ÚÈINEK GABAPENTINU NA NEUROPATICKOU SLOŽKU BOLESTI U CHRONICKÝCH BOLESTÍ ZAD

ÚÈINEK GABAPENTINU NA NEUROPATICKOU SLOŽKU BOLESTI U CHRONICKÝCH BOLESTÍ ZAD EFFECT OF GABAPENTIN ON NEUROPATHIC PAIN IN PATIENTS WITH CHRONIC LOW BACK PAIN JAN PROCHÁZKA Masarykova nemocnice, KZ a.s., Oddìlení intenzivní medicíny a ambulance bolesti neurochirurgického oddìlení, Ústí nad Labem SOUHRN Chronické bolesti zad patøí do bolestí se smíšenou etiologií, se složkou nociceptivní, neuropatickou a psychosomatickou. Gabapentin patøí mezi léky první volby pro lokalizované periferní neuropatické bolesti. V retrospektivní dotazníkové studii jsme sledovali úèinky a výskyt nežádoucích úèinkù gabapentinu u pacientù s chronickými bolestmi zad a failed back surgery syndromem se zamìøením na deskriptory neuropatické bolesti pálivou bolest, bolestivé parestezie a køeèovitou bolest, každý deskriptor byl hodnocen samostatnì jako pøípad. Hodnoceno bylo 102 pacientù (36 mužù a 66 žen), vìk zahájení léèby gabapentinem byl prùmìrnì 53,5 roku. Prùmìrná denní dávka gabapentinu byla 1010 mg. Pøi této terapii bylo dosaženo celkového prùmìrného snížení úrovnì neuropatických potíží o 50,5 %, snížení úrovnì o 50 % a více uvedlo 64 pacientù (64 %). Tohoto snížení jsme u køeèovité bolesti dosáhli u 67 % pøípadù, u parestezií v 66 % pøípadù a u pálivé bolesti ve 45 % pøípadù. Pacienti uvedli celkem 66 nežádoucích úèinkù. Nejèastìji uvádìnými nežádoucími úèinky byly ospalost, nevolnost a trávicí obtíže. Gabapentin jako souèást standardního léèebného algoritmu pro neuropatickou bolest je úèinný i pro potlaèení pøíznakù neuropatické bolesti i u pacientù s chronickými bolestmi a syndromem neúspìšné operace zad. Klíèová slova: neuropatická bolest, gabapentin, chronické bolesti zad, syndrom neúspìšné operace dolních zad, nežádoucí úèinky SUMMARY Chronic low back pain has usually nociceptive, neuropathic and psychsomatic origin. Gabapentin is a first choice drug for treating localized peripheral neuropathic pain. In our retrospective questionnaire study we evaluated the effects and incidence of side effects of gabapentin in patients with chronic low back pain and failed back surgery syndrome with respect to burning pain, painful prickling or convulsive pain. Each of these modalities was regarded as a separate case. We inquired 102 patients (36 male and 66 female), their average age of gabapentin therapy initiation was 53,5 years. Average daily dose was 1010 mg. Using this therapy we achieved an average neuropathic pain relief of about 50.5%, while 64% of patients reported pain relief of 50% or more. At least 50% of pain relief was documented in 67% of patients suffering from convulsive pain, in 66% of patients with burning pain and in 45% of patients with prickling. Our patients reported in total 66 cases of side effects. Among the most reported side effects were drowsiness, nausea and gastrointestinal disturbances. The results show that gabapentin as a part of standard therapy algorithm is efficient in relieving neuropathic pain in patients suffering with chronic low back pain or failed back surgery syndrome. Key words: neuropathic pain, gabapentin, chronic low back pain, failed back surgery syndrome, side effects Úvod Chronické bolesti zad mají obvykle složku nociceptivní, neuropatickou a psychosomatickou, jedná se tedy o bolest se