ZHOUBNÉ NÁDORY TĚLA DĚLOŽNÍHO Miroslav VERNER Ústav pro péči o matku a dítě ředitel: Doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc. ONKOGYNEKOLOGICKÝ SEMINÁŘ, ENTOG, 8.10.2005, PRAHA
HLAŠENÁ NOVÁ ONEMOCNĚNÍ ZHOUBNÝMI NOVOTVARY PODLE POŘADÍ ČETNOSTI U ŽEN V ČR ZA ROK 2002 Pořadí Diagnóza absolutně Ženy na 100 000 žen I. ZN prsu (C50) 5 378 102,7 II. ZN kolorekta (C18-C20) 3 258 62,2 III. ZN těla děložního (C54) 1 656 31,6 IV. Ca in situ hrdla děložního (D06) 1 651 31,5 V. ZN průdušky a plíce (C34) 1 405 26,8 VI. ZN vaječníků (C56) 1 244 23,8 VII. ZN hrdla děložního (C53) 1 082 20,7 VIII. ZN ledviny mimo pánvičku (C64) 928 17,7 IX. ZN slinivky břišní (C25) 806 15,4 X. Zhoubný melanom kůže (C43) 803 15,3 ÚZIS, 2002
35 30 25 20 15 10 5 INCIDENCE A MORTALITA NA ZHOUBNÝ NOVOTVAR DĚLOŽNÍHO TĚLA V ČR 1974-1999 79 21,9 6 80 22,2 4,9 81 21,8 5,6 82 22,7 6,2 83 25,3 6 84 23,7 5,7 85 24,5 6,1 86 25,9 7,4 87 24,7 7,5 88 26,8 7 89 26,6 8,6 90 24,2 7,9 91 27,2 7,3 92 27,9 7,5 93 27,4 7,6 94 27,9 7,5 95 28,9 6,9 96 27,8 6,4 97 29,7 6,7 98 31,5 6,9 99 30 6,86 Incidence Mortalita 0 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
VĚKOVÁ DISTRIBUCE KARCINOMU ENDOMETRIA průměrný věk v USA: 61 25 % případů diagnostikováno před menopausou 5 % případů diagnostikováno před 40 rokem American Cancer Society, 2002 Postmenopausa 40-50 let < 40 let průměrný věk v ČR: 65-69 8,5 % případů diagnostikováno před menopausou 1,5 % případů diagnostikováno před 40 rokem ÚZIS, 1999 Postmenopausa 40-50 let < 40 let
HISTOPATOLOGICKÁ KLASIFIKACE I. EPITELIÁLNÍ NÁDORY - KARCINOMY (94-98%) adenokarcinom endometroidní -87 % adenokarcinom s dlaždicovou složkou - 4 % serosní papilární karcinom * - 3 % clear-cell karcinom * - 2 % mucinosní - 0.5 % ostatní (spinocelulární, nediferencovaný) - 2 % Pecorelli S (ed): FIGO Annual Report, years 1990-1992 * prognosticky velmi nepříznivé formy makroskopická forma: exofyticky rostoucí difúzně rostoucí grading II. MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY - SARKOMY (2-6%) leiomyosarkom (low a high grade) endometrální stromální sarkom (low a high grade) smíšené mesodermální nádory (adenosarkom, smíšený mülleriánský karcinosarkom) III. NÁDORY TROFOBLASTU
HISTOPATOLOGICKÁ KLASIFIKACE Adenokarcinom, G1 Adenokarcinom, G1 Serosní papilární karcinom Clear-cell karcinom
ETIOLOGIE KARCINOMU ENDOMETRIA KONCEPT 2 TYPŮ Typ I (75 %) estrogen dependentní vznik na podkladě hyperplázie endometria nižší grading, příznivější biologické chování, prognosticky příznivý typ častěji mladší a obézní ženy perimenopauzální Typ II (10 %) na estrogenu nezávislý vznik v atrofickém endometriu vyšší grading, agresivní biologické chování, prognosticky nepříznivý typ častěji starší a štíhlé ženy postmenopauzální Familární/genetický typ (~ 15 %) Lynch II sy/hnpcc AD, 2. nejčastější malignita v rámci tohoto syndromu 20 % kumulativní riziko vzniku nádoru do 70 let věku,
