Lékařská fakulta Masarykovy univerzity. Vliv terapeutického protokolu na mortalitu syndromu akutní dechové tísně v dětském věku. MUDr.

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Vliv terapeutického protokolu na mortalitu syndromu akutní dechové tísně v dětském věku MUDr. Peter Košut Dizertační práce Brno 2008

Poděkování patří všem, bez kterých by práce nemohla vzniknout: především školiteli, vedení kliniky, všem kolegyním a kolegům, rodině, přátelům. 2

Obsah 1. Úvod... 4 1.1. Patofyziologie respiračního selhání... 4 1.1.1. Syndrom akutní dechové tísně Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) 5 1.1.2. Epidemiologie ARDS... 5 1.1.3. Patofyziologie ARDS... 6 1.1.3.1. Základní mechanizmy... 6 1.1.3.2. Alveolokapilární membrána... 6 1.1.3.3. Plicní cirkulace... 7 1.1.4. Plicní mechanika u ARDS... 7 1.2. Poškození plic ventilátorem Ventilator-Associated Lung Injury (VALI)... 10 1.2.1. Strukturální disrupce... 11 1.2.2. Zánětlivá reakce... 14 1.2.3. Dysfunkce surfaktantu... 15 1.2.4. Toxicita kyslíku... 15 1.3. Protektivní ventilace plic Lung Protective Ventilation Strategies (LPVS)... 16 1.3.1. Metody redukující maximální tlak v dýchacích cestách... 17 1.3.1.1. LPVS konvenční mechanickou ventilací (CMV)... 17 1.3.1.2. Vysokofrekvenční oscilační ventilace... 17 1.3.2. Metody k redukci jednostranného plicního postižení... 17 1.3.3. Metody podporující spontánní dechovou aktivitu... 18 1.3.3.1. Tlaková podpora Pressure Support (PS)... 18 1.3.3.2. Objemová podpora Volume Support (VS)... 18 1.3.4. Použití tekutin k výměně plynů... 18 2. Cíle práce... 19 3. Úvod do problematiky... 20 4. Pacienti a metoda... 22 4.1. Pacienti... 22 4.2. Metoda... 22 4.2.1. Oxygenace... 28 4.2.2. Ventilace... 28 4.2.3. Vysokofrekvenční oscilační ventilace... 28 4.2.4. Extrakorporální membránová oxygenace... 29 4.2.5. Částečná kapalinová ventilace... 29 4.3. Sledované parametry... 29 4.4. Statistické hodnocení... 30 5. Výsledky... 31 5.1. Soubor pacientů 1992 2005... 31 5.2. Analýza výsledků léčby srovnání skupin zemřelých a přeživších pacientů... 33 5.3. Význam terapeutického protokolu srovnání období 1992 1996 a 1997 2005. 40 6. Diskuse... 48 7. Závěr... 50 8. Souhrn... 51 9. Summary... 53 10. Literatura... 55 11. Použité zkratky... 60 12. Seznam tabulek, obrázků a grafů... 62 3

1. Úvod 1.1. Patofyziologie respiračního selhání Respirační selhání je nejlépe definováno jako neschopnost respiračního systému zajistit adekvátní výměnu plynů. Tato definice zahrnuje všechny složky respiračního systému centrální a periferní nervový systém, dýchací cesty, hrudní stěnu a plíce. Vnitřní dýchání je proto z této definice vyjmuto. Porucha se může týkat všech funkcí respiračního systému (ventilace, difuze i cirkulace), výsledkem je hyperkapnie, hypoxemie nebo kombinace obojího. Podle rychlosti vzniku respiračního selhání je rozděleno na akutní (rozvoj během minut nebo hodin) a chronické (rozvoj během dnů) (1). Příčin respiračního selhání je velké množství, základní fyziologickou abnormalitu s anatomickým a klinickým korelátem ukazuje tabulka 1. Tabulka 1: Základní patofyziologické principy respiračního selhání (2) Fyziologická abnormalita Patofyziologicko-anatomický korelát Klinický korelát Hyperkapnie Snížená alveolární ventilace Útlum centrálního nervového systému Bezvědomí, narkotika, status epilepticus Postižení periferního nervového systému Poranění krční páteře, Guillan-Barré syndrom Selhání dýchacích svalů Svalové dystrofie Únava dýchacích svalů Obstrukce horních dýchacích cest Šokové stavy, zvýšená dechová práce Laryngitis, cizí těleso, tracheomalacie Snížená poddajnost plic Plicní edém, fibróza Zvýšený odpor dýchacích cest Astma, cystická Zvýšená poddajnost hrudní stěny fibróza Trauma hrudníku Porušený pleurální prostor Pneumothorax Zvýšená ventilace mrtvého prostoru Snížená plicní cirkulace Plicní hypertenze, snížený srdeční výdej Alveolární overdistenze Astma Zvýšená produkce CO 2 Zvýšený metabolismus Popáleniny Porušený respirační kvocient Vysoký příjem glukózy Hypoxemie Plicní zkrat se zvýšenou PVR Intraalveolární tekutina difuzně, ARDS obliterace plicních cév Plicní zkrat bez zvýšené PVR Intraalveolární tekutina lokálně Lobární pneumonie Snížený poměr ventilace / perfuze se zvýšenou PVR Bronchospazmus s plicní hypertenzí Syndrom aspirace mekonia Snížený poměr ventilace / perfuze bez zvýšené PVR Intraalveolární tekutina Kardiogenní plicní edém Intrakardiální zkrat se Pravolevý zkrat s plicní Endokardiální defekty zvýšenou PVR hypertenzí Intrakardiální zkrat bez zvýšené PVR Pravolevý zkrat bez plicní hypertenze Stenóza plicnice s defektem septa komor Hypoventilace Snížená alveolární ventilace Obstrukce horních DC Porucha difuze Zvětšení intersticia Fibróza Snížená SvO 2 Zvýšená extrakce kyslíku Kardiogenní šok 4

