Nové strategie použití biomarkerů renální dysfunkce Antonín Jabor, Janka Franeková, Peter Sečník jr, Zdenek Kubíček IKEM a 3. lékařská fakulta UK Praha
AKI
AKI acute kidney injury acute kidney injury/impairment akutní poškození ledvin definice: vzestup sérového kreatininu o 26,5 umol/l a více během 48 hodin nebo vzestup sérového kreatininu na 1,5 a vícenásobek bazální hodnoty, kde se zná nebo předpokládá, že k němu došlo během 7 předchozích dnů nebo diuréza pod 0,5 ml/kg a hodinu trvající 6 hodin
Definice AKI CKD Funkční kritéria Zvýšení SKrea o 50 % během 7 dnů nebo zvýšení SKrea o 26,5 umol/l během 48 hodin nebo oligurie egfr pod 1 ml/s na 1,73 m 2 trvající nad 3 měsíce Strukturální kritéria Bez kriterií Poškození ledvin trvající nad 3 měsíce AKD AKI nebo egfr pod 1 ml/s na 1,73 m 2 trvající méně než 3 měsíce nebo pokles egfr o 35 a více % nebo vzestup SKrea o více než 50 % pod 3 měsíce Poškození ledvin trvající méně než 3 měsíce NKD ( no known kidney disease ) egfr 1 ml/s na 1,73 m 2 a více při stabilním SKrea Bez poškození
Model AKI
Klasifikace akutního poškození ledvin RIFLE Molitoris BA et al. (2007) Improving outcomes of acute kidney injury: report of an initiative Nat Clin Pract Nephrol 3: 439 442 doi:10.1038/ncpneph0551
Klasifikace akutního poškození ledvin RIFLE / AKIN Kriterium: kreatinin Kriterium: diuréza Stadium 1 Stadium 2 Vzestup sérového kreatininu minimálně o 26,2 µmol/l nebo vzestup na (nikoli o) 150 až 199 % (1,5 až 1,9 násobný vzestup) bazální hodnoty Vzestup sérového kreatininu na (nikoli o) 200 až 299 % (2,0 až 2,99 násobný vzestup) bazální hodnoty méně než 0,5 ml/kg a hodinu po dobu 6 hodin a více (a méně než 12 hodin) méně než 0,5 ml/kg a hodinu po dobu 12 hodin a více Stadium 3 Vzestup sérového kreatininu na (nikoli o) 300 a více % (3,0 a vícenásobný vzestup) bazální hodnoty nebo sérový kreatinin dosáhl 354 µmol/l a více se Molitoris BA et al. (2007) Improving outcomes of acute kidney injury: report of současným akutním vzestupem minimálně 44 hodin an initiative Nat Clin Pract Nephrol 3: 439 442 doi:10.1038/ncpneph0551 µmol/l nebo zahájení RRT méně než 0,3 ml/kg a hodinu po dobu 24 hodin a více nebo anurie po dobu minimálně 12
RIFLE / AKIN není to totéž mohou se porovnat (nemocniční mortalita) nonaki Rifle (13,6 %) = nonaki AKIN (15,9 %) R (29,2 %)= AKIN1 (34,5 %) I (32,3 %) = AKIN2 (29,0 %) F (42,6 %)= AKIN3 (41,2 %) RIFLE zařazuje více pacientů do vyššího stadia (protože je navíc kritérium GFR)
CKD
1,5 a více 1 1,49 0,75 0,99 0,50 0,74 0,25 0,49 pod 0,25
MDRD 1999 (kreatinin) egfr = 514,175. (stand S kr ) -1,154. věk -0,203 x 0,742 (pro ženy) x 1,21 (pro černochy) MDRD = Modification of Diet in Renal Disease
CKD-EPI 2009 (kreatinin) Ženy SKr 62 µmol/l 2,4 x (Skr/61,9) -0.329 x 0.993 věk ( x 1,159 pro černochy) SKr > 62 µmol/l 2,4 x (Skr/61,9) -1.209 x 0.993 věk ( x 1,159 pro černochy) Muži SKr 80 µmol/l 2,35x (Skr/79,6) -0.411 x 0.993 věk ( x 1,159 pro černochy) SKr > 80 µmol/l 2,35x (Skr/79,6) -1.209 x 0.993 věk ( x 1,159 pro černochy) CKD-EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration Skr se vkládá v µmol/l, takže např. původní faktor 0,7 se mění na 0,7*88,4=61,88
CKD-EPI 2012 (cystatin C) SCyst 0.8 mg/l 2,217 x (Scyst/0,8) -0.499 x 0.996 věk [x0.932 pro ženy] SCyst >0.8 mg/l 2,217 x (Scys/0,8) -1.328 x 0.996 věk [x0.932 pro ženy]
