Diagnostika,klasifikace a léčba monoklonálních gamapatií

Diagnostika,klasifikace a léčba monoklonálních gamapatií Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc. HOK 19. 9. 2014 Zdroj: přednášky pro studenty LF UP: Prof. MUDr. V. Ščudla, CSc. Doporučení vypracované Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí ČHS a Slovenskou Myelómovou Společnosti pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu. Transf a hematol dnes 18,2012,1:6-89. Hájek, R., Adam, Z., Ščudla, V., Maisnar, V., Bačovský, J., Špička, I., Krejčí, M., Kessler, P., Minařík, J., Sandecká, V., Radocha, J.: Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu

Monoklonální gamapatie - definice a klasifikace (Kyle, R.A., 2003) MG maligní /potenc. maligní monoklonální proliferace elementů B-buněčné linie s produkcí MIG nebo jeho strukturálních komponent tj. LŘ nebo. MGNV Benigní MG - IgG, IgA, IgM, IgD Asociované MG - neopl. stavy z bb. obvykle bez tvorby MIG - imunopatologické stavy Variantní MGNV - bi/triklonální gamapatie - idiopatická BJ-urie (B-J typ MGNV) MALIGNÍ MG MM (IgG, A, D, E a / řetězce) Solitární plasmocytom Rozvinutý / symptomatický MM Kostní Doutnající/asympt. MM (st. I-A) Extramedulární NS myelom PCL POEMS sy. AL-AMYLOIDÓZA primární systémová amyloidóza (AL) AL-amyloidóza u MM Zhoubné lymfoprol.stavy MW NHL CLL HCDD (,, ) LCDD ev. LHCDD KRYOGLOBULINÉMIE

MG/MGNV epidemiologická data VÝSKYT MG V POPULACI < 50let ~ 0.2%, > 50let ~ 1 1.7%, > 70let ~ 3%, > 80let ~ 5 (10%) závislost na metodě: high resolution 5% vs. acetátcelulóza 0.33% - sk.22-65let MGNV ~ 60% všech MG, věk. medián 72 let MGNV zastoupení jednotlivých isotypů MIG (n-962, Mayo Clinic, 1956-70) (Kyle, R. A., 2002) MG zastoupení jednotlivých typů (Mayo Clinic, n-1056) (Kyle, R. A., 2002) Lehký řetězec 6% (57) Biklon ální 8% (76) IgD <0.5% (5) Lymfoprol. stavy 3% (35) AL -amyloidóza 12% (121) D-MM 5% (51) Solit ární / EM plazm. 1% (13) MW 2% (25) Ostatn í 3% (27) IgA 10% (100) IgM 20% (189) IgG 55.5% (535) MM 15% (158) MGNV 59% (626) M - 72let

MGUS MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE NEJISTÉHO VÝZNAMU Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc. HOK 19. 9. 2014

MGUS definice a vymezení pojmu MGUS klinicky němý, bezpříznakový a potenciálně maligní stav vyznačující se: pozvolnou, klonální proliferací Pb produkcí M-proteinu nepřítomností MM, MW, AL-amyloidózy či jiného lymfoproliferativního stavu (Kyle R.A. 1976) Diskrétní, nezhoubná/stabilní expanze monokl. Pb se stabilní výší MIG J. Waldenström, 1961 BMG: stabilita M-proteinu R.A.Kyle, 1976 - MGUS - nelze vyloučit transformaci v M-MG - 1 1.5 (3%)/rok vývin M-MG - dispenzarizace/podchycení progrese - nedůvěryhodný/nesympatický termín

MGUS diagnostická kritéria KONVENČNÍ (Kyle R.A., 1978) S-MIG < 30 g/l (IgG < 30, IgA < 20g/l, BJ-urie < 1 g/24 hod.) Pb v KD < 10 % Nepřítomnost: - osteolyt. lézí, anémie, hyperkalcémie, CHRI - PC/Ly prolif. stavu (MM, MW, AL aj.) KRITÉRIA IMWG (2003) SPLNĚNÍ VŠECH KRITÉRIÍ S-MIG < 30 g/l (IgG < 30, IgA < 20, BJ-urie < 1 g/24 hod.) Klon. Pb v KD < 10% Nepřítomnost jiného B-lymfoprolif. stavu Nepřítomnost spec. org. dysfunkce ROTI C R A B S-Ca < 2.8 mmol/l S-kreatinin < 177 mmol/l Hb > 100 g/l neg. osteolyt. lézí/osp + kompr. zlomenin (KR, MR, CT,FDG-PET/CT) Neg.: HVS, > 2 rekur. bakt. infekce/rok