PŘEDPOKLÁDANÁ PATOGENEZE VZNIKU KARCINOMU ENDOMETRIA TYPU I a II 1. EIN (endometrial intraepithelial neoplasia) typ I neoponované estrogeny proliferace E hyperplasie E f spontánních mutací atypická hyperplasie E invazivní ca typ I 2. CIS (ca in situ) typ II atrofické E mutace tumor supresorového genu p53 klonální proliferace invazivní ca typ II
PREKANCERÓZY - KLASIFIKACE WHO/ISGP (International Society of Gynecological Pathologists) TYP I EIN => HYPERPLASIE simplexní (HS) počtu a velikosti proliferujících žlázek komplexní (HK) pouze abnormální architektura žlázek atypická (HA) simplexní/komplexní cytologické abnormity a v případě komplexní atypické hyperplázie i abnormální architektura TYP II Carcinoma in situ jedna či více vrstev proliferujících obrovských bb s výraznými jadernými atypiemi
TYP I PREKANCERÓZY RIZIKO PŘECHODU HYPERPLÁZIÍ ENDOMETRIA V KARCINOM EIN => HYPERPLASIE simplexní (HS) počtu a velikosti proliferujících žlázek komplexní (HK) pouze abnormální architektura žlázek Typ hyperplázie Simplexní Komplexní Atypická simplexní Atypická komplexní Progrese v karcinom 0-1 % 29 % atypická (HA) simplexní/komplexní cytologické abnormity a v případě komplexní atypické hyperplázie i abnormální architektura TYP II Kurman RJ, Kalminski PF, Norris HJ, 1985 Carcinoma in situ jedna či více vrstev proliferujících obrovských bb s výraznými jadernými atypiemi 3 % 8 %
PREKANCERÓZY Simplexní hyperplazie Komplexní hyperplazie Atypická hyperplazie
MANAGMENT HYPERPLÁZIE ENDOMETRIA při rozhodování o optimálním postupu je nutné zohlednit typ změn endometria věk pacientky, resp. její přání otěhotnět konzervativní metody vs. ablativní metody konzervativní postup aplikací gestagenů je bezpečnou alternativou u žen požadujících zachování fertility v případě atypické hyperplázie u pacientky, která si již nepřeje být gravidní je vždy indikována hysterektomie Před zahájením konzervativní terapie vždy provést probatorní kyretáž event. doplněnou o hysteroskopii k vyloučení karcinomu!!!
MANAGMENT HYPERPLAZIE U ŽEN DO 40TI LET DiSaia PJ, Creasman WT, 2002 BEZ ATYPIÍ PC +/- HSK GESTAGENY INDUKCE OVULACE HAK/IUD-L ATYPICKÁ GESTAGENY INDUKCE OVULACE HYST REEVALUACE ENDOMETRIA PO 3-6 MĚSÍCÍCH
MANAGMENT HYPERPLAZIE U ŽEN STARŠÍ 40TI LET DiSaia PJ, Creasman WT, 2002 BEZ ATYPIÍ GESTAGENY PC +HSK HYST (v případě dalších indikací) REEVALUACE ENDOMETRIA PO 3-6 MĚSÍCÍCH ATYPICKÁ GESTAGENY (rizikově nemocné, věk 40-50 let) HYST REEVALUACE ENDOMETRIA PO 3-6 MĚSÍCÍCH
RIZIKOVÉ FAKTORY obezita (RR 3-10) diabetes (RR 2.8) neoponované estrogeny (RR 9.5) pozdní menopauza (RR 2.4) časná menarché - < 12 let (RR 1.6) nulliparita (RR 2) věk hypertenze hormonálně aktivní nádory ovaria ovariální poruchy tamoxifen Lynch II syndrom vyšší příjem živočišných tuků imunodeficity kouření - protektivní faktor
PŘÍZNAKY, KLINICKÁ MANIFESTACE KRVÁCENÍ postmenopauzální (15% Ca, 10% polyp) menorrhagie metrorrhagie krvavý výtok UZ nález vysokého endometria, pyometry, hematometry bolesti v podbříšku hnisavý výtok teploty peritoneální dráždění symptomy způsobené vzdálenými metastázami až 5-20 % případů zcela asymptomatických