Žádné klinické vyšetření není schopno přesně určit stupeň hypoxemie a/nebo hyperkapnie, nezastupitelnou roli proto má vyšetření krevních plynů. Je tedy nutné definovat hodnoty krevních plynů, které určují hranici respiračního selhání (1): Tabulka 2: Klasifikace respiračního selhání podle hodnot krevních plynů Respirační selhání hypoxemické hypoxemické / hyperkapnické PaO 2 7.3 7.9 kpa 7.3 7.9 kpa PaCO 2 5.3 kpa 6.6 kpa AaDO 2 zvýšená normální nebo zvýšená Nejtěžší formou respiračního selhání zůstává syndrom akutní respirační tísně acute respiratory distress syndrome. 1.1.1. Syndrom akutní dechové tísně Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Syndrom akutní dechové tísně (ARDS) je procesem nehydrostatického plicního edému a hypoxemie s velmi rozdílnou etiologií, stále vysokou morbiditou a mortalitou a extrémními finančními nároky (3). Přestože byl popsán před více než 30 lety (4), nebyla až do konsenzus konference roku 1994 sjednocena terminologie a obecně akceptována klinická definice (3). Od té doby je obvyklé definovat dvě formy respiračního selhání: akutní plicní postižení acute lung injury (ALI) a syndrom akutní dechové tísně acute respiratory distress syndrome (ARDS). Definice uvádí tabulka 3: Tabulka 3: Kritéria ALI a ARDS (3) ALI / ARDS ALI ARDS Začátek Náhlý Náhlý Oxygenace PaO 2 /FiO 2 300 mmhg bez ohledu na PEEP PaO 2 /FiO 2 200 mmhg bez ohledu na PEEP Rtg plic Bilaterální infiltráty Bilaterální infiltráty PCWP 18 mmhg nebo bez klinických známek hypertenze levé síně 18 mmhg nebo bez klinických známek hypertenze levé síně 1.1.2. Epidemiologie ARDS Rozlišení plicního postižení na ALI a ARDS závisí na závažnosti hypoxemie a může se tedy zdát, že má omezený klinický význam. Z pohledu incidence, epidemiologie, histopatologie plicního postižení a posouzení efektu terapeutických intervencí však toto rozdělení důležité je. Incidence ARDS není přesně známa, většina studií uvádí 2 8 případů na 100 000 obyvatel a rok. Data o incidenci ALI nejsou známa vůbec (5). Incidence i mortalita ARDS závisí na mnoha rizikových faktorech, přidružených onemocněních, věku apod. V poslední době je udávaná mortalita > 50 %, je vyšší u pacientů nad 60 let a septických pacientů. Důležitou roli hraje závažnost přidruženého onemocnění a přítomnost syndromu multiorgánové dysfunkce nebo multiorgánového selhání. Je potřebné zdůraznit, že do dnešní doby nebyl vliv těchto faktorů na průběh ARDS exaktně kvantifikován. Klinický průběh onemocnění je velmi variabilní, průměrná délka umělé plicní ventilace je asi 10 14 dní, přičemž 10 20 % pacientů vyžaduje ventilační podporu více než 3 týdny. Úvodní závažnost plicního postižení definovaná poměrem PaO 2 /FiO 2 nepredikuje výsledek léčby, zatímco zlepšení parametrů oxygenace během prvních 3 dnů až týdne terapie je spojeno s vyšším přežitím. Epidemiologické studie z poslední doby ukazují, že < 20 % pacientů s ARDS umírá pro potencionálně refrakterní hypoxemii, multivarianční analýzou dat z evropských pracovišť bylo zjištěno, že mortalita koreluje s věkem, přidruženým onemocněním, které ARDS předchází, a závažností celkového klinického stavu vyjádřenou APACHE III (5). Rizikové faktory pro vznik ARDS ukazuje tabulka 4. 5

Tabulka 4: Rizikové faktory pro vznik ARDS (6) Rizikový faktor Trauma Šokové syndromy septický šok, kardiogenní šok atd. Aspirace žaludečního obsahu Popáleniny Pneumonie Tonutí Předávkování léky Metabolický rozvrat pankreatitis, uremie Onemocnění spojená se systemovým uvolněním mediátorů Diseminovaná intravaskulární koagulopatie Kardiopulmonární bypass Mimoplicní infekce Anafylaxe Transfuzní reakce 1.1.3. Patofyziologie ARDS 1.1.3.1. Základní mechanizmy Na akutní selhání plic je třeba pohlížet jako na postižení plicního epitelu i endotelu (3). V posledních letech se výzkum zvýšené alveolokapilární permeability zaměřil na neutrofily, makrofágy a endotel plicních cév (adhezivní molekuly), přičemž sekvestrace neutrofilů a jejich působení v plicích zůstává u ARDS hlavním problémem. Jsou způsobeny chemotaktickými stimuly z plic i aktivací neutrofilů cirkulujícími mediátory důležitou roli nepochybně hraje Lipopolysaccharide-Binding Proteine (LBP), protein akutní fáze. Reguluje CD18, zvyšuje adherenci neutrofilů k endotelu a produkci prozánětlivých cytokinů a komplementu. Ukázalo se, že hladiny cytokinů (TNF-, IL-1 a hlavně IL-8) v bronchoalveolární tekutině přímo korelují se závažností plicního postižení a mortalitou. Stejně tak je mortalita ARDS přímo závislá na poklesu antiinflamatorních cytokinů (IL-4, IL-10, IL-13) nebo antagonistů IL-1 receptorů (5). 1.1.3.2. Alveolokapilární membrána Základním histopatologickým nálezem u pacientů s ARDS je nekardiogenní plicní edém. Rozvoj intraalveolárního edému má několik závažných klinických důsledků. Snižuje a destruuje fosfolipidy surfaktantu (fosfatidylcholin, fosfatidylglycerol). Únik plazmatických proteinů intraalveolárně inhibuje funkci surfaktantu, tím zvyšuje povrchové napětí alveolu a způsobuje instabilitu alveolů s rozvojem atelektáz. Zvýšené povrchové napětí alveolů dále snižuje intersticiální a perivaskulární tlak a zvyšuje transendoteliální průnik tekutiny do intersticiálního a interseptálního prostoru. Změněné složení surfaktantu způsobuje intrapulmonální poruchy rovnováhy tekutin, které následně zhoršují intraalveolární edém. Za fyziologických okolností vyžaduje odstranění tekutiny z alveolů aktivní transportní proces iontů, který závisí na vychytávání sodíku do kanálů v membráně alveolárních buněk II. typu, dalším krokem je přestup sodíku do intersticiálního prostoru pomocí Na-K ATP pumpy. Chloridy následují sodíkový iont zatím nezjištěným mechanizmem. Jako poslední přestupuje alveolární membránu voda, aby byla zajištěna izoosmolalita, pravděpodobně specifickým bílkovinným přenašečem, který byl identifikován v alveolárním epitelu. Zajímavá zjištění z poslední doby ukazují, že je možné urychlit přestup alveolární tekutiny, např. β agonisty (5). 6

1.1.3.3. Plicní cirkulace Poškození plicního endotelu má velký vliv na regulaci plicních cév. Za refrakterní hypoxemii je odpovědná hypoxická plicní vazokonstrikce, v procesu je aktivních mnoho mediátorů. Výsledkem je zvýšení plicní vaskulární rezistence a zhoršení funkce pravé komory. Zdá se být jisté, že ARDS je vlastně plicní manifestací panendoteliální odpovědi na inzult a abnormality ve vychytávání a spotřebě kyslíku periferními tkáněmi jsou odpovědné za poruchu mikrocirkulace nejen v plicích (5). ARDS je rozdělován do tří fází: akutní (exsudativní), subakutní (proliferativní) a pozdní (fibrotické), charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Fáze ARDS (6) Fáze ARDS Fáze 1: Časná exsudativní Endo/epiteliální poškození Poškození alveolárních buněk I.typu Kongesce kapilár Intersticiální/alveolární edém, hemoragie Intraalveolární akumulace proteinů Deaktivce surfaktantu Atelektázy Tvorba hyalinních membrán Migrace zánětlivých buněk Fáze 2: Proliferativní (5. 10. den) Proliferace buněk II.typu Migrace fibroblastů Tvorba intersticiálního kolagenu Zvětšení mrtvého prostoru Snížená poddajnost Zvýšená plicní vaskulární rezistence Fáze 3: Fibrotická (10. 14. den) Zničení plicní architektury Emfyzematické změny Fibróza Obliterace plicních cév 1.1.4. Plicní mechanika u ARDS Změny v plicní mechanice mají v patofyziologii ARDS zásadní význam. Podle dnes již klasického pohledu se stává plíce tuhou extenzivním průnikem zánětlivé tekutiny a buněčné debris do intraalveolárního prostoru kvůli zvýšené permeabilitě alveolokapilární membrány. Mechanická ventilace má za úkol rozepnout plíce. A dále použití pozitivního tlaku na konci výdechu (PEEP) může otevřít další alveoly pro výměnu krevních plynů (7). Tabulka 6 schematicky ukazuje klasický pohled na mechanické vlastnosti plic u ARDS. Tabulka 6: Klasický pohled na plicní mechaniku u ARDS (7) ARDS plicní mechanika klasický pohled Snížená poddajnost plic ( tuhá plíce stiff lung) Snížená funkční reziduální kapacita Normální rezistence dýchacích cest Normální poddajnost hrudní stěny Křivka tlak-objem může pomoci nastavit PEEP 7