MGNV riziko a typ transformace v MMG / MM MGNV výskyt progrese v souboru 1384 jedinců (Southearsten Minnesota, 1960-1994) MGNV rozdílné formy vývinu MM (Southearsten Minnesota, n-48) (%) Stabilita s náhlým vzestupem (n 19) 25% Postupný nárůst (n 9) 12% Kumulativní incidence MMG MMG Pb>10% MIG>30g/l Počet nemocných První progrese Celková progrese (MMG) (roky) S-MIG (g/l) Stabilita s postupným vzestupem (n 9) 12% Náhlý / rychlý vzestup (n 11) 15% Roky od diagnózy MGNV Roky od diagnózy MGNV Model lineární Multistep molekulární patogeneze / progrese MM norm. B-bb. postgermin. center? MGNV D-MM Intramedul. myelom Extramedul. MM Linie My.bb. Kyle, R. A., 2002

MGNV asociace s různými chorobnými stavy MG (a) asociace s různými chorobami ( 100), především u seniorů CH. NEPLAZMOCELULÁRNÍHO CHARAKTERU HEMATOLOGIE: NHL, CLL, MDS, OMF ENDOKRINOLOGIE: Hashimotova thyreoitida REVMATOLOGIE: RA (3%), SLE (3%), Sjögrenův sy., VSK NEUROLOGIE: IgM-MG progres. senzomotor. neuropatie DKK, myastenia gravis, M. Alzheimer DERMATOLOGIE: pyoderma gangrenosum, Sézaryho sy., Schnitzlerův sy. (IgM - urtikárie) IMUNODEFICIENTNÍ STAVY po imunosupresivní léčbě Stp. transplantací orgánů MIg často tranzitorní RŮZNÉ - ledvina (13-30%), KD (43%), játra (28%), srdce (8%) AIDS (~ 50%) Cirhóza jater Tranzitorní MIg při infekci (bakt. endokarditida )

MGNV - závěr Nález MIg důsledné vyšetření a zařazení stavu MGNV se nikdy neléčí chemoterapií Dg. MGNV odlišení: MG(a) terapie ZN a monitorace MIg MGNV s rizikovými faktory progrese ve vývoji ( evolving forma) - sledování v krátkých intervalech (à 3 měs.) - wait and see nepromeškat okamžik maligní transformace a zahájení léčby MGNV stabilní (BMG?) trvalá dispenzarizace (à 6-12 měs.) - přes dobrou prognózu možnost vývinu MM / MMG, po > 20 letech ~ 40% NEDOPUSTIT přerušení dispenzární péče monitorace MIg, klin. stavu a projevů typu CRAB předpoklad časného záchytu maligního vývoje a nastolení léčby PERSPEKTIVA Hlubší poznání biologie MGNV Nová biologická / terčová léčba s oddálením / zábranou transformace MGNV MM / MMG? zatím neúspěšně Thalidomid, Claritromycin, inhibitory IL-1β, Dehydroepiandrosteron, Lenalidomid u high risk MGNV

MNOHOČETNÝ MYELOM Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc. HOK 19. 9. 2014

Diagnostika a patogeneze MM Morfologie a imunofenotypizace Analýza MIg Zobrazovací techniky Molekulární biologie Stratifikace MM Terapie

MNOHOČETNÝ MYELOM C R A B MM klonální nádorové lymfoproliferativní onemocnění vycházející z terminálně diferencovanýchblymfocytů (plazmatických buněk, CD 138 ) doprovázené tvorbou M-proteinu ( paraprotein ) v séru a/nebo v moči, a sérií doprovodných příznaků orgánového poškození CRAB

MNOHOČETNÝ MYELOM Klonální, nekontrolovaná proliferace a akumulace neoplasticky transformovaných elementů plazmocel. línie (CD 138+ ) v KD provázená produkcí MIg (S/U) a projevy orgánové dysfunkce CRAB včetně charakteristického postižení skeletu (MKN) Heterogenita: molekulární, biologická a klinická více variant dle spec. DNA změn spec. genetické podtypy MM dle fáze klonální evoluce MMM - mnoho MM Výskyt: 1-2% všech nádorů, 10% všech hematologických malignit - incidence ~ 6 / 100 000 / rok - mortalita v Evropě 4,1 / 100 000 / rok - ~ 20% všech MG - 1-1,5% rok transformace z MGNV MM - se stal chronickou, stále lépe léčitelnou, avšak i v současnosti nevyléčitelnou chorobou! Fonseca, R (2011)

Malignant transformation Inmortalization non malignant accumulation Malignant transformation Aggressive growth stromal independent In vitro proliferation Primary IgH translocations Karyotypic instability Secondary IgH translocations: C-MYC Trisomies del 13/p16 Mutations of N, K-RAS, FGFR3 Myeloma is not a single entity p53 mutations Adapted from Hallek et al. Blood 1998;91:3-21