CKD-EPI 2012 (kreatinin + cystatin C) Ženy SKr 62umol/L a SCyst 0.8 mg/l SKr 62umol/L a SCyst > 0.8 mg/l SKr> 62umol/l a SCyst 0.8 mg/l SKr >62umol/L a SCyst 0.8 mg/l 2,17x (Skr/61,9) -0.248 x (Scyst/0.8) -0.375 x 0.995 věk (x 1,08 pro černochy) 2,17 x (Skr/61,9) -0.248 x (Scyst/0.8) -0.711 x 0.995 věk ( x 1,08 pro černochy) 2,17 x (Skr/61,9) -0.601 x (Scyst/0.8) -0.375 x 0.995 věk ( x 1,08 pro černochy) 2,17 x (Skr/61,9) -0.601 x (Scyst/0.8) -0.711 x 0.995 věk ( x 1,08 pro černochy) Muži SKr 80umol/L a SCyst 0.8 mg/l SKr 80umol/L a SCyst > 0.8 mg/l SKr > 80umol/L a SCyst 0.8 mg/l SKr > 80 umol/l a SCyst > 0.8 mg/l 2,25 x (Skr/79,6) -0.207 x (Scyst/0.8) -0.375 x 0.995 věk ( x 1,08 pro černochy) 2,25 x (Skr/79,6) -0.207 x (Scyst/0.8) -0.711 x 0.995 věk ( x 1,08 pro černochy) 2,25 x (Skr/79,6) -0.601 x (Scyst/0.8) -0.375 x 0.995 věk ( x 1,08 pro černochy) 2,25 x (Skr/79,6) -0.601 x (Scyst/0.8) -0.711 x 0.995 věk ( x 1,08 pro černochy) Skr se vkládá v µmol/l, takže např. původní faktor 0,7 se mění na 0,7*88,4=61,88
1,0 0,5 +1.96 SD 0,54 0,0 Mean -0,15-0,5-1,0-1.96 SD -0,84-1,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Average of CKD-EPI 2012 (cystatin C) and CKD-EPI 2009 (creatinine) ml/s per 1.73 m2
(Mikro)Albuminurie jako velmi důležitý, ale nedostatečně vyšetřovaný marker
Albumin/kreatinin (ACR, Albumin-to-creatinine ratio) (mg/mmol = g/mol) Věková kategorie Jednotka Rozmezí Poznámka Muži g/mol < 2,5 Ženy g/mol < 3,5 Původní doporučení ČSKB Původní doporučení ČSKB K/DIGO < 3 g/mol Doporučení ČNS/ČSKB 2014 akceptuje jednu hranici
KDIGO 2012: 2x opakované vyšetření albuminurie v ranním vzorku moči během 2 měsíců při pozitivitě prvního vzorku (až 3 vzorky celkem).
Because of variability in urinary albumin excretion, two of three specimens collected within a 3- to 6-month period should be abnormal before considering a patient to have developed increased urinary albumin excretion or had a progression in albuminuria. KDIGO 2012: 2x opakované vyšetření albuminurie v ranním vzorku moči během 2 měsíců při pozitivitě prvního vzorku (až 3 vzorky celkem). ADA/ČNS/ČSKB 2014 2x opakované vyšetření albuminurie v ranním vzorku moči během 3 6 měsíců při pozitivitě prvního vzorku (až 3 vzorky celkem).
To be consistent with newer nomenclature intended to emphasize the continuous nature of albuminuria as a risk factor, the terms microalbuminuria (30 299 mg/24 h) and macroalbuminuria (>300 mg/24 h) will no longer be used, but rather referred to as persistent albuminuria at levels 30 299 mg/24 h and levels >300 mg/24 h. Normal albumin excretion is currently defined as <30 mg/24 h.
KDIGO 2012: harmonizace mezí albuminurie a proteinurie různě vyjádřenými postupy AER PER ACR PCR proužek A1 A2 A3
Kardiorenální faktory u onemocnění ledvin 13 % populace v USA (30 mil. osob) má chronické onemocnění ledvin (CKD) pokles funkce ledvin je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění pacienti s CKD mají zvýšené riziko úmrtí na infarkt myokardu kardiorenální syndrom zhoršení funkce srdce a ledvin při kumulaci neurohormonálních faktorů a změn perfuzních tlaků v ledvině
Kardiorenální faktory u srdečního selhání 63 % pacientů s HF (hospitalizovaní i ambulantní) má alespoň minimální postižení ledvin 29 % má středně vyjádřené až závažné postižení ledvin 15% zvýšení mortality na každý vzestup sérového kreatininu o 44 umol/l 7% zvýšení mortality na každých 0,17 ml/s (10 ml/min) poklesu egfr kardiorenální syndrom zhoršení funkce srdce a ledvin při kumulaci neurohormonálních faktorů a změn perfuzních tlaků v ledvině
egfr, ACR a kardiovaskulární úmrtí Sloupce: distribuce egfr a ACR ve všeobecné populaci. Levá křivka: Incidence rate ratio (IRR) s 95% konfidenčním intervalem pro kardiovaskulární úmrtí podle hodnoty egfr. Pravá křivka: Incidence rate ratio (IRR) s 95% konfidenčním intervalem pro kardiovaskulární úmrtí podle hodnoty ACR.