SCREENING v současnosti neexistuje vhodná screeningová metoda k plošnému použití cytologie - nízká sensitivita transvaginální ultrazvuk - vysoká cena hysteroskopie - vysoká cena ambulantní biopsie endometria - vysoká cena
SCREENING II profit ze screeningu by mohly mít ženy s rizikovými faktory uživatelky tamoxifenu ženy s anamnézou Lynch II syndromu premenopauzální ženy s anovulačními cykly (PCOS) ženy vystavené zvýšenému účinku neoponovaných estrogenů (metabolický sy)
VYŠETŘOVACÍ METODY TRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK detekce jakékoli děložní patologie sensitivita 85-95 % specificita 60-80 % PPV 2-10 % NPV 99 % suspektní UZ nálezy rozšíření endometria postmenopauzálně nad 4 mm premenopauzálně nad 15 mm změna echogenity (bývá nehomogenní) nepravidelné zvětšení dělohy, mění se její hladká kontura vymizení subendometriálního haló a neostrý přechod endometria v myometrium nález tekutiny v dutině děložní (pyometra, hematometra) cave UZ změny při terapii Tamoxifenem
VYŠETŘOVACÍ METODY TRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK N=250 Tloušťka endometria Diagnosa <5mm 6-10mm 11-15mm >15mm Atrofie 93% 7% Hyperplázie 58% 42% Polyp 53% 47% Karcinom 18% 41% 41% Grigoriou,1996
VYŠETŘOVACÍ METODY TRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK
VYŠETŘOVACÍ METODY HYSTEROSKOPIE vizualizace - biopsie sensitivita 60-95% specificita 50-99% riziko vzniku implantačních metastáz problém falešné pozitivity následné cytologické laváže při jasné suspekci na nádorový proces není hysteroskopie doporučena
VYŠETŘOVACÍ METODY HYSTEROSKOPIE ABNORMÁLNÍ HYSTEROSKOPICKÉ NÁLEZY slizniční povrch: hrubý, nerovný, polyposní, event. tvořící přímo polyp či jinak deformovaná dutina, nekrotická ložiska barva: diskolorovaý povrch, žlutý, bílý cévy: atypické svým průběhem a průsvitem všechny karcinomy endometria jsou křehké a kontaktně často krvácí
VYŠETŘOVACÍ METODY OBLIGATORNÍ VYŠETŘENÍ anamnéza somatické vyšetření + komplexní vyšetření, včetně vyšetření per rectum transvaginální UZ vyšetření malé pánve, event. jater a dutiny břišní biopsie - zlatý standart - frakcionovaná probatorní (event. hysteroskopicky cílená) kyretáž zakladní hematologické a biochemické vyšetření s jaterními testy a ledvinými funkcemi KS, Rh faktor, HBsAg, HIV, BWR RTG S+P cystoskopie UZ ledvin
VYŠETŘOVACÍ METODY FAKULTATIVNÍ VYŠETŘENÍ rektoskopie, kolonoskopie, irrigoskopie CT malé pánve, břicho, retroperitonea NMR PET Ca 125
STAGING klinický staging komplexní gynekologické vyšetření, včetně vyšetření per rectum chirurgický staging laparotomie, abdominální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, laváží a pánevní a paraaortální lymfadenektomií zaveden FIGO v roce 1988 laparoskopický staging lépe určuje rozsah onemocnění u klinického stádia I je v 15-30 % proveden během operace upstaging zhruba u 20 % nádorů má finální histologický nález vyšší grading minimalizuje over/undertreatmet minimálně zvyšuje peroperační morbiditu a mortalitu snižuje celkové náklady spojené s léčbou a hospitalizací umožňuje lepší porovnání léčebných výsledků