smíšenou etiologií (Vrba et al., 2006; Morlion, 2011; Bednaøík, 2014). Podle velkých epidemiologických studií neuropatická komponenta postihuje pøibližnì 20 35 % pacientù s bolestmi zad (Freynhagen a Baron, 2009). Ještì svízelnìjší situace je v pøípadì syndromu neúspìšné operace dolních zad (failed back surgery syndrome FBSS), kdy pacient po jedné nebo více operacích bederní páteøe nemá dostateènou a dlouhodobou úlevu od bolestí dolní èásti zad èi dolních konèetin (Long, 1991). Léèba musí být multidimenzionální a pøípadnì i interdisciplinární (Chan a Peng, 2011; Dagenais et al., 2010), øada i našich pracovišś si pro doplnìní farmakoterapie vytváøí rùzné algoritmy analgetických postupù vèetnì spinálních intervencí (Procházka a Steindler, 2000; Vrba et al., 2008). Neuropatická bolest je podle nejnovìjší definice oznaèována jako bolest vznikající v dùsledku léze nebo onemocnìní somatosenzitivní èásti nervového systému (Treede et al., 2008). Léèba tohoto typu bolesti je svízelná a obvykle je rezistentní na bìžná analgetika. V roce 2012 byl zveøejnìn èeský Klinický standard farmakoterapie neuropatické bolesti, který vytvoøili zástupci neurologù, algeziologù a dalších zainteresovaných oborù (Bednaøík et al., 2012), kde pro lokalizované periferní neuropatické bolesti jsou mezi léky první volby uvedeny modulátory napìśovì øízených kalciových kanálù pregabalin a gabapentin. V naší retrospektivní dotazníkové studii jsme se zamìøili na úèinky gabapentinu u pacientù s diagnózou FBSS a chronických bolestí zad. BOLEST ROÈNÍK 17 2014 ÈÍSLO 4 149

Graf 1: Demografické údaje pohlaví pacientù. Graf 2: Demografické údaje diagnóza. Pozn.: ChBZ chronické bolesti zad; FBSS failed back surgery syndrome; FNSS failed neck surgery syndrome. Graf 3: Indikace pro nasazení gabapentinu výskyt jednotlivých deskriptorù bolesti. Graf 4: Poèty uvádìných deskriptorù u jednotlivých pacientù. Materiál a metodika Jedná se o retrospektivní dotazníkovou studii probíhající na pracovišti autora v období od 8/2010 do 12/2011. Použili jsme vlastní nestandardizovaný dotazník vycházející z dotazníku DN4. Zamìøili jsme se na nejèastìji uvádìné deskriptory pro neuropatickou bolest, pálivou bolest a bolestivé parestezie (Attal et al., 2011; Timmerman et al., 2014) a pøiøadili jsme k nim deskriptor køeèovitých bolestí v dolních konèetinách, též èasto uvádìný našimi pacienty (Lopatte et al., 2013). Tyto deskriptory byly poté doplnìny patøièným klinickým vyšetøením. Hodnocen byl subjektivní pocit snížení úrovnì daného typu bolesti (eventuálnì kombinace typù bolesti v pøípadì soubìhu více deskriptorù) v procentech oproti stavu pøed zahájením léèby. Nejprve byl každý pacient hodnocen souhrnnì, poté byl každý z uvedených deskriptorù hodnocen samostatnì jako pøípad a s ohledem na poèet uvádìných deskriptorù jednotlivými pacienty. Okamžik hodnocení byl naèasován na dobu po vytitrování optimální dávky pøípravku s ohledem na úèinek a výskyt nežádoucích úèinkù. Graf 5: Použití další analgezie. 150 BOLEST ROÈNÍK 17 2014 ÈÍSLO 4