Původní myšlenka homogenního postižení plic byla nahrazena současným pohledem na uniformitu plicního postižení, která ukazuje heterogenitu syndromu: během akutní fáze je plíce charakterizována homogenním zvýšením propustnosti alveolokapilární membrány, a proto je edémová tekutina rozložena ve všech plicních oblastech. Zvýšená hmotnost plic prostřednictvím hydrostatického tlaku působí narůstajícím edémem kolaps plicních regionů v průběhu vertikální osy plic. Tyto oblasti se nacházejí v dependentní části plic, mluvíme pak o nehomogenním postižení (8). Velmi brzy po začátku onemocnění existují tedy v plicích s ARDS 3 zóny (obr. 1): Zóna A: oblast normálně vzdušných alveolů s dobrou výměnou krevních plynů Zóna B: skupina kolabovaných alveolů, které je možno znovu otevřít vhodným použitím mechanické ventilace a recruitment manévrů Zóna C: oblast intersticiálního edému, alveolárního kolapsu a/nebo konsolidace plicní tkáně (dependentní oblasti) Obr. 1: CT plic u ARDS Tento baby lung concept byl uveden sérií elegantních publikací Gattinoniho a spol a dalších autorů (9 15) a určil směr dalšího experimentálního i klinického výzkumu ve ventilaci ARDS. Novým poznatkem je, že nitrohrudní endexpirační objem je stejný u zdravých plic i u ARDS, ale poměr vzduch/tkáň je u obou skupin pacientů velmi odlišný a zároveň se liší v jednotlivých plicních zónách (obr. 2). Obr. 2: Poměr plynu a tkáně na tělesný povrch u zdravých plic a u ARDS v jednotlivých oblastech plic. Výraznější je menší objem plynu v dependentních oblastech u ARDS (podle 16). 8

Ukazuje se dále, že jednoznačný efekt pozitivního end-expiračního tlaku není vůbec uniformní v jednotlivých oblastech plic obr. 3. Obr. 3: C st,rs jako funkce PEEP: Se vzrůstajícím pozitivním end-expiračním tlakem klesá poddajnost dobře vzdušných alveolů (a), ve středních plicních polích (alveoly, které je možné znovu otevřít) je poddajnost nezměněna (b) a jenom v dependentních oblastech (c) je vidět očekávaný efekt PEEP poddajnost vzrůstá se zvyšováním PEEP (podle 8). Současný pohled na plicní mechaniku u ARDS bere však v úvahu nejenom mechanické vlastnosti plic, ale i hrudní stěny. Obě složky C rs,st hrají velmi důležité a zcela protichůdné role u ARDS plicního původu (např. u pneumonie) a mimoplicního původu (např. při sepsi). Ukazuje se, že přestože celková statická poddajnost respiračního systému je téměř stejná u ARDS obou typů, při podrobné analýze C rs,st nacházíme velmi pozoruhodné skutečnosti obr. 4. Obr. 4: Elastance respiračního systému (E st,rs ), plic (E st,l ) a hrudní stěny (E st,w ) jako funkce PEEP u ARDS plicního původu (ARDS p ) a mimoplicního původu (ARDS exp ). U ARDS p se vzrůstajím PEEP E st,rs vzrůstá, stejně jako E st,l, zatímco E st,w se nemění. U ARDS exp se zvyšujícím se PEEP klesá nejenom E st,rs, ale i E st,l a E st,w. Navíc je patrný statisticky významný rozdíl mezi E st,l u ARDS p a ARDS exp, který dokumentuje výrazně poddajnější plíci u ARDS exp a také statisticky významný rozdíl mezi E st,w u obou skupin pacientů. Patrná významně poddajnější hrudní stěna u ADRS p (podle 17). 9

Uzavřený bludný kruh mechanických vlastností respiračního systému v akutní fázi ARDS může tedy vypadat asi takto (6): Snížená funkční reziduální kapacita (FRC) Snížení povrchu pro výměnu krevních plynů Postižení architektury plic Zvýšení plicní vaskulární rezistence Zvýšení rezistence malých dýchacích cest Přesměrování dechového objemu do poddajných oblastí plic Regionální hyperinflace plic Zánět Zvýšení permeability kapilár Deaktivace surfaktantu Snížená FRC Z uvedených skutečností vyplývá současný pohled na plicní mechaniku u ARDS (tab. 7) (7): Tabulka 7: Současný pohled na plicní mechaniku u ARDS (7) ARDS plicní mechanika současný pohled Snížená poddajnost plic ( baby lung ) Snížená funkční reziduální kapacita, ale normální endexpirační hrudní objem Intrinzický PEEP Zvýšená rezistence dýchacích cest Abnormální poddajnost hrudní stěny Křivka tlak-objem může pomoci stanovit protektivní ventilační strategii 1.2. Poškození plic ventilátorem Ventilator-Associated Lung Injury (VALI) Kriticky nemocní pacienti často vyžadují ventilační podporu, a přestože mechanická ventilace zajistí život zachraňující podporu, může způsobit nebo zhoršit již existující postižení plic tento fenomén je nazýván Ventilator-Associated Lung Injury (VALI). Pacienti s ARDS jsou významnou rizikovou skupinou pro vznik VALI, které může prodloužit hojení plic a délku mechanické ventilace, zvyšovat morbiditu pacientů na JIP, zvyšovat výskyt nozokomiálních pneumonií a multiorgánového selhání (18). VALI podle některých autorů zvyšuje mortalitu ARDS (19, 20). Modelem pro studium VALI je plicní poškození způsobené ventilátorem u pokusných zvířat Ventilator-Induced Lung Injury (VILI). Mechanismy vzniku VILI a VALI jsou principiálně podobné, byť ne nutně totožné. Za základní patofyziologické mechanismy VILI jsou považovány: strukturální disrupce, zánětlivá reakce, dysfunkce surfaktantu a toxicita kyslíku (21). 10

1.2.1. Strukturální disrupce Při nadměrném rozepnutí plic (overdistension) dochází ke vzniku ruptur alveolárního epitelu, endotelu nebo všech vrstev. Hyperinflace je spojena se vzestupem permeability epitelové a endotelové části alveolo-kapilární membrány (obr. 5 a 6). Obr. 5: Změny v ultrastruktuře alveolokapilární membrány u krysy po 20 min mechanické ventilace s PIP 45 cmh 2 O (22). b. Velmi závažné změny alveolokapilární bariéry, které ústí v difuzní destrukci alveolů. Epiteliální vrstva je zcela zničena (pravý horní kvadrant) a odhaluje bazální membránu (šipky). Alveolární prostor je vyplněn hyalinními membránami (HM) složenými z buněčné debris a fibrinu (f). En = endoteliální buňky, IE = intersticiální edém c. Endoteliální buňky jsou odloučeny od bazální membrány (šipky), je patrný intersticiální edém (IE). AS = alveolární prostor (alveolar space) Obr. 6: Ruptury plicních kapilár při vaskulárním transmurálním tlaku 52.5 cmh 2 O (šipky). Elektronový mikroskop (23) V praxi výskyt tohoto typu plicního poškození stoupá s end-inspiračním plicním objemem (tedy nepřímo s hodnotou tlaku v plateau) a odpovídá pojmu volutrauma (21). Volutrauma je výsledkem velkého dechového objemu při mechanické ventilaci s pozitivními tlaky v dýchacích cestách. V klinické praxi je často u ARDS pacientů používán velký dechový objem a vysoké pozitivní tlaky k otevření atelektatických oblastí plic a ke zvětšení plochy pro výměnu krevních plynů. Protože normální plíce dosáhne maximálního objemu při transalveolárním tlaku 30 35 cmh 2 O, ta část alveolů v ARDS plíci, která je relativně normálně vzdušná, je nepochybně při vysokých inflačních tlacích poškozována (obr. 7). 11