KLASIFIKACE TNM klasifikace platí pouze pro karcinomy, nelze ji použít pro mezenchymální nádory založena na klinické a/nebo patologické klasifikaci FIGO stádia založena na chirurgickém stážování
KLASIFIKACE TNM T1 1a 1b 1c T2 2a 2b T3 3a 3b N1 T4 M1 N FIGO I (73%) IA IB IC II (11%) IIA IIB III (13%) IIIA IIIB IIIC IVA (3%) IVB nádor ohraničený na tělo dělohy nádor omezený na endometrium invaze nádoru ½myometria invaze nádoru za ½ myometria nádor infiltruje čípek, ale nešíří se mimo dělohu jsou infiltrovány pouze endocervikální žlázky invaze do cervikálního stromatu nádor se šíří lokálně a/nebo regionálně nádor infiltruje serózu a/nebo adnexa a/nebo nádorové bb v cyto šíření do pochvy metastázy do pánevních a/nebo paraaortálních LU nádor infiltruje sliznici m.m. a/nebo sliznici rekta vzdálené meta (mimo serózu, adnexa, pochvu a LU v IIIC) regionální LU - pánevní (obturatorní, zevní, vnitřní a společné ilické, parametriální, sakrální) a paraaortické pn0 - minimálně vyšetřeno 10 LU
CESTY ŠÍŘENÍ NÁDORU per continuitatem serózy adnexa pochva nádorové buňky v ascitu/peritoneální laváži lymfogenní šíření regionální LU - ostatní intraabdominální LU pochva adnexa hematogenní šíření pochva adnexa plíce játra kosti
TERAPIE chirurgická terapie radioterapie chemoterapie hormonální terapie
CHIRURGICKÁ TERAPIE primární chirurgická léčba je metodou volby u stádia I a II, s výjimkou pacientek, u nichž jsou interní kontraindikace k výkonu st. III dle FIGO vyžaduje individuální přístup, kdy operace není vždy metodou volby Riziková skupina Nízké riziko IA G1,G2 IB G1 Střední riziko IA G3 IB G2 IC G1 Vysoké riziko IB G3 IC G2 a G3 papilárně serosní a clear-cell varianta st. II Typ operace 1. AHE-FS + BSO + laváž 2. LAVH-FS + BSO + laváž AHE + BSO + laváž + LAP + event. LASP AHE + BSO + laváž + LAP + LASP HY sec. Wertheim I-II + LAP + LASP
RADIOTERAPIE 1. primární RT nemocné s vysokým rizikem operačního výkonu, event. z interního hlediska kontraindikované technická kontraindikace k výkonu u stádia III je RT metodou volby intrakavitární brachyterapie kombinovaná s teleterapií 2. adjuvantní RT není konsenzus v indikacích ani technice doporučení k podávání art je odvozeno od stratifikace nemocné dle rizika recidivy na podkladě stagingu, gradingu a histologického nálezu cíl: snížení recidiv v oblasti poševních kleneb (brachyterapie) a kontrole choroby v pánevních LU (teleterapie) 3. paliativní RZ většinou cílené ozáření recidiv využívá se samotné teleterapie
ADJUVANTNÍ RADIOTERAPIE nízké riziko (<5% recidiv) střední riziko (5-10% recidiv) vysoké riziko (>10% recidiv) stádium IA, G1,2 stádium IB s invazí do 1/3 myometria, G1,2 bez LVSI stádium IB, G1,2 s invazí za 1/3 myometria bez LVSI G3 stádium IC s LVSI není nutná pooperační adjuvantní terapie neexistuje jasné doporučení k adjuvantní pooperační léčbě adjuvantní RT je indikována