Tabulka 1: Jednotlivé deskriptory snížení úrovnì o 50 % a více Deskriptor snížení Celkový poèet Pomìr Parestezie 45 68 66 % Køeèe 42 63 67 % Pálení 17 38 45 % Tabulka 2: deskriptorù snížení úrovnì o 50 % a více deskriptorù snížení Celkový poèet Pomìr 1 deskriptor 33 49 67 % 2 deskriptory 22 39 56 % 3 deskriptory 9 14 64 % Výsledky Studie se zúèastnilo (vyplnìný anonymní dotazník dodalo) celkem 102 respondentù (36 mužù a 66 žen), viz graf 1. Vìk zahájení léèby gabapentinem byl 28 84 rokù, prùmìr 53,5 roku. Diagnózy zahrnuté ve studii jsou uvedené v grafu 2, pøevažoval failed back surgery syndrome, následovaly chronické bolesti zad a nejménì byl zastoupen failed neck surgery syndrome (Procházka a Sameš, 2003). Indikace pro nasazení léèby gabapentinem podle subjektivních deskriptorù jsou znázornìné v grafu 3, pøièemž poèet deskriptorù u jednotlivých pacientù vyjadøuje graf 4. Gabapentin v monoterapii nemìl žádný z pacientù. Standardnì pacienti užívali nesteroidní antirevmatika nebo neopiátová analgetika, pøi nedostateèném úèinku byly pøidány slabé opioidy, pøípadnì silné opioidy. Léèba gabapentinem a analgetikem nikdy nebyla zahájena souèasnì, vìtšinou navazovala až po nasazení analgetik. Používání dalších analgetik shrnuje graf 5. Úèinná dávka gabapentinu byla v rozmezí 200 2400 mg, prùmìrná dávka byla 1010 mg. Pøi této dávce bylo dosaženo prùmìrného snížení úrovnì neuropatických potíží o 50,5 %, pøièemž snížení úrovnì o 50 % a více uvedlo 64 pacientù (64 %). Nejvìtšího efektu (snížení o 50 % a více) bylo dosaženo u køeèovité bolesti (67 % pøípadù) a parestezií (66 % pøípadù), ménì u pálivé bolesti (45 % pøípadù) (tab. 1); pøi hodnocení podle poètu deskriptorù mìlo snížení o 50 % a více nepatrnì vyšší efekt u pacientù uvádìjících pouze 1 sledovaný deskriptor (tab. 2). Pacienti uvedli celkem 66 nežádoucích úèinkù. Výskyt jednotlivých nežádoucích úèinkù je uveden v grafu 6, èetnost nežádoucích úèinkù u jednotlivých pacientù je uvedena v grafu 7. Diskuse Diagnóza neuropatické vertebrogenní bolesti se stanovuje obtížnì, v klinické praxi nejsou k dispozici žádná standardní vyšetøení, obvykle se stanovuje na podkladì distribuce bolesti uvádìné pacientem, fyzikálním vyšetøením senzitivních a motorických zmìn a zmìn reflexù (Thomson a Jacques, 2009). Klinické pøíèiny neuropatické bolesti zad mohou být rùzné. A aby byla situace ještì složitìjší, je potøeba odlišovat mezi radikulární a pseudoradikulární bolestí (tab. 3). Gabapentin i pregabalin jsou øadu let standardními souèástmi schémat pro léèbu neuropatické bolesti (Vargas- -Espinosa et al., 2012; Moulin et al., 2007; Bednaøík, 2014), kde v souèasné dobì jsou uvedeny jako léky první volby pro léèbu periferní i centrální neuropatické bolesti vèetnì postherpetické neuralgie a dalších lokalizovaných periferních neuropatických bolestí. Studií týkajících se epidemiologie, diagnostiky a patofyziologie neuropatické bolesti zad je k dispozici mnoho (napø. Beith et al., 2011; Freynhagen a Baron, 2009; Audette et al., 2005; Thomson a Jacques, 2009), nicménì studií vìnovaných jejich farmakologické léèbì a gabapentinu zvlášś je poskrovnu. Braverman et al. publikovali již v roce 2001 kazuistiku 2 pacientù s FBSS zpùsobeným epidurální fibrózou. Již tehdy považovali gabapentin za slibnou látku pro ovlivnìní neuropatické bolesti u FBSS. Turan a kolektiv zkoušeli podávat 1200 mg gabapentinu s premedikací pøed operací páteøe. Dosáhli signifikantního snížení intenzity bolesti Graf 6: Výskyt nežádoucích úèinkù. Pozn.: GIT : jakékoli jiné trávicí potíže než nevolnost; Flu-like : pocit pøetrvávajícího nachlazení s ucpaným nosem apod.; Necitlivost v DÚ : necitlivost v dutinì ústní. Graf 7: Poèty nežádoucích úèinkù (NÚ) u jednotlivých pacientù. BOLEST ROÈNÍK 17 2014 ÈÍSLO 4 151