Obr. 7: Ukázka nezbytnosti přesné titrace dechového objemu u ARDS pacienta s PEEP (podle 22). a. Křivka tlak objem. Dolní inflekční bod začíná na hodnotě vnitřního PEEP, horní inflekční bod je prvním bodem, který se odchyluje od lineární části křivky. b. Procento pacientů s ARDS, jehož end-inspirační tlak v plateau přesahuje horní inflekční bod, jako funkce dechového objemu během mechanické ventilace s PEEP na dolním inflekčním bodě. K udržení ventilace na lineární části křivky mezi dolním a horním inflekčním bodem bylo nutné snížení dechového objemu na 5.5 ml/kg Kromě mikroskopicky patrného poranění plic způsobuje overdistenze i makroskopické změny plicní intersticiální emfyzém, plicní cysty, pneumatokély a tzv. air-leak (subkutánní emfyzém, pneumothorax, pneumomediastinum, pneumoperitoneum, pneumoretroperitoneum a pneumoperikard) (18) (obr. 8 a 9). Tyto klinické projevy bývají označovány jako barotrauma (21). Vliv vysokých inflačních tlaků a dechových objemů na vznik VILI jasně prokazují četné experimentální práce na zvířecích modelech ARDS (tab. 8) a observační klinické studie tuto skutečnost potvrzují (24 26). Obr. 8: Makroskopický pohled na plíce krysy po mechanické ventilaci s PIP 45 cmh 2 O. Vlevo: normální plíce. Uprostřed: po 5 min ventilace, patrné fokální atelektázy hlavně ve hrotu levé plíce. Vpravo: po 20 min ventilace plíce výrazně zvětšené a kongestivní, edémová tekutina dosahuje do endotracheální rourky (22). 12

Obr. 9: Mikroskopický obraz plic krysy po mechanické ventilaci s PIP 45 cmh 2 O (22) A. Po 5 min ventilace je patrný intersticiální edém B. Po 20 min ventilace vyplňuje intraalveolární edém téměř všechny alveoly Tabulka 8: Ventilator-Induced Lung Injury experimentální studie Autor Tsuno (27) Dreyfuss (28) Kolobow (29) Parker (30) Cilley (31) Dreyfuss (32) Hernandez (33) Model Sledovaný Délka parametr pokusu Výsledek Komentář Prase PIP, PEEP 1 6 dní Histologie PIP působí ARDS Krysa PIP 30 min Histologie PIP působí postižení plic Ovce PIP, Vt 48 h Histologie, PIP a Vt působí plicní funkce postižení plic a zhoršení funkcí Pes PIP 30 min Plicní edém PIP působí postižení plic Krysa Vt - Histologie Vt působí Krysa Vt, PIP, PEEP 30 min Plicní edém, histologie Králík PIP, Vt 1 h Vaskulární permeabilita postižení plic Vt a PIP působí postižení plic, PEEP chrání Vt škodlivější než PIP PIP Peak Inspiratory Pressure; PEEP Positive End Expiratory Pressure; Vt dechový objem Dalším mechanismem, způsobujícím strukturální disrupce plicní tkáně jsou tzv. střižné síly (shear forces). Střižné síly poškozují plicní parenchym a plicní kapiláry cyklickým otevíráním a kolabováním alveolů a terminálních bronchiolů. Fenomen střižných sil je typický pro konvenční mechanickou ventilaci s vysokými tlaky a objemy, při které jsou atelektatické oblasti při každém inspiriu otevírány a kolabují v expiriu (18). Ve stěnách bronchiolů a alveolů tak vznikají vysoké tlakové gradienty. Na druhé straně na modelu izolované, neperfundované a lavážované krysí plíce bylo prokázáno (34), že i při fyziologickém dechovém objemu, ale s nízkým end-expiračním tlakem, je možno zhoršit plicní postižení (obr. 10) end-expirační plicní objem je tedy důležitým faktorem v rozvoji plicního postižení. Poškození plic při nedostatečné hodnotě PEEP se označuje jako atelektrauma (21). 13

Obr. 10: Mikroskopický obraz normální a ventilací bez PEEP poškozené plíce. Obraz normální bazální membrány (A), respiračních bronchiolů (B) a alveolárních duktů (C). S PEEP 0 cmh 2 O jsou patrny epiteliální nekrózy v bazálních membránách (D) a respiračních bronchiolech (E). Alveolární dukty jsou vyplněny hyalinními membránami (F). (34) 1.2.2. Zánětlivá reakce Význam zánětlivé reakce pro rozvoj VILI vyjadřuje termín biotrauma. Uplatňuje se zde řada buněčných populací a zánětlivých mediátorů (makrofágy, granulocyty, trombocyty a endotel uvolňují prozánětlivé cytokiny, reaktivní formy kyslíku, proteolytické enzymy apod.) (21). Pokusné studie ukazují, že koncentrace cytokinů v plicích mohou být výrazně ovlivněny ventilačním režimem (obr. 11). 14

Obr. 11: Vliv různých ventilačních režimů na koncentraci prozánětlivých cytokinů v izolované neperfundované krysí plíci. Byly použity 4 ventilační režimy: C kontrolní skupina, normální dechový objem. MVHP střední dechový objem a vysoký PEEP. MVZP střední dechový objem a nulový PEEP. HVZP vysoký dechový objem a nulový PEEP (stejný end-inspirační objem jako MVHP). Nejvyšší koncetrace cytokinů jsou patrny u HVZP (podle 22). 1.2.3. Dysfunkce surfaktantu Surfaktant má kromě vlivu na povrchové napětí také imunomodulační (protizánětlivý) účinek. Poškození surfaktantu vzniká jednak nadměrným stlačením jeho vrstvičky vysokými inspiračními tlaky, jeho strháváním do bronchiálního stromu při opakovaném kolapsu alveolů, jednak působením sérových proteinů proniklých do alveolárního prostoru a lokálně produkovaných prozánětlivých cytokinů. Dysfunkce surfaktantu tedy souvisí s ostatními faktory VILI a VALI. Bylo prokázáno, že vhodně zvolený PEEP v experimentu snižuje inaktivaci surfaktantu (21). 1.2.4. Toxicita kyslíku Toxický vliv kyslíku se uplatňuje zvláště u pacientů s ARDS, protože v klinické praxi je často nutné používat vysoké inspirační frakce kyslíku k zajištění dostatečné oxygenace tkání. Vysoké koncentrace kyslíku způsobují zvláštní patofyziologickou abnormitu absorpční atelektázy, které jsou důsledkem nedostatku dusíku v inspirované směsi s vysokým FiO 2 potřebného k udržení otevřených alveolů (18). Dalšími změnami jsou hypoventilace, snížený srdeční výdej a systémová vazokonstrikce (35). Poznatky týkající se toxicity kyslíku byly získány experimentálními pracemi, observačními klinickými studiemi a kontrolovanými studiemi se zdravými dobrovolníky (18). Zdá se být dnes tedy jasné, že mechanismus VALI je schematicky následující: Ventilace s vysokými dechovými objemy zvyšuje vaskulární filtrační tlak a má za následek stresové fraktury kapilárního endotelu, epitelu a bazální membrány. Mechanické poškození vede k průniku tekutiny, proteinů a krve do alveolárního prostoru nebo úniku vzduchu do plicní tkáně. Následuje zánětlivá odpověď a zřejmě i snížená odpověď na infekci (23). Predisponujícími faktory vzniku plicního postižení jsou vysoké inspirační objemy a tlaky, vysoký střední tlak v dýchacích cestách, nezralost plic a hrudní stěny, insuficientní surfaktant a jeho inaktivace a event. předcházející onemocnění plic (36 39). Schematicky je celý proces znázorněn diagramem (23): 15