CHEMOTERAPIE indikace není u karcinomu endometria metodou volby adjuvantní léčba u stádia III, event. v kombinaci s RT paliativní léčba u stádia IV léčba recidiv podmínky performance status WHO 0, 1, 2 předpokládaná délka života více než 6 měsíců terapeutické réžimy monoterapie RR 11-37% cisplatina, karboplatina, doxorubicin, epirubicin, paklitaxel kombinovaná chemoterapie RR 31-81% CAP, AP, CA, TAX/CARBO, TEP, AP-VP-16
HORMONÁLNÍ TERAPIE odpověď výrazně závisí na diferenciaci nádoru a přítomnosti hormonálních receptorů indikace konzervativní postup u mladých pacientek s přáním otěhotnět terapie metastazujícího karcinomu terapie recidivy medroxyprogesteronacetát - 200-600 mg
PROGNÓZA PROGNOSTICKÉ FAKTORY staging a grading histologický typ nádoru LVSI negativita estrogenových a progesteronových receptorů DNA ploidita PROGNÓZA DLE STÁDIA ONEMOCNĚNÍ Pecorelli, 1998 IA 91% IIA 77% IIIA 60% IVA 20% IB 88% IIB 67% IIIB 41% IV 5% IC 81% IIIC 32%
FOLLOW UP k recidivě dochází nejčastěji v prvních 3 letech (75-95% recidiv) 60% pacientek je symptomatických follow-up intervaly 1 měsíc po skončení léčby 1. a 2. rok každé 3 měsíce 3. rok každé 4 měsíce 4. a 5. rok každých 6 měsíců poté 1x ročně doporučená vyšetření komplexní gynekologické vyšetření včetně vyšetření per rectum při ponechání dělohy - kolposkopie + onkologická cytologie sono pánve, jater, ledvin kompletní hematologické a biochemické vyšetření 1x ročně RTG S+P v 1., 3. a 5. roce, dále fakultativně CT, Ca 125 fakultativně mammografie po 40. roce
MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY nesourodá skupina pojivových nádorů s převážně nepříznivou prognózou tvoří 2-6% nádorů děložního těla většinou se manifestují krvácením za rizikový faktor je považována expozice záření průměrný věk pacientek je 65-75 let, LMS a ESS je častější v časnějším séniu zásadním prognostickým faktorem je počet mitóz (10) low grade, high grade neexistuje pro ně specifický stagingový systém
MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY LEIOMYOSARKOM (30%) low a high grade forma často vysoká buněčnost, výrazný pleomorfismus a atypické mitotické figury 2/3 LMS jsou intramurálně uložené, 10% submukosně vzácně vyrůstá z leiomyomu ENDOMETRIÁLNÍ STROMÁLNÍ SARKOM (30%) endometriální stromální uzel, LG-ESS, HG-ESS u HG-ESS hemorrhagie, nekrózy, difúzní hluboká invaze do myometria až ve 40 % procentech růst mimo dělohu u HG-ESS v době dg KARCINOSARKOM (35%) v 90 % v postmenopause obsahuje jak karcinomové, tak sarkomové elementy homologní a heterologní varianta časné hematogenní a lymfogenní metastazování 5ti-leté přežití 25 % ADENOSARKOM (1%) obsahuje benigní epiteliální složku a maligní neepiteliální složku průměrný věk 55-60 let většinou vytváří solitární masy v děložním fundu většinou omezen na endometrium
MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY základem léčby je chirurgický výkon (AHY+BSO) indikace pro primární nebo adjuvantní radioterapii jsou shodné s indikacemi u epitelových nádorů adjuvantní radioterapie pravděpodobně zlepšuje lokální kontrolu onemocnění, vliv na délku přežití je však neznámý chemoterapie je rovněž součástí základních terapeutických postupů
TAK A TO UŽ JE KONEC. DĚKUJI ZA VAŠÍ POZORNOST.