Tabulka 3: Klinické pøíèiny neuropatické bolesti zad (upraveno podle Freynhagen a Baron, 2009 a Audette et al., 2005) Pøíèiny radikulopatie Komprese nervu herniovaným diskem Lumbální spinální stenóza Foraminální stenóza Diabetes mellitus Degenerativní onemocnìní disku Jizva po pøedchozích operacích Poranìní nervových koøenù Spondylolistéza Pøíèiny pseudoradikulopatie Svalová dysbalance a myofasciální bolest Facetový syndrom Postižení sakroiliakálního skloubení Spinální blokády (funkèní) Osteochondróza Zánìty trochanterické burzy (bursitis) Lokální nebo systémové zánìty Syndrom musculi piriformis Cévní mozkové pøíhody (mohou imitovat sakrální radikulopatie) a snížení pooperaèní spotøeby morfinu s následnou redukcí opioidy indukovaných nežádoucích úèinkù (Turan et al., 2004). Yildirim se svými spolupracovníky zkoušel gabapentin v monoterapii u pacientù s chronickou radikulopatií. Dosáhli signifikantního snížení intenzity klidové bolesti a zlepšení kvality života (Yildirim et al., 2009). Zencirci (2010) podával pacientùm s FBSS gabapentin souèasnì s epidurálními steroidy. Dosáhl výraznìjšího snížení intenzity bolestí bez významnìjších vedlejších úèinkù než v kontrolní skupinì bez gabapentinu. Kaye se spolupracovníky prospektivnì sledovali úèinek 1800 mg/den gabapentinu s pomalým uvolòováním na radikulární bolest u spinální stenózy, kdy dosáhli sice pouze statisticky nevýznamného snížení intenzity bolesti, nicménì se zlepšily pacientovy aktivity a zlepšil se spánek s dobrou snášenlivostí pøípravku (Kaye et al., 2014). Až Bart Morlion (2011) pøehlednì shrnul možnosti farmakoterapie neuropatické bolesti zad. Uvedl pøehled látek používaných v monoterapii i v kombinaci lékù, opioidních i neopiodních analgetik, NSAID, antidepresiv i antikonvulziv. Gabapentin je podle tohoto pøehledu úèinný u stenózy páteøního kanálu, ale i po míšním traumatu. Podobnì Romano et al. (2012) doporuèují v této indikaci gabapentinoidy spíše v kombinaci s opioidy než v monoterapii. Dagenais et al. (2010) ve svém doporuèení zdùrazòují komplexnost léèby chronických bolestí zad s využitím všech modalit vèetnì edukace, intervencí (epidurálních steroidù) a farmakoterapie zahrnující též ovlivnìní neuropatické složky bolestí. Yaksi et al. (2007) zkoušeli úèinek gabapentinu na neurogenní klaudikaci jako prùvodní jev lumbální spinální stenózy. Pomocí této léèby dosáhli signifikantního prodloužení klaudikaèní distance. V naší studii jsme se zamìøili na našimi pacienty nejèastìji uvádìné deskriptory, které jim èinily nejvìtší potíže. Dùvodem bylo zjednodušení komunikace s pacienty, protože mnozí nebyli schopni nìkteré podrobnìjší modality mezi sebou rozlišit a øada bodù ve standardizovaném dotazníku zùstala nevyplnìna. Cílem této studie mimoto nebyla diagnostika neuropatické bolesti u vertebropatù, ale úèinnost zavedené léèby. Souèasnì jsme sledovali další analgetickou terapii, protože gabapentin u nikoho nebyl použit jako monoterapie. U žádného pacienta nebyla však zahájena léèba opioidy a gabapentinoidy souèasnì, aby byl patrný vliv gabapentinu na potlaèení pøíznakù a na výskyt nežádoucích úèinkù. Nasazením gabapentinu jsme dosáhli celkového snížení úrovnì neuropatických potíží o 50,5 %, pøièemž snížení o 50 % a více