Multi-step process resulting in an abnormal cell behavior B cell from the germinal center MGUS? Smoldering myeloma Multiple myeloma Plasma cell leukemia IgH translocations 11q13 6p21 4p16 16q23 20q11 Del13 p16 abnormality? N-RAS, K-RAS over-expression FGFR3 mutation c-myc over-expression p53 and p18 abnormalities 3,5,7,9,11,15,19,21 trisomies Cell Growth Survival Drug resistance Immune escape Bone marrow stromal cell-dependant Bone marrow stromal cell-independant

MM DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA ROZVINUTÉ/ SYMPTOMATICKÉ FORMY (IMWG,2003) JISTÁ DIAGNÓZA: SPLNĚNÍ VŠECH 3 KRITÉRIÍ 1. MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY KD 10% / histol. plazmocytom Monoklonální - MFC > 90% neopl. fenotyp, ev. Imunohistochemie KD (κ/λ) 2. S-MIG/U-BJ 3. DYSFUNKCE 1 orgánu při MM C R A B S-Ca 2.75 mmol/l S-kreatinin 177 µmol/l Hb < 100 g/l, nebo o 20 g/l pod dolní hranicí normy Osteolyt. léze nebo OSP s kompr. frakturami (KRS ev. MR, PET/CT, DEX HVS, AL, > 2 rekur.infekce/rok Kritéria S-MM: I-B, II a III-A/B (dle D-S) A-MM (St. I-A): viz. kritéria asymptomatický (doutnající/indolentní) MM IMWG 2003; Guidelines CMG 2012

MG - DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA (IMWG,2003) Přesná Dg.: východisko léčby taktika sledování dispenzarizace MGNV S-MM 3 kritéria IB-IIIA/B A-MM (I-A, D-S) 3 kritéria Ne-MM,MGNV,SP Solit. kostní plazmocytom MGNV 3 kritéria ne AL 1. Monoklonální Pb KD 10% 10 % < 10 % < 10 % - plazmocytom/histol. - MFC > 90% Pb neopl.fenotyp - imunohistochemie (κ/λ) ev. pos. Plazmocytom kosti (histol.) neg. 2. MIG S a/nebo U Pos. 30 g/l (Pos.?) Neg., nebo nízký MIg ( po aktinoterapii) Pos. IgG < 30 g/l IgA < 20 U-B-J < 1 g/den 3. Dysfunkce orgánu při MM (ROTI) C S-Ca 2,75 (mmol/l) R S-kreatinin 177 µmol/l A B Hb < 100 g/l osteolyt. léze a/nebo OSP (+ kompresivní fraktury) HVS, AL, >2 rekur.infekce/rok Pos. ( 1) Neg. Neg. Neg. Neg. Neg. (KR, MR/CT, PET) Neg. N N N 1 léze (KR,MR,PET) Neg. N N N Neg. (KR,MR,PET) PROGRESE Posit. Stabilita progrese Stabilita progrese? Stabilita Guidelines CMG, 2012; Kyle, RA 2003

MM - nejčastější projevy nemoci, které jsou indikací k dalšímu vyšetření Nespecifické / celkové projevy: únavový sy., pokles hmotnosti Specifické projevy : torpidní bolesti kostí, projevy anemického syndromu a postižení renální funkce, opakované infekce, snížení tělesné výšky, patologická fraktura, projevy poruchy funkce různých orgánů 5 příznakových okruhů: Příznaky destrukce kostí Projevy oslabené imunity Dysproteinémie (vysoká SE, vysoká CP, zvýšená viskozita plazmy) Porucha renální funkce Hyperkalcémie U MM může být někdy přítomen pouze jeden, většinou ale více uvedených projevů současně, nezřídka ale i náhodný nález. Guidelines CMG, 2012

MM vztah patogenezy a klinické manifestace IMUNOSUPRESE INFEKČNÍ KOMPLIKACE PANCYTOPENIE INFILTRACE KOSTNÍ DŘENĚ MYELOMOVÁ KOST. CHOROBA PROLIFERACE / AKUMULACE MYELOMOVÝCH PLAZMOCYTŮ PORUCHY HEMOSTÁZY ANÉMIE MIG - PRODUKCE NEUROPATIE HYPERVISK. SYNDROM AL - AMYLOIDÓZA OSP, OSTEOLÝZA, PATOLOG. FRAKT. HYPERKALCÉMIE RENÁLNÍ POSTÍŽENÍ