VLIV VENTILÁTORU Dechový objem Maximální inspirační tlak Pozitivní end-expirační tlak Inspirační O 2 VLIV PACIENTA Poddajnost plic a hrudní stěny Předcházející plicní onemocnění Vysoká rezistence dýchacích cest Postižení surfaktantu Imunitní systém Zvýšený filtrační tlak Overdistenze Atelektázy Zánět Tlakový stres Zvýšená cévní permeabilita Edém Buněčná smrt Poruchy perfuze Air-leak 1.3. Protektivní ventilace plic Lung Protective Ventilation Strategies (LPVS) Konvenční mechanická ventilace během 40 let své existence zachránila nebo prodloužila život mnoha pacientům, stále je však spojena s četnými nežádoucími účinky. Posledních 25 let je věnováno velmi intenzivní úsilí poznání podstaty těchto nežádoucích účinků a snaze o jejich odstranění. Jak bylo uvedeno v předchozí kapitole, nežádoucí účinky mechanické ventilace jsou spojeny s: neadekvátní ventilační strategií z nesprávné korelace plicního postižení a ventilačního režimu toxicitou kyslíku velkými dechovými objemy a tlaky v dýchacích cestách nasedající infekcí dýchacího traktu (40). Velkého rozmachu nachází nová filozofie protektivní plicní ventilační strategie v posledních 10 letech (41). Jejími základními principy jsou: další nepoškozování plic použitím ventilační podpory použití ventilační podpory co nejdříve a po nejkratší nutnou dobu použití co nejnižšího FiO 2 a zlepšení oxygenace jinými prostředky (PEEP, surfaktant, inhalovaný oxid dusnatý) užívání recruitment manévrů k otevření atelektatických a konsolidovaných oblastí plic (40). Hlavní změnou v přístupu k ventilaci postižených plic je však snaha neudržovat krevní plyny v normálních hodnotách za každou cenu, ale minimalizovat VALI; jinými slovy cílem mechanické ventilace je maximální DO 2 s minimálním VALI, nikoliv normální ABR. Proti některým nežádoucím účinkům mechanické ventilace jsme v podstatě bezmocní, protože jsou spojeny se zachování výměny krevních plynů, nicméně celé řadě jiných nežádoucích účinků se můžeme vyhnout správným použitím mechanické ventilace a ventilačního režimu. Snaha redukovat nežádoucí účinky mechanické ventilace se projevuje ve čtyřech hlavních oblastech, na které se zaměřuje intenzivní výzkum: použití ventilačních metod, které umožňují kontrolu a snížení maximálního tlaku v dýchacích cestách, a tím redukci možnosti vzniku barotraumatu a volutraumatu independentní plicní ventilace s možností ventilovat odlišně nemocnou a zdravější plíci mechanická podpora spontánní ventilace ke snížení dechové práce, spotřeby kyslíku a negativního vlivu na hemodynamiku je vhodnější než řízená ventilace použití perfluorokarbonů pro výměnu plynů (40). 16

1.3.1. Metody redukující maximální tlak v dýchacích cestách 1.3.1.1. LPVS konvenční mechanickou ventilací (CMV) Základním principem je ventilační režim s limitovaným tlakem a objemem. V ideálním případě je transalveolární tlak 30 35 cmh 2 O, což odpovídá P plat 35 45 cmh 2 O (41) a Vt ve fyziologických hodnotách (5 7 ml/kg) (40). Ventilace s limitovaným PIP však zahrnuje dva potenciální problémy hyperkapnii a ztrátu plicního objemu. Studie ukazují, že hyperkapnii tolerují pacienti vcelku dobře (42), ztráta plicního objemu se zdá být podstatně závažnějším problémem limitace tlaků a objemů vede ke ztrátě recruitmentu ( otevření ) u významné části alveolů a následné poruše výměny krevních plynů. Je proto v současnosti doporučováno, aby byly současně s limitací tlaků a objemů používány tzv. recruitment manévry, které otevřou alveoly v zóně B princip vycházející ze známého konceptu Open up the lung and keep the lung open (43). Nicméně dosud publikované randomizované studie, které se týkají protektivní plicní ventilace, neprokazují jednoznačně snížení mortality pacientů s ARDS (44 48). 1.3.1.2. Vysokofrekvenční oscilační ventilace Vysokofrekvenční oscilační ventilace (High Frequency Oscillatory Ventilation HFOV) má své místo v léčbě respiračního selhání nezralých novorozenců (IRDS) i nehomogenní plicní patologie při ARDS. Četné studie prokazují zlepšení oxygenace a nižší výskyt air-leaku u nezralých i zralých novorozenců proti CMV (49 52), některé práce ukazují, že HFOV může být alternativou u novorozenců, kteří splňují kriteria pro extrakorporální membránovou oxygenaci (ECMO) (53, 54). Je dokumentován i příznivý efekt kombinace HFOV a ECMO u novorozenců se závažným respiračním selháním (55). Přestože počet publikovaných studií o použití HFOV u pediatrických nebo dospělých pacientů je menší (56 63), zdá se být logický a prokázaný vliv na znovuotevření alveolů a snížení výskytu airleak i u těchto věkových kategorií. Výhody HFOV ve srovnání s CMV jsou (40): udržení otevřených dýchacích cest menší změny objemu a tlaku během dechového cyklu výměna krevních plynů probíhá při významně nižších tlacích v dýchacích cestách menší ovlivnění kardiovaskulárního systému menší snížení tvorby endogenního surfaktantu. 1.3.2. Metody k redukci jednostranného plicního postižení Nezávislá ventilace plic (Independent Lung Ventilation ILV) poskytuje neocenitelnou výhodu v možnosti ventilovat rozdílně obě plíce při unilaterálním plicním postižení, snížení pravděpodobnosti vzniku VALI je velké. ILV je možné zajistit selektivní bronchiální intubací biluminální rourkou a použít u dětí už od 1500 g porodní hmotnosti (40). Je nutná synchronizace začátku inspiria, aby bylo zaručeno, že nedojde k posunu mediastina a tím ke zhoršení žilního návratu a snížení srdečního výdeje. Problémy s ventilací může způsobit také nesynchronní insuflace obou plic, nicméně možné ovlivnění hemodynamiky nezávislou ventilací plic se neliší od běžně známé situace při CMV pozitivním přetlakem. Z více postižené plíce je eliminováno méně CO 2 než z méně postižené plíce až do znovuotevření dýchacích cest nastavením optimálního PEEP pro danou plíci; zlepšení výměny krevních plynů a tedy uspokojivé hodnoty PaO 2 a PaCO 2 bývá rychlé a stálé. Výhody ILV tedy souhrnně jsou (40): zvýšení FRC a ventilace jenom ve více postižené plíci snížení hyperventilace u méně postižené plíce možnost použití selektivní PEEP pro obě plíce izolování sekretů z infikované plíce, tedy zmenšení možnosti přenosu infekce na druhou plíci. 17