uvedlo 64 pacientù, tj. 64 %. Pøi rozboru jednotlivých pøíznakù pak parestezie a køeèovité bolesti reagovaly na léèbu lépe (66 %, resp. 67 %) než pálivá bolest (45 %), a to bez výraznìjšího rozdílu v tom, kolik deskriptorù pacient uvedl. Naše zjištìní lze obtížnì porovnat s výsledky jiných autorù, jelikož obdobnì zamìøená studie ani v zahranièní literatuøe k dispozici není. Výskyt vedlejších úèinkù odpovídá zkušenostem i jiných autorù: Backonja et al. (1998): závratì 24 %, ospalost 23 %, cefalea 11 %, prùjem 11 %, zmatenost 8 %, nevolnost 8 %. Rowbotham et al. (1998): ospalost 27 %, závratì 24 %, ataxie 7 %, edémy 10 %, infekce 8 %. Podobnì Chang et al. (2014) i Yaksi et al. (2007) uvádìjí též jako nejèastìjší nežádoucí vedlejší úèinky nevolnost, závratì a ospalost. Závìr Gabapentin je souèástí standardního léèebného algoritmu pro neuropatickou bolest, je úèinný i pro potlaèení pøíznakù neuropatické bolesti i u pacientù s chronickými bolestmi a syndromem neúspìšné operace zad. U 64 % pacientù se podaøilo snížit úroveò neuropatických potíží o 50 a více procent. Pøípravek byl dobøe snášen, více než polovina pacientù neuvedla jediný nežádoucí úèinek. Jinak výskyt nežádoucích úèinkù je obdobný jako v jiných studiích. Naše výsledky bude vhodné konfrontovat na vìtším souboru pacientù v prospektivní multicentrické studii. Literatura 1. Attal N, Perrot S, Fermanian J, Bouhassira D. The neuropathic components of chronic low back pain: a prospective multicenter study using the DN4 questionnaire. J Pain 2011;12 (10):1080 87. 2. Audette JF, Emenike E, Meleger AL. Neuropathic low back pain. Curr Pain Headache Rep 2005;9:168 177. 3. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, LaMoreaux L, Garofalo E. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 1998;280 (21):1831 36. 4. Bednaøík J, Ambler Z, Opavský J, Keller O, Rokyta R, Mazanec R, Lejèko J, Kozák J, Suchý M, Pátá M, Kožený P. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti. Cesk Slov Neurol N 2012;75/108:93 101. 5. Bednaøík J. Farmakoterapie neuropatické bolesti ve svìtle medicíny založené na dùkazech. Bolest 2014;17(2):41 46. 6. Beith ID, Kemp A, Kenyon J, Prout M, Chestnut TJ. Identifying neuropathic back and leg pain: a cross-sectional study. Pain 2011;152:1511 1516. 152 BOLEST ROÈNÍK 17 2014 ÈÍSLO 4

7. Braverman DL, Slipman CW, Lenrow DA. Using gabapentin to treat failed back surgery syndrome caused by epidural fibrosis: a report of 2 cases. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:691 693. 8. Dagenais S, Tricco AC, Haldeman S. Synthesis of recommendations for the assessment and management of low back pain from recent clinical oractice guidelines. Spine J 2010;10(6):514 529. 9. Freynhagen R, Baron R. The evaluation of neuropathic components in low back pain. Curr Pain Headache Rep 2009;13:185 190. 10. Chang CY, Challa CK, Shah J, Eloy JD. Gabapentin in acute postoperative pain management. BioMed Res Internat 2014; http://dx.doi. org/10.1155/2014/631756. 11. Chan CW, Peng P. Failed back surgery syndrome. Pain Med 2011;12(4):577 606. 22. Timmerman H, Wilder-Smith O, van Weel C, Wolff A, Vissers K. Detecting the neuropathic pai component in the clinical setting: a study protocol for validation of screening instruments for the presence of a neuropathic pain components. BMC Neurology 2014;14:94. 23. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Neuropathic pain: redefinition and grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70(18):1630 35. 24. Turan A, Karamanlioglu B, Memis D, Hamamcioglu MK, Tükenmez B, Pamukcu Z, Kurt I. Analgesic effect of gabapentin after spinal surgery. Anesthesiology 2004;100:935 938. 25. Vargas-Espinosa M-L, Sanmartí-García G, Vázquez-Delgado E, Gay-Escoda C. Antiepileptic drugs for the treatment of neuropathic pain: a systematic review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2012;17(5):e786 e793. 12. Kaye AD, Bueno FR, Katalenich B, Stell C, Liu H, Rosinia FA, Luk E, Ehrhardt K, Fox CJ. The effect of gastroretentive gabapentin (Gralise ) on spinal stenosis patients with radicular pain. Pain Phys 2014;17:169 178. 13. Long DM. Failed back surgery syndrome. Neurosurg Clin North Am 1991;2:899 919. 14. Lopatte G, Streif E, Harms M, Weihl C, Pestronk A. Cramps and small- -fiber neuropathy. Muscle Nerve 2013;48(2):252 55. 15. Morlion B. Pharmacotherapy of low back pain: targeting nociceptive and neuropathic pain components. Curr Med Res Opin 2011;27(1):11 33. 16. Moulin DE, Clark AJ, Girlon I, Ware MA, Watson CPN, Sessle BJ, Coderre T, Morley-Forster PK, Stinson J, Boulanger A, Peng P, Finley GA, Taenzer P, Squire P, Dion D, Cholkan A, Gilani A, Gordon A, Henry J, Jovey R, Lynch M, Mailis-Gagnon, Panju A, Rollman GB, Velly A. Pharmacological management of chronic neuropathic pain Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manage 2007;12(1):13 21. 17. Procházka J, Steindler J. Syndrom neúspìšné operace páteøe možnosti konzervativní terapie. Bolest 2000;3(2):103 106. 18. Procházka J, Sameš M. Myofasciální bolest projev failed neck surgery syndromu? Bolest 2003;6(1):47 50. 19. Romano CL, Romano D, Lacarenza M. Antineuropathic and antinociceptive drugs combination in patients with chronic low back pain: a systematic reviewe. Pain Res Treat 2012, doi: 10.1155/2012/154781 20. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial. JAMA 1998;280(21):1837 42. 21. Thomson S, Jacques L. Demographic characteristic of patients with severe neuropathic pain secondary to failed back surgery syndrome. Pain Practice 2009;9(3):206 215. 26. Vrba I, Chrobok J, Štìtkáøová I. Failed back surgery syndrome. In: Rokyta R, Kršiak M, Kozák J: Bolest. 1. vyd. Praha: Tigis, 2006. 27. Vrba I, Kozák J, Koøán J, Knotek P, Štìtkáøová I. Biopsychosociální zhodnocení neuromodulaèní analgetické léèby u nemocných s failed back surgery syndromem (1. èást). Bolest 2008;11(4):207 214. 28. Yaksi A, Özgönenel L, Özgönenel B. The efficiency of gabapentin therapy in patients with lumbar spinal stenosis. Spine 2007;32(9):939 942. 29. Yildirim K, Deniz O, Gureser G, Karatay S, Ugur M, Erdal A, Senel K. Gabapentin monotherapy in patients with chronic radiculopathy: the efficacy and impact on life quality. J Back Musculosceletal Rehab 2009;22:17 20. 30. Zencirci B. Analgesic efficacy of oral gabapentin added to standard epidural corticosteroids in patients with failed back surgery. Clin Pharmacol Adv Appl 2010;2:207 211. MUDr. Jan Procházka, Ph.D. Oddìlení intenzivní medicíny KZ a.s., Masarykova nemocnice o.z. Sociální péèe 12A 401 13 Ústí nad Labem E-mail: jan.prochazka@kzcr.eu Do redakce pøišlo: 25. 8. 2014 K publikaci pøijato: 3. 10. 2014 BOLEST ROÈNÍK 17 2014 ÈÍSLO 4 153