Riziko kardiovaskulární mortality ACR je průměr 3 vzorků. Optimální ACR pod 5 u mužů, resp. pod 7 mg/g u žen. High-normal 5-19 muži, 7-29 ženy, mikroalbuminurie 20-199 muži, 30-299 ženy. Reference = osoby s optimálním ACR a egfr 75 ml/min na 1,73 m2 a více. *P.05. P.01. P.001.
Vztah kritérií CKD a věku Vztah kritérií CKD ke stárnutí stanovisko KDIGO CKD 2012 u starších osob je zvýšená prevalence nízké egfr a zvýšeného indexu ACR diskuse: je to normální stárnutí nebo choroba? stárnutí: zvýšený výskyt glomerulární sklerózy, tubulární atrofie a vaskulární sklerózy každopádně: nízký egfr a zvýšený ACR představuje riziko u starších osob kombinace nízké egfr a zvýšeného ACR = pravděpodobně CKD u starších zdravých osob nemusí být nutně nízká egfr; pokles pod 1 ml/s (60 ml/min na 1,73 m 2 ) u osob bez komorbidit je výjimkou KDIGO CKD 2012, s. 24
+1 SD -1 SD Hodnoty GFR (měřeno jako clearance inulinu) u zdravých mužů a žen, znázorněn průměr (plná čára) a pásmo vymezené= +/- 1 směrodatnou odchylkou (KDIGO 2012) KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease
Komplexní pohled na srdeční selhání Markery stresu kardiomyocytů Markery poškození a zániku kardiomyocytů Markery extracelulární matrix Neurohormonální biomarkery Kardiorenální biomarkery BNP, NTproBNP sst2 troponiny galectin-3 MR-proADM copeptin cystatin C NGAL KIM-1 diagnostické použití (HF), prognostické použití (HF), řízení léčby (HF) prognostické použití (HF) diagnostické použití (ACS), prognostické použití (HF) prognostické použití (HF) prognostické použití (HF) diagnostické použití (HF), prognostické použití (HF) prognostické použití (HF) prognostické použití (HF) diagnostické použití (HF), prognostické použití (HF)
Cystatin C klinické studie Srdeční selhání cystatin C nad 1,3 mg/l predikuje vysoké riziko a zvýšenou mortalitu pacientů se srdečním selháním (Lassus, 2007) pacienti s HFpEF mají zhoršenou prognózu při vyšších koncentracích cystatinu C i při normální egfr (Carrasco- Sanchez, 2011) cystatin C může identifikovat pacienty s rizikem remodelace myokardu (bez ohledu na hodnotu egfr) (Pattel, 2009 Dallas Heart Study) Chowdhury, P., Kehl, D., Choudhary, R., Maisel, A.: The use of biomarkers in the patients with heart failure. Curr. Cardiol. Rep., 2013. DOI 10.1007/s11886-013-0372-4
Ronco, 2009: NGAL: biomarker AKI Ronco, 2010: NGAL: biomarker AKI a dalších systémových onemocnění... Nedávné důkazy rovněž naznačují jeho roli jako biomarkeru u řady dalších renálních a nerenálních onemocnění... (Int. Urol. Nephrol., 2010, 42, p. 141-150) Chowdhury, 2013: NGAL zlepšuje reklasifikaci pacientů s akutním srdečním selháním až o téměř 30 %, je-li použit navíc k BNP; NGAL je ukazatel zhoršené prognózy; NGAL je markerem tubulárního poškození u pacientů s chronickým srdečním selháním Chowdhury, P., Kehl, D., Choudhary, R., Maisel, A.: The use of biomarkers in the patients with heart failure. Curr. Cardiol. Rep., 2013. DOI 10.1007/s11886-013-0372-4
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) srdeční selhání vyšší koncentrace KIM-1 v moči u symptomatického srdečního selhání KIM-1 koreluje s NYHA KIM-1 se zvyšuje s poklesem LVEF KIM-1 je prediktor celkové mortality a rehospitalizace pro srdeční selhání KIM-1 nemusí vypovídat shodně jako NGAL, nemusí být souvislost s egfr Chowdhury, P., Kehl, D., Choudhary, R., Maisel, A.: The use of biomarkers in the patients with heart failure. Curr. Cardiol. Rep., 2013. DOI 10.1007/s11886-013-0372-4
Závěry Nová doporučení KDIGO 2012 pro AKI a KDIGO 2012 pro CKD zásadní změny v definici a klasifikaci glomerulární filtrace a albuminurie jako klasifikační nástroj nové strategie použití laboratorních dat opuštění MDRD, harmonizované výpočty a meze pro hodnocení převzaty do domácích guidelines Kardiorenální syndrom prostor pro využití biomarkerů s posunutým významem cystatin C, NGAL, KIM-1 a další biomarkery s obdobnou funkcí
Děkuji za pozornost