1.3.3. Metody podporující spontánní dechovou aktivitu 1.3.3.1. Tlaková podpora Pressure Support (PS) PS podporuje spontánní dechovou aktivitu během inspiria, po začátku pacientova nádechu je do inspiračního okruhu dodán průtok plynů, který vytvoří pozitivní přetlak až k nastavené hodnotě. Není nastavován dechový objem, dechový cyklus je limitován tlakem, ventilátor podpoří každý pacientův nádech; pacient spouští trigger a reguluje počet dechů, inspirační a expirační čas a dechový objem (64, 65). Při dobrém nastavení PS se dechový objem a počet dechů blíží fyziologickým hodnotám, pokud je PS vysoká, má pacient tendenci ke snižování počtu dechů a zvyšování dechového objemu, což může zvýšit riziko baro/volutraumatu. Na druhé straně při nízké PS pacient zvyšuje počet dechů a malý dechový objem vede ke zvýšení dechové práce a spotřeby kyslíku (64, 65). 1.3.3.2. Objemová podpora Volume Support (VS) Je novější metodou podpory spontánní dechové aktivity, která však nemá nevýhody uvedené u PS. Ventilátor podpoří každý dech pacienta a adaptuje tlakovou podporu na měnící se mechanické vlastnosti plic a hrudní stěny tak, aby byl dodržen předem nastavený dechový objem a minutový objem s nejnižším možným tlakem s deceleračním průtokem. Indikace VS jsou podobné jako PS: odpojování od ventilátoru po zlepšení plicních funkcí odpojování od dlouhodobé ventilace odpojování pacientů s chronickou obstrukční plicní chorobou, např. dětí se závažnou bronchopulmonální dysplasií zlepšení síly dechových svalů u kriticky nemocných pacientů kompenzace vysokého průtočného odporu endotracheální rourky při spontánní ventilaci s kontinuálním pozitivním tlakem v dýchacích cestách (CPAP) odstranění pooperačních atelektáz. Kontraindikací podpůrných ventilačních režimů je hluboká sedace a svalová relaxace, centrální neurologické postižení, hypoventilační syndromy a event. nezralost, při které nemusí být novorozenec schopen spouštět trigger (40). 1.3.4. Použití tekutin k výměně plynů Ve srovnání s předchozími metodami je v odborné literatuře o kapalinové ventilaci publikováno menší množství prací, nicméně prokazují, že použití perfluorokarbonů zlepšuje oxygenaci i mechanické vlastnosti plic pacientů s nejtěžšími formami respiračního selhání. Kromě prvního použití kapalinové ventilace v klinické praxi u 3 nezralých novorozenců, kdy se jednalo o celkovou kapalinovou ventilaci (Total Liquid Ventilation TLV) (66), byly všechny ostatní publikované humánní aplikace perfluorokarbonů provedeny technikou částečné kapalinové ventilace (Partial Liquid Ventilation PLV). V roce 1996 byla uveřejněna série prací amerických pracovišť, které k PLV užívají perfluorooctylbromid (genericky perflubron, firemní název LiquiVent ). Corrine Leach se spolupracovníky publikovala výsledky I.fáze otevřené studie s 13 novorozenci (67). Deset pacientů zlepšilo svou oxygenaci a vykázalo významné snížení oxygenačního indexu (OI) o 65% a dramatické zlepšení plicní poddajnosti (o 61%). Výsledky práce z Ann Arbor o PLV u pediatrických pacientů (69) ukázaly významné zlepšení oxygenace a plicní poddajnosti u pacientů napojených na extrakorporální podporu životních funkcí (Extracorporeal Life Support, ECLS). U 10 dospělých pacientů, kteří byli pro ARDS léčeni pomocí ECLS, poklesl po aplikaci PLV plicní zkrat a vzrostla statická plicní poddajnost, přežilo 5 pacientů (70). 18

2. Cíle práce Cíle retrospektivně-prospektivní studie byly: Analyzovat výsledky léčby pediatrických pacientů hospitalizovaných na Klinice dětské anesteziologie a resuscitace (KDAR) Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno se syndromem akutní dechové tísně (ARDS) v letech 1992 2005. Ověřit vliv přesně definovaného terapeutického protokolu, zahrnujícího strategii konvenční i nekonvenční mechanické ventilace a farmakologickou léčbu, na výsledek léčby pediatrických pacientů s ARDS. 19

3. Úvod do problematiky Výzkum v oblasti ARDS je velmi komplexní a komplikovaný. Vychází z podstaty onemocnění, které má multifaktoriální etiologii, různorodý klinický průběh a je ovlivněn četnými dalšími faktory komorbidita pacientů, vyvolávající faktor ARDS, použitá ventilační strategie, farmakologická léčba atd. V současné době nejsou přesně definovány standardní postupy léčby tohoto onemocnění, protože nejsou přesně jasné indikace různých terapeutických možností, které máme k dispozici. Navíc terapii ARDS musíme přizpůsobit léčbě širokého spektra možných vyvolávajících příčin (pneumonie, sepse apod.), které mají své specifické terapeutické postupy. Je nicméně zřejmé, že existují postupy, které umožňují dosáhnout uspokojivé výměny krevních plynů, snižovat možnost VALI a obecně plicního postižení, snižovat možnost rozvoje MODS a získat čas ke zlepšení funkce plic a to takovým způsobem, že mohou příznivě ovlivnit ARDS (44 48, 71 74). Závěry studií jsou následující: velké dechové objemy (> 12 ml/kg) způsobují plicní postižení pravidelně se opakující kolaps (při nulovém PEEP) a přepětí (hyperinflace) plic při velkých dechových objemech jsou zodpovědné za většinu plicního postižení vyšší počet dechů a nízké dechové objemy snižují možnost VALI a mortalitu optimalizace FRC (zlepšení plicního objemu), která umožní dobrou inflaci plic vdechovanou směsí plynů, ale neovlivní kardiovaskulární systém, snižuje výskyt VALI kombinace optimalizované FRC (nebo plicního objemu na konci výdechu) a omezeného dechového objemu snižuje plicní postižení více než jednotlivé postupy samostatně kyslík ve vysokých koncentracích je toxický plyn, který může způsobit postižení plic; snížení koncentrace a doby expozice snižuje plicní postižení Zmiňovaných postupů, které mohou snížit výskyt VALI, je celá řada: neinvazivní ventilace pozitivním přetlakem, protektivní plicní ventilace, ventilace inverzním poměrem inspiria k expiriu (IRV Inverse Ratio Ventilation), mimotělní podpora vitálních funkcí, ventilace v pronační poloze, kapalinová ventilace, aplikace surfaktantu, tekutinový režim, inhalovaný oxid dusnatý, použití almitrinu a prostacyklinu a postupy modulující imunologickou odpověď organismu (75). Publikováno bylo již nepřehledné množství studií o jednotlivých terapeutických postupech nebo jejich kombinacích, nicméně ani jediná neprokázala vliv jakéhokoli postupu na patofyziologii ARDS; terapie proto zůstává i po 30 letech stále symptomatická a podpůrná. McIntyre et al ve své práci z roku 2000 (75) systematicky analyzoval prospektivní randomizované studie léčby ARDS s ohledem na kvalitu získávání dat a interpretace výsledků a s ohledem na možnost použití závěrů jednotlivých studií jako doporučení. Ze všech postupů pouze protektivní plicní ventilace dosáhla nejvyšší úrovně hodnocení podle kvality získávání a interpretace dat a druhou nejvyšší úroveň z pohledu doporučení pro klinickou praxi čili průkazný a odůvodněný závěr alespoň jedné velké, randomizované, prospektivní, kontrolované studie. Skutečností zůstává vysoká mortalita pacientů s ARDS, přestože se v průběhu poslední dekády snížila. Proč tedy ostatní postupy nebo jejich kombinace nemají jasný a prokazatelný vliv na mortalitu pacientů s ARDS? Důvodů je jistě více. První: v mnoha případech správný terapeutický postup nemá vliv na nehomogenní soubor pacientů s ARDS, důvodem neúspěchu může být právě heterogenita souboru pacientů. Druhý: cíle studií jsou příliš obecné, aby prokázaly vliv na mortalitu. Možná poslední: protokoly studií nejsou dostatečně přesné, aby zajistily stejný terapeutický postup u všech pacientů. Proto snížení mortality v posledním desetiletí padá na vrub správnému používání principů protektivní plicní ventilace pomocí moderních ventilátorů, využívání sofistikovaných monitorovacích technik, nutriční podpoře a cílené antibiotické a tekutinové léčbě (75). Dále: je evidentní, že jenom u malé části dospělých pacientů s ARDS (asi 5 %) 20