MM dostupný algoritmus vyšetření lékaře 1. kontaktu při podezření na MM BAZÁLNÍ Dg. ALGORITMUS MM z pohledu PL včetně interpretač. úskalí A MIg C R B (Pb) - Vysoká SE ( trojciferná hodnota) - Kompletní KO ( penízkovatění, nezralé elementy krvetvorby, Pb) - Vyloučit ale jiné bezbřehé příčiny anémie - CP a albumin, ELFO - U-bílkovina, resp. proteinurie/24 hod., ev. B-J urie (ev. normální Ig séra) - S-Ca - vyloučit jiné příčiny hyperkalcémie - S-urea, S-kreatinin, S-elektrolyty - vyloučit jiná onemocnění ledvin + medikam. a extraren. vlivy - Konvenční radiografie zejména osového skeletu, (ev.+) bolestivé oblasti - odlišit jiné příčiny osteolyt.lézí a zejména OSP - Jediné nedostupné IMWG kritérium PRAKTICKÝ POSTUP V případě klinických příznaků (anamnéza + fyzikální vyšetření) a pozitivity některého z klíčových laboratorních parametrů ODESLAT BEZPROSTŘEDNĚ nemocného na hematologické (3.IK-NRE) nebo interní/onkologické pracoviště. Guidelines CMG, 2012

MM vyšetření KD: histobiopsie vs. roztěrový preparát MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY 10% / ev. histol. plazmocytom ASPIRAČNÍ BIOPSIE KD Neoptimální/nespolehlivá Roztěrový preparát (diff.> 500bb.) absence klonality proměnlivost BMPC % - dle typu infiltrace - u 1/4 nediagnostická - u 1/3 falešná KR (<5%) ale plazmoblastický typ HISTOBIOPSIE/IMUNOHISTOLOGIE PŘEDNOST před AB-KD! Intersticiální Interstic. plošný Interstic. nodulární Klonalita CD 138+ Pbb. (index / ) - odlišení benigní vs. myelomové populace Mikroanatomická distribuce ( mikroclustery MoPb ) Přesnější výskyt Pb-CD 138+ (%): AB vs HB-KD 13 vs 32% - počítačově asistovaná automatická analýza obrazu Nejcitlivější u minim.postižení Navíc: MDS, fibróza, angiogeneze, Ki-67 index, p53, cyklin D 1 -D 3 Nodulární Kompaktní J. Dušek, M. Tichý, Joshi R, 2007, Ng AP, 2006

MM - msmart 2.0: klasifikace aktivní formy MM HIGH RISK (20%) FISH - Del 17p - t(14;16) - t(14;20) GEP - High-risk INTERMEDIATE RISK (20%) FISH - t(4;14) Cytogeneticky rozpoznaná: - Del 13 nebo - hypodiploidie - PCLI 3% STANDARD RISK (60%) Vše ostatní zahrnující: - Hyperdiploidii - t(11;14) - t(6;14) OS: 3 roky 4-5 let 8-10 let Mayo Stratification for Myeloma and Risk-Adapted Therapy Website: (www.msmart.org) J.R. Mikhael,(Lymphoma-Myeloma, New-York, 2012)

MM prognostický význam stratifikace dle ISS + t(4;14) (IMWG, n - 1573) FISH zlepšení prognostického významu ISS: prediktivní kapacity ISS v praxi a výběr specifické léčby DOPORUČENÍ: t(4;14), 17p-, hypodiploidie, del13, t(14;16), t(14;20) Hyperdiploidie, t(11;14), t(6;14) Avet Loiseau H (IMWG 2010)

IMWG kritéria MM multi-parametrická průtoková cytometrie MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY 10% PRŮTOKOVÁ CYTOMETRIE MFC stanovení BMPC % při Dg. MM Identifikace Pb: exprese CD 38+, CD 138+ a CD 45+ Obvykle nižší procento nežli při AB/HB-KD (fenomén ředění aspirátu KD?) Normální expresní profil Pb. - MGNV > 20% Pb - CD 19+, CD 56-, CD 117-, CD 20-, CD 28-, CD 27+, CD 81+, CD 200± Abnormální / maligní expresní profil (fenotyp) - MM > 90 (97) % Pb - CD 19-, CD 56+, CD 117+, CD 20+, CD 28+, CD 27-, CD 81-, CD 200+ (event. osl. CD 38 a CD 45 ) Cytoplasmatická exprese κ / λ v plasmocytech (patol.index κ/λ) Prosadit více do klinické praxe Význam: - HR-MGUS a A-MM - MRD vysoce prediktivní - PFS po IT a ASCT - MFC odezva významnější pro PFS a OS nežli konvenční KR Orfao A (2010), Rawström A.C. (2008), Paiva B (2010), Kovářová L (2009)

CD138 MM multiparametrická průtoková cytometrie CD56 CD117 CD19 CD38 Diagnostický imunofenotyp: CD38+/CD138+ CD19-/CD56+ Klonální CyIg Aberantní exprese: CD19, CD56, CD27,CD28, CD117, CD81, atd. M. Novák, T. Pika, 2011

MM molek. stratifikace high a low risk nemocných s pomocí GEP ( high risk 15%, analýza 70 cluster 17 genů) M-? M-24 (měs.) (n-156) MODEL EXPRESE NÁDOR. GENŮ Identifikace high risk MM Agresivní klinický fenotyp Resistence na dosavadní léčbu * Časné zahájení experimentální léčby Shaughnessy JD (2008)

