metformin crosses the placenta: A modulator for fetal insulin resistance? British Medical Journal 2004; 327 : 880-881. 24. The HAPO study cooperative research group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Medicine 2008; 358: 1991-2002. 25. Hughes RCE, Rowan JA. Pregnancy in women with type 2 diabetes: who takes metformin and what is the outcome? Diabet Med 2006; 23, 318-322. 26. Chmait R, Dinise T, Moore T. Prospective observational study to establish predictors of glyburide success in women with gestational diabetes mellitus. J Perinatol 2004; 24: 617-622. 27. Ito S. Drug therapy for brest-feeding women. N Engl J Med 2000; 343: 118-126. 28. Jacobson GF, Ramos GA, Ching JY, Kirby RS, Ferrara A, Field DR. Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 118-124. 125
29. Jarvela IY, Juutinen J, Koskela P, Hartikainen AL, Kulhala P, Knip M, Tapanainen JS. Gestational diabetes identifies women at risk for permanent type 1 and type 2 diabetes in fertile age. Diabetes Care 2006; 29, 607-612. 30. Jensen DM, Ovesen P, Beck-Nielsen H, Molsted-Pedersen L, Sorensen B, Vinter Ch, Damm P. Gestational weight gain and pregnancy outcomes in 481 obese glucose-tolerant women. Diabetes Care 2005; 28: 2118-2122. 31. Jovanovic L, Ilic S, Pettitt DJ, Hugo K, Gutierrez M, Bowsher RR, Bastyr EJ. Metabolic and immunologic effects of insulin lispro in gestational diabetes. Diabetes Care 1999; 22, 1422-1427. 32. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1862-1868. 33. Kremer CJ, Duff P. Glyburide for the treatmet of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1438-1439. 34. Kristensen J, Vestergaard M, Wisborg K, Kesmodel U, Secher NJ. Pre-pregnancy weight and the risk of stillbirth and neonatal death. BJOG 2005; 112: 403-408. 35. Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 343: 1134-1138. 36. Lobner K, Knopff A, Baumgartner A, Mollenhauer U, Marienfeld S, Garrido-Franco M, Bonifacio E, Ziegler AG. Predictors of postpartum diabetes in women with GDM. Diabetes 2006; 55: 792-797. 37. Martínez-Frías ML, Frías JP, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Prieto L, Frías JL. Pre-gestational maternal BMI predicts an increased risk of congenital malformations in infants of mothers with gestational diabetes. Diab Med 2005, 22, 775-781. 38. Mericq V, Ong KK, Bazaes R, Pena V, Avila A, Salazar T, Soto N, Iniguez G, Dunger DB. Longitudinal changes in insulin sensitivity and secretion from birth to age three years in small- and appropriate-for-gestational-age children. Diabetologia 2005; 48: 2609-2614. 39. Metzger BE, Nuchanan TA, Coustan DR, De Leiva A, Dunger DB, Hadden DR, Hod M, Kitzmiller JL, Kjos SL, Oats JN, Pettitt DJ, Sacks D, Zoupas Ch. Summary and recommendations of the fifth international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2007; 30, (Suppl. 2) S251-S260). 40. Moore TR. Glyburide for the treatment of gestational diabetes. Critical appraisal. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 2): S209-S213. 41. Nohr EA, Vaeth M, Baker JL, Sørensen TIA, Olsen J, Rasmussen KM. Combined associations of prepregnancy body mass index and gestational weight gain with the outcome of pregnancy. Am J Clin Nutrition 2008; 87: 1750-1759. 42. Ong KK, Preece MA, Emmett PM, Ahmed ML, Dunger DB; ALSPAC Study Team. Size at birth and early childhood growth in relation to maternal smoking, parity and infant breast-feeding: longitudinal birth cohort study and analysis. Pediatr Res 2002; 52:863-867. 43. Pettitt DJ, Ospina P, Howard C, Zisser H, Jovannovic L. Efficacy, safety and lack of immunogenicity of insulin aspart compared with regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus. Diabet Med 2007; 24, 1129-1135. 44. Pospíšilová Y. Možnosti prevence diabetes mellitus aktuální stav. DMEV 2006; 9: 104-110. 45. Reader DM. Medical nutrition therapy and lifestyle interventions. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl 2): S188-S193. 46. Retnakaran R, Qi Y, Sermer M, Connelly PW, Hanley AJ, Zinman B. Glucose intolerance in pregnancy and future risk of pre-diabetes or diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 2026-2031. 47. Rizzo T, Metzger BE, Burns WJ, Burns K. Correlations between antepartum maternal metabolism and intelligence of offspring. N Engl J Med 1991; 26: 911-916. 48. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP, MiG Trial Investigators. Metformin verus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2003-2015. 49. Saydah SH, Chandra A, Eberhardt MS. Pregnancy experience among women with and without gestational diabetes in the U.S., 1995 national survay of family growth. Diabet Care 2005; 28: 1035-1040. 50. Schaefer-Graf UM, Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL. Clinical predictors for a high risk for the development of diabetes mellitus in the early puerperium in women with recent gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 751-756. 51. Snyder J, Gray-Donald K, Koski KG. Predictors of infant birth weight in gestational diabetes. Am J Clin Nutr 1994; 59: 1409-1414. 52. Sorensen TK, Williams MA, Lee IM, Dashow EE, Thompson ML, Luthy DA. Recreational physical activity during pregnancy and risk of preeclampsia. Hypertension 2003. Downloaded from hyper.ahajournals.org by on september 26, 2008. 53. Standardy péče o nemocné s diabetes mellitus České diabetologické společnosti ČLS JEP. Standardy péče o diabetes mellitus v těhotenství. DMEV 2007;10: 229-231. 54. Sukalich S, Mingione M, Glanz J. Obstetric outcome in owerweight and obese adolescents. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 851-855 55. Vambergue A, Dognin C, Boulogne A, Réjou MC, Biausque S, Fontaine P. Increasing incidence of abnormal glucose tolerance in women with prior abnormal glukose tolerance during pregnancy: DIAGEST 2 study. Diabetic Medicine 2007; 25: 58-64. 56. Yogev Y, Ben-Haroush A, Chen R. Undiagnosed asymptomatic hypoglycaemia: diet, insulin and glyburide for gestational diabetic pregnancy. Obstet Gynecol 2004; 104: 88-93. MUDr. Daniela Čechurová Diabetologické centrum I. interní klinika FN Plzeň Alej svobody 80 304 60 Plzeň e-mail: cechurova@fnplzen.cz 126 DMEV ROČNÍK 12 2009 ČÍSLO 3