je příčinou smrti hypoxemie, všichni ostatní umírají v důsledku nezvládnutého a/nebo nezvládnutelného MODS (MOF) nebo těžké sepse s multiorgánovým selháním. Proto také postupy, které zlepšují např. výměnu krevních plynů, nemohou mít vliv na mortalitu. Vraťme se však na začátek. Syndrom akutní respirační tísně je od svého prvního popisu (4) považován za morfologické a funkční vyjádření plicního postižení, které je způsobeno různými inzulty. Ashbaugh a spol popisují ARDS takto: The aetiology of this respiratory-distress syndrome remains obscure. Despite a variety of physical and possibly biochemical insults, the response of the lung was similar in all 12 patients In view of the similar response of the lung to a variety of stimuli, a common mechanism of injury may be postulated. Až v roce 1994 American-European Consensus Conference (3) definovala přesněji dvě patofyziologické cesty, které ústí v ARDS: přímý (primární, plicní) inzult, který přímo postihuje plicní parenchym a nepřímý (sekundární, mimoplicní) inzult, jenž je výsledkem akutní systémové zánětlivé reakce (SIRS). Někdy je odlišení plicního a mimoplicního původu ARDS jednoduché a zřejmé (pneumonie vs sepse nitrobřišního původu), ale často bývá poněkud diskutabilní, např. u traumatu. Od zveřejnění stěžejní práce Gattinoniho a spol (17) v roce 1998 se objevují další studie, které přinášení další důkazy o odlišných vlastnostech respiračního systému u obou podskupin ARDS. Je téměř jisté, že další výzkum v této oblasti přinese nové poznatky, které umožní klinikům lépe diagnostikovat i léčit ARDS (76). Druhá důležitá a perspektivní oblast výzkumu, která posouvá hranice našich vědomostí, vyplývá z nejčastější příčiny úmrtí pacientů s ARDS syndromu multiorgánového selhání. ARDS může být vyvolávající příčinou MOF, ale stejně i jeho důsledkem nebo součástí. Je tedy na místě úvaha: snížíme-li mortalitu MOF, jsme schopni snížit i mortalitu ARDS. Logickým vyústěním těchto úvah je snaha o ovlivnění vzniku a/nebo rozvoje MOF použitou léčbou ARDS. Jinými slovy: většinou umíme zvrátit hypoxii a hypoxemii u ARDS (použitou ventilační strategií nebo podpůrnými postupy) a je možné ventilační strategií snížit vznik VALI. Je tedy možné ovlivnit vznik MODS / MOF použitou ventilační strategií? A není právě toto ta správná cesta ke snížení mortality MODS / MOF a tím i ARDS? V posledních třech letech se začínají objevovat práce, které se snaží odpovědět na tyto otázky. Zdá se, že na otázku, jestli je možné ovlivnit vznik a průběh MODS / MOF ventilační strategií, je možné odpovědět kladně (71, 73, 74, 77). Stěžejní je hypotéza, podle které konvenční mechanická ventilace může zvýšit permeabilitu alveolárních kapilár a zvýraznit plicní zánětlivou odpověď, což vede ke zvýšené produkci zánětlivých mediátorů. Tento proces byl nazván biotraumatem (77). Pokud cytokiny vstoupí do systémové cirkulace, mohou vyvolat nebo zhoršit MODS / MOF (78 81). 21

4. Pacienti a metoda 4.1. Pacienti Celkem 400 hospitalizací pacientů během let 1992 2005 bylo zařazeno do studie. Všichni byli přijati na KDAR LF MU a FN Brno se závažným hypoxemickým respiračním selháním a splňovali kritéria American-European Consensus Conference (3) pro ARDS. Průměrný věk pacientů byl 5.4 5.9 let (rozpětí 15 hodin 19 let), průměrná hmotnost 20.4 20.3 kg (1.0 90 kg), průměrná hodnota PRISM (Pediatric Risk of Mortality) skóre při příjmu 12.5 8.9 (3 47); mezi pacienty bylo 158 dívek (39.5 %) a 242 chlapců (60.5 %). Základní údaje o souboru pacientů shrnuje tabulka 9. Tabulka 9: Základní data pacientů Celkem 400 muži 242 (60.5 %) ženy 158 (39.5 %) Parametr Průměr SD Min Max Věk (roky) 5.4 5.9 0.0 19 Hmotnost (kg) 20.4 20.3 1.0 90 PRISM 12.5 8.9 3 47 Soubor zahrnuje pacienty, přeložené na naši kliniku z jiných klinik nebo oddělení dětské nemocnice nebo z jiných nemocnic celé ČR pro selhávání / selhání jedné či více vitálních funkcí a/nebo k léčbě závažné respirační insuficience konvenční mechanickou ventilací nebo nekonvenčními ventilačními technikami. Dále jsou součástí souboru děti, které byly přeloženy z novorozenecké JIP dětské nemocnice po vyčerpání terapeutických možností podání surfaktantu, vysokofrekvenční trysková ventilace (HFJV), vysokofrekvenční oscilační ventilace (HFOV), inhalovaný oxid dusnatý (ino) k případné extrakorporální membránové oxygenaci (ECMO), nebo částečné kapalinové ventilaci (PLV), pokud bylo ECMO kontraindikováno. 4.2. Metoda U všech pacientů jsme určili původ selhání plic: přímý inzult (plicní původ) nebo nepřímý (mimoplicní původ); přítomnost chronického onemocnění a imunosuprese. Virové nebo bakteriální pneumonie, event. jiné záněty dýchacích cest byly považovány za plicní původ ARDS, všechny ostatní příčiny nejčastěji trauma, sepse, SIRS a MODS byly původem mimoplicního selhání plic. Pokud se pacient léčil s jakýmkoliv onemocněním více než 6 měsíců, byl považován za chronicky nemocného. Přítomnost imunosuprese byla hodnocena kritérii, která uvádí tabulka 10. Tabulka 10: Kritéria imunosuprese Vrozený imunodeficit Získaný imunodeficit Imunosuprese Jakékoliv vrozené onemocnění imunitního systému s častými a/nebo těžkými infekcemi Maligní hematologická onemocnění Solidní tumory s chemoterapií Aplastická anémie Neutropenie ( 1000) bez sepse Imunosupresivní terapie Léčba chronického onemocnění steroidy, cyklosporinem, metotrexátem 22