MM vyšetření VLŘ séra ZÁKLADNÍ DIAGNOSTIKA MM JE ELFO SÉRA/MOČE A IFE Vyšetření svlř séra u MM v současnosti integrální součást standardního dg. algoritmu MM Metodika: unikátní polyklonální protilátka proti vnitřnímu epitopu LŘ / vysoká senzitivita (98%) a specificita (95%) Nejen sérové hladiny, ale i index monoklonality (0.26-1.65) Klinický význam: B-J typ MM - 100% i při negativitě IFE rozpoznání pravé NS (nesekreční) formy MM (10-20%) Sekretorická forma MM (96%) * U BJ typu event. i sekretorické formy MM Monitorování průběhu a hodnocení léčebné odezvy PR-KR, stabilita léčebné rezistence, relaps či progrese v MM MGNV časný záchyt maligní transformace v MM rozdělení MGNV na nízce středně vysoce rizikovou formu standardní součást algoritmu MGNV

MM analýza bílkovinného spektra VLŘ u BJ typu MM Introducing HLC-κ a HLC-λ Hevylite: (IgG, IgA, IgM) FLC (mg/l) FLC (mg/l) 100000 10000 1000 100 10 1 0.1 IFE sensitivity 0.1 1 10 100 1000 10000 10000 0 FLC (mg/l) FLC (mg/l) SPE sensitivity Normal sera κ LCMM λ LCMM Renal impairment S-VLŘ srovnání BJ-MM, normálních jedinců a RI (A.R. Bradwell, 2006) LCH HCH Hevylite epitopes Hevylite specificities IgG (n= 31) Automated immunoassay (BNII and SPAPLUS) Polyclonal sheep antisera reagent IgG IgG IgA IgA IgM IgM IgG (n-31) Future: IgD IgD A.R. Bradwell, 2003-2011; J. Katzmann 2009-2011; J. Hobbs, 2009; T. Pika, P. Lochman, 2011

Místa postižení skeletu lebka páteř hrudní bederní jednotlivé obratle pánev dlouhé kosti útlak míchy při kompresi obratlů http://www.emedicine.com/radio/topic460.htm

MKN ZOBRAZOVACÍ TECHNIKY KONVENČNÍ RADIOGRAFIE stále zlatý standard (?) počet, rozsah, závažnost a umístění osteolyt. lézí SWOG Dg. kritéria, D-S stádia MM vyšetření axiálního skeletu a bolestivých oblastí nízká senzitivita (> 30-50% ztráta kost. minerálu) CT vyš. cílené/lokální, cílená biopsie, vertebroplastika destrukt. změny kompakty a EM šíření, omezeně změny v KD multidektorové přístroje vyš. celého skeletu

MM polyostotické postižení skeletu (konvenční radiografie)

Mnohočetný myelom Snímky lebky. V obou projekcích jsou patrná mnohočetná, ostře ohraničená osteolytická ložiska, která jsou nejlépe patrná na kalvě. Další ložiska jsou přítomna v mandibule. Jde o typický obraz postižení při mnohočetném myelomu. Osteolytická ložiska na kalvě nejsou bolestivá, nehojí se, přetrvávají i v období remise myelomu.v relapsu myelomu přibývají. Pro posouzení progrese myelomu je tedy nutné srovnání s předchozí dokumentací.