Při příjmu na oddělení byla u všech pacientů stanovena hodnota MOFS Multiorgan Failure Score (představuje počet selhávajících orgánových systémů; rozmezí 0 6; tab. 11) a LIS Lung Injury Score (vypočítá se jako průměr bodů z jednotlivých složek skóre; rozmezí 0 4; tab. 12). Tabulka 11: Kritéria multiorgánového selhání (82) Systém Parametr Hodnota Kardiovaskulární Střední arteriální tlak 40 mmhg (K), 50 mmhg (D) Akce srdeční 50 nebo 220 /min (K), 40 nebo 200 /min (D) Zástava srdeční nebo potřeba kontinuálního podání katecholaminů Respirační Počet dechů 90 /min (K), 70 /min (D) PaO 2 5.32 kpa (bez přítomnosti VCC) PaCO 2 7.99 kpa PaO 2 /FiO 2 250 mmhg Centrální GCS 5 nervový Reakce zornic Bez fotoreakce 20 minut ICP 20 mmhg Krev Hemoglobin 50 g/l Leukocyty 3000 /ml Trombocyty 20000 /ml Diseminovaná intravaskulární koagulopatie Ledviny Kreatinin 300 mol/l Gastrointestinální Krvácení Nutnost transfúze 20 ml/kg/ Játra Celkový bilirubin 85 mol/l ALT dvojnásobek normy Encefalopatie 2.stupně K kojenci; D děti; GCS Glasgow Coma Scale; VCC vrozená srdeční vada; ICP intrakraniální tlak Tabulka 12: Lung Injury Score (83) Parametr Hodnota Body Rtg plic Bez alveolární konsolidace 0 a srdce Alveolární konsolidace v 1 kvadrantu 1 Alveolární konsolidace ve 2 kvadrantech 2 Alveolární konsolidace ve 3 kvadrantech 3 Alveolární konsolidace ve 4 kvadrantech 4 Hypoxemia skóre PaO 2 /FiO 2 300 mmhg 0 PaO 2 /FiO 2 225 299 mmhg 1 PaO 2 /FiO 2 175 224 mmhg 2 PaO 2 /FiO 2 100 174 mmhg 3 PaO 2 /FiO 2 100 mmhg 4 PEEP PEEP 5 cmh 2 O 0 PEEP 6 8 cmh 2 O 1 PEEP 9 11 cmh 2 O 2 PEEP 12 14 cmh 2 O 3 PEEP 15 cmh 2 O 4 Statická poddajnost respiračního systému C st,rs 80 ml/cmh 2 O 0 C st,rs 60 79 ml/cmh 2 O 1 C st,rs 40 59 ml/cmh 2 O 2 C st,rs 20 39 ml/cmh 2 O 3 C st,rs 19 ml/cmh 2 O 4 23

Pacienti byli rozděleni do dvou skupin: 1992 1996 a 1997 2005. První období 1992 1996: Lůžkové oddělení ARO v dětské nemocnici vzniklo na podzim roku 1991, proto jsme začali se sběrem dat u pacientů s ARDS od začátku roku 1992. Do roku 1994, kdy byly publikovány závěry první části konsensuální konference o ARDS, panovala v názorech na ventilaci postižených plic velká různorodost. Užívána byla konvenční ventilace řízená objemově (VCV Volume Control Ventilation) či tlakově (PCV Pressure Control Ventilation). Postupně přibývalo důkazů o škodlivosti velkých dechových objemů a tlaků, stále častěji byla používána vyšší hodnota PEEP a postupně došlo k zavedení nekonvenčních způsobů umělé plicní ventilace. Od roku 1993 používáme u pediatrických pacientů ventilaci s obráceným poměrem inspiria a expiria (IRV), od roku 1994 tracheální insuflaci plynu (TGI Tracheal Gas Insufflation), inhalační aplikaci oxidu dusnatého (ino), vysokofrekvenční tryskovou a oscilační ventilaci (HFJV, HFOV), částečnou kapalinovou ventilaci (PLV) a extrakorporální membránovou oxygenaci (ECMO). V průběhu roku 1995 doplnila spektrum terapeutických možností ventilace v pronační poloze a aplikace surfaktantu, takže v roce 1996 byly na našem oddělení všechny podpůrné a nekonvenční metody dostupné a používané v praxi. Jejich indikace však neměly podobu algoritmu, který by přesně definoval místo každé z metod v léčebném postupu u respiračního selhání. ECMO centrum Fakultní dětské nemocnice Johanna Gregora Mendela (FDN) vzniklo v roce 1993 a do konce roku 1995 bylo umístěno na novorozenecké JIP ve Fakultní nemocnici Brno-Bohunice. Od roku 1996 je součástí ARO FDN (dnes KDAR), je registrováno v Extracorporeal Life Support Organisation (ELSO) Registry jako centrum poskytující mimotělní podporu vitálních funkcí (ECLS Extracorporeal Life Support) pro novorozence, děti i dospělé. Druhé období 1997 2005: Pro léčbu akutního respiračního selhání nejtěžšího stupně (ALI / ARDS) byl vypracován protokol, definující kritéria pro použití jednotlivých léčebných postupů a zahrnující všechny dostupné možnosti, které mohou pomoci řešit závažnou plicní patologii a snížit mortalitu ARDS. Strategie konvenční i nekonvenční ventilace protokolu je založena na principech protektivní plicní ventilace a vychází z doporučení American College of Chest Physicians (41). Zahrnuje protektivní CMV (režimem PCV, PRVC Pressure Regulated Volume Control, BIPAP Biphasic Positive Pressure či APRV Airway Pressure Release Ventilation) s PEEP a recruitment manévry; dále permisivní hyperkapnii, sigh ventilaci, pronační polohu, aplikaci ino, použití TGI, HFOV, PLV a ECMO. Všichni pacienti v 2.období byli léčeni podle tohoto protokolu. Nastavení CMV bylo u všech pacientů stejné prvním krokem byla snaha optimalizovat CMV pomocí monitoru plicní mechaniky (Bicore, Irvine, CA). Základními principy v nastavení CMV byly optimální PEEP a limitovaný vrcholový tlak v dýchacích cestách (PIP); tolerována byla permisivní hyperkapnie. Protokol ukazuje tabulka 13. Vstupní kriteria: (3) Tabulka 13: Protokol léčby ALI / ARDS Protokol ALI / ARDS Začátek Oxygenace Rtg plic PCWP ALI Náhlý PaO 2 /FiO 2 300 mmhg bez ohledu na PEEP Bilaterální infiltráty 18 mmhg nebo bez klinických známek hypertenze L síně ARDS Náhlý PaO 2 /FiO 2 200 mmhg bez ohledu na PEEP Bilaterální infiltráty 18 mmhg nebo bez klinických známek hypertenze L síně Vylučovací kriteria: (84) Závažné postižení centrálního nervového systému Do-Not-Resuscitate (rozhodnutí o neposkytnutí neodkladné resuscitace) 24