Mnohočetný myelom, patologická fraktura humeru Snímek levého humeruv předozadní projekci. Vícečetná osteolytická ložiska v celém zobrazeném skeletu. V místě největšího z nich v distální třetině diafýzy humeru je přítomna patologická fraktura s dislokací mediálně. Na zachycených částech levostranných žeber je sledovatelných několik kostěných svalků po zhojených frakturách. Léčba patologické fraktury vyžaduje provedení osteosyntézy a fixaci kovovým materiálem. Bez chirurgického výkonu patologická fraktura humeru nikdy nesroste. Součástí léčby je samozřejmě kombinovaná chemoterapie a podávání bisfosfonátů. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, mnohočetná osteolytická ložiska humeru Snímek pravého humeru, předozadní projekce. V humeru, ale i v laterální části klíční kosti a zachycené části lopatky jsou patrná vícečetná osteolytická ložiska s hlakým ostrým ohraničením. Největší, které je uloženo na hranici střední a distální třetiny humeru prostupuje celou šířkou kosti a zřetelně ztenčuje kortikalis. Jde o typický obraz postižení kostí mnohočetným myelomem.v distální části humeru hrozí patologická fraktura.léčebně přichází v úvahu preventivní fixace. Farmakologicky je indikována léčba bisfosfonáty.nemocného je třeba informovat aby končetinu nezatěžoval. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, difuzní osteoporoza skeletu Snímek hrudní páteře v bočné projekci. Difúzní osteoporóza skeletu, ložiskové změny nejsou patrné. Komprese všech obratlových těl hrudní páteře se snížením jejich výšky zejména ventrálně a ve středních částech. Nalézáme tzv. rybí obratle.tyto změny jsou důsledkem kostního postižení mnohočetným myelomem. Vhodné je používání korsetu. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, osteolýza pánve Snímek pánve. Rozsáhlá osteolýza pánve vycházející z oblasti pravého acetabula. Okraje osteolytického defektu jsou nepravidelné, ale ostře hladce ohraničené. V důsledku osteolýzy došlo ke kraniálnímu posunu femuru o několik centimetrů. Další jednoznačné osteolytické změny nejsou na snímku patrné. Osteolýza byla způsobena mnohočetným myelomem.kovová spirálka stav po embolizaci přívodných cév do nádorového ložiska s cílem omezení cévního zásobení. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom Rtg snímky lebky. Vícečetná ostře ohraničená osteolytická ložiska v kalvě zřejmá v předozadní i boční projekci. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom Snímek hrudníku. V kraniální části levé poloviny hrudníku je přítomna okrouhlá, hladce ohraničená expanze, která odtlačuje tracheu i plicní cévy. Jde o extramedulární šíření myelomu. Levá část bránice je vysoko postavená, nad ní jsou patrné plošné konsolidace plíce (ploténkové atelektázy). Pro vyšší postavení bránice svědčí dobře patrná žaludeční bublina. Vysoké postavení bránice vlevo je zřejmě způsobeno parézou nervus phrenicus na levé straně, který je stlačen ve svém průběhu mediastinem. V diferenciální diagnoze byl zprvu zvažován bronchogení karcinom.nemocný byl silný kuřák. Bronchoskopické vyšetření bylo negativní. Definitivní diagnozu myelomu přinesla až transtorakální punkce. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom Snímek hrudníku. Osteolýza laterální části 6. žebra vlevo v délce několika cm. Z této oblasti vychází měkkotkáňová, hladce ohraničená expanze, která se vyklenuje intrathorakálně i extrathorakálně. Odpovídá extramedulárnímu šíření myelomových mas. Srdeční stín je rozšířen v oblasti levé komory, rozšířené cévy v kraniálních částech plic jsou obrazem městnání v malém oběhu. Přes levou v. jugularis je zaveden centrální žilní katétr, jehož hrot je uložen v předpokládané lokalizaci horní duté žíly. Pouze okrajově je zachycen kovový fixační materiál v proximálních částech obou humerů.extramedulární šíření myelomu je znakem nepříznivé prognozy a častěji se s ním setkáváme v relapsu onemocnění. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

MM - MRI vs. RTG postižení páteře 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% MR vs. RTG - postižení pátere: 91% 83% 55% 56% 49% 30% 0% 20% 0% 4% pozitivní komprese nález obr.tel stenóza extramed. páter.kan. šírení ložiska MR RTG MRI zlatý standard : páteř a pánev časná diagnostika dif. dg. MGNV vs. MM vs. SP vysoká citlivost: KR + 36% WB-MRI + 30% vs. PET/CT: páteř/pánev M. Vytrasová, V. Vavrdová et al., 2000 J. Nekula, V. Ščudla et al., 1997

Mnohočetný myelom, postižení obratle s extraoseálním šířením MR hrudní páteře, T2-vážená sekvence v sagitální rovině. Výrazná komprese obratlového těla Th 4 se změnou intenzity jeho signálu. Z dorzální části těla se do páteřního kanálu vyklenuje hladce ostře ohraničená masa, která stlačuje míchu. Mícha nemá změněnou intenzitu signálu. Šlo o postižení obratle myelomem a jeho extraoseální šíření. Útlak míchy je snad nejzávažnější komplikací, která ohrožuje pacienta ochrnutím končetin. Při podezření na útlak míchy je indikováno okamžité provedení magnetické rezonance, která je metodou volby. Nutná je okamžitá konzultace neurochirurga a rychlá dekomprese buď operační cestou nebo vysokodávkovaným kortikoidem a radioterapií. Myelom je radiosenzitivní a dobře reaguje na kortikoidy. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom MR vyšetření orbit, T2-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (obr.3), T1-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (obr.2), T1-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině po intravenózní aplikaci kontrastní látky (obr. 1). Na všech sekvencích je v pravé orbitě patrný expanzivně se chovající útvar, ostře hladce ohraničený, který je uložený mediálně. Odtlačuje okohybné svaly laterálně a způsobuje exoftalmus. Ohraničené zesílení sliznice v levém maxilárním sinu. Peroperačně bylo prokázáno, že útvar v orbitě odpovídá myelomové mase. Podstatnou část nádorového ložiska se podařilo operačně odstranit, navázala kombinovaná chemoterapie CTD s dosažením velmi dobré parciální remise myelomu. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, extraoseální šíření MR vyšetření mozku, T2-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (1), T1- vážená sekvence v axiální rovině (2). Parietálně vpravo je přítomna expanze vycházející z diploe parietální kosti a šířící se z ní intrakraniálně i extrakraniálně. Od okolí je hladce ostře ohraničená. Lamina interna postižené části kosti je zcela destruována, lamina externa je porušena částečně. Šlo o extraoseální šíření. Onemocnění si vyžádalo intenzivní chemoterapii a ložiskovou radioterapii a zařazení k autologní transplantaci periferních kmenových buněk. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, infiltrace mening MR vyšetření mozku, T1-vážené sekvence po intravenózní aplikaci kontrastní látky v koronální (2) a sagitální rovině (1). Oboustranně frontálně a temporálně jsou patrné podél kalvy se šířící masy, které se homogenně nasytily podanou kontrastní látkou. Tyto masy stlačují přilehlé části mozku, vzhledem k oboustrannému, relativně symetrickému postižení není přítomen posun struktur střední čáry. Šlo infiltraci mening myelomovými hmotami.infiltrace mening u myelomu není častá a setkáváme se s ní až v terminálních fázích onemocnění. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

MM vyšetření s pomocí 18F-FDG-PET/CT CT negat. PET/CT PET Mysliveček M., 2006; Vnitř Lék 2006;52:46-54 Hybridní metoda přesná anatomická lokalizace a aktivita časný / citlivý průkaz postižení skeletu PET/CT vs. MRI - citlivost fokálních lézí a EMD (+10% +26%) monitorování léčby: KR NR relaps / progrese vs. KR citlivost +25% 65% Ideální celotělové vyšetření

Mnohočetný myelom 18F- FDG PET/CT vyšetření, koronální řezy fúze obrazů PET a CT. Zvýšená akumulace 18F- FDG v objemné měkkotkáňové mase nepravidelného tvaru v apexu levé plíce zasahující supraklavikulárně. Na CT centrálně v mase ložisko, které je na PET fotopenické - centrální nekróza? Osteolýza vetrálního konce 1. žebra vlevo. Nelze rozhodnout, zda ložisko vychází z 1. žebra vlevo nebo z plíce. Při vyšetření dále zjištěn hypermetabolizmus glukózy ve dvou lymfatických uzlinách infraklavikulárně laterálně vlevo. Fluidothorax vlevo. PET-CT vyšetření prokázalo viabilní nádorovou tkáň s útlakem trachey.intenzivní terapie s bortezomibem a dexametazoem vedla k rychlé regresi tumoru a dlouhodobé remisi onemocnění. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA, relaps 18F-FDG PET/CT. Koronální a sagitální řezy CT, PET/CT a PET. Osteolytický defekt v kalvě frontálně se sporně zvýšenou konzumpcí glukózy (dolní řada). Zvýšená akumulace FDG v lymfatických uzlinách na pravé straně krku a v pravé axile (horní řada). Histologické vyšetření uzlin nalezlo sarkoidozu. PET-CT nemůže samo osobě v některých situacích rozlišit mezi ložiskem nádorovým a zánětlivým. Je tedy nutná biotická verifikace. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, extraoseální šíření 18F-FDG PET/CT. Vlevo a uprostřed fúze PET a CT transverzální a koronální řez, vpravo CT koronální řez. Zvýšená akumulace FDG v osteolytickém ložisku parietálně vpravo s propagací extrakraniálně i intrakraniálně s kompresí mozkové tkáně. Heparmetabolismus glukozy v mozkové tkáni činí odlišení fyziologického nálezu od nádorové tkáně obtížnější. V tomto případě je ale nádorové ložiisko velké a na CT je zřetelné porušení skeletu kalvy. Onemocnění si vyžádalo intenzivní chemoterapii, ložiskovou radioterapii a zařazeni k autologní transplantaci periferních kmenových buněk. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA, relaps 18F-FDG PET/CT - transverzální řezy CT, PET/CT a PET (horní řada). Osteolytický defekt v kalvě frontálně vpravo se sporně zvýšenou konzumpcí glukózy. Srovnání nálezu na lebce při 99mTc-MIBI scintigrafii a při 18F-FDG PET/CT (dolní řada). Komentář: vzhledem k fyziologicky vysoké akumulaci FDG v mozkové tkáni je detekce kalvárních myelomových ložisek přesnější při 99mTc-MIBI scintigrafii (dolní řada vlevo). 18F-FDG PET/CT vyšetření bylo přesnější v detekci lymfadenopatie (histologicky prokázána sarkoidoza). Obě zobrazovací metody PET CT a MIBI scintigrafie mají komplementární charakter. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, difuzní a fokální postižení kostní dřeně 18F-FDG PET série koronálních řezů. Difuzně zvýšená akumulace FDG v kostní dřeni, vícečetná ložisková akumulace FDG zejména kalva, proximální humery oboustranně, lopatka vlevo. Vyšetření PET-CT zobrazuje vitální nádorovou tkáň a svědčí pro aktivitu onemocnění, které vyžaduje chemoterapeutickou léčbu. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, fokální postižení skeletu 99mTc-MIBI scintigrafie. Na celotělových planárních scintigramech v přední a zadní projekci jsou patrná dvě ložiska patologické akumulace 99mTc-MIBI lokalizovaná v kalvě a sakrálně. Kostní dřeň jinak bez známek aktivního nádorového procesu. MIBI scintigrafie umožňuje detekci viabilní nádorové tkáně u mnohočetného myelomu a je indikována zvláště v situacích, kdy je PET-CT vyšetření nedostupné. V oblasti kalvy dobře zobrazí nádorová ložiska. 99mTc-MIBI neinterferuje s metabolismem v mozku. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA, relaps 99mTc-MIBI scintigrafie. Na celotělové planární scintigrafii v přední a zadní projekci je patrná patologická akumulace radiofarmaka fokálního typu frontálně a méně výrazně okcipitálně v kalvě. Další ložisko se zvýšenou akumulací 99mTc-MIBI je patrné v pravé axile. Bez známek patologie v ostatním skeletu a kostní dřeni. Akumulace 99mTc-MIBI se nachází v oblasti osteolýzy ve frontální krajině a prokazuje tak relaps myelomu. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Meningeom u nemocného s mnohočetným myelomem CT sken po intravenózní aplikaci kontrastní látky. Frontálně vpravo je patrná extraaxiálně uložená okrouhlá expanze, která se homogenně nasytila podanou kontrastní látkou. Má výrazné expanzivní projevy edém ve stlačené části frontálního laloku, útlak mozkových komor a přesun struktur střední čáry doleva. Nemocný byl sledován pro mnohočetný myelom v dlouhodobé remisi. Důvodem k provedení CT mozku byly opakované pády nemocného. Meningeom byl operativně odstraněn. Potíže nemocného vymizely. Jde o koincidenci meningeomu a mnohočetného myelomu. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Pagetova choroba Snímky lebky. Relativně pravidelné zesílení diploe kalvy, která má chomáčovitou strukturu s nepravidelnými mapovitě rozloženými projasněními. Jde o typický obraz. Vysoký stupeň osteoklastické aktivity, převyšuje aktivitu osteoblastů.klasickým příznakem onemocnění je syndrom malého klobouku. Lékem volby jsou bisfosfonáty, které inhibují kostní resorpci. III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Karcinom prostaty, osteosklerotické metastázy ve skeletu Snímek pánve. Rozsáhlé splývající osteosklerotické léze jsou patrné v celém zobrazeném skeletu. Pouze v hlavici, krčku a zachycené proximální části diafýzy pravého femuru a lopatě pravé pánevní kosti je postižené méně výrazné a jsou zde sledovatelná jednotlivá ostře ohraničená sklerotická ložiska. Jde o výrazné postižení skeletu osteosklerotickými metastázami karcinomu prostaty. (Porovnejte toto postižení s postižením skeletu u mnohočetného myelomu na předchozích snímcích,u kterého nacházíme výrazně zvýšenou oskeoklastickou aktivitu a sníženou osteoblastickou aktivitu. Na snímcích u myelomu jsou přítomy čistě osteolyticvké léze.) III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

MKN srovnání významu zobrazovacích metod KRS MDCT WB-MR PET/CT MIBI SENZITIVITA / ANATOMICKÁ LOKALIZACE AKTIVITA MM Léze < 1cm / (<5mm) Fokální léze / Difuzní léze ČASNÁ Dg. Kostní dřeň / Osteolytické léze / ODLIŠENÍ MGNV vs MM LÉČEBNÁ ODEZVA / DOSTUPNOST / ČASOVÁ NÁROČNOST RADIAČNÍ ZÁTĚŽ - - - CENA / Každá ZM má u MM své specifické aplikace a limitace Zamagni E, 2012; Lütje S, 2009

MM stratifikace / stážování MM Cumulative proportion of survivors KRITÉRIA ST - I ST - II ST - III ST. IPI/ISI D-S Hb (g/l) S-Ca (mmol/l) Skelet S-MIG (g/l) U-BJ (g/24 h.) Počet My.bb. (x 10 12 /m 2 ) PODSTADIA S-kreatinin (µmol/l) 100 2.9 1 léze IgG 50 IgA 30 4 NE st. I a III 85 2.9 3 léze(frakt) 70 50 12 0.6 0.6-1.2 1.2 A 177 B 177 I II III B 2 M Albumin B 2 M Albumin B 2 M B 2 M Albumin < 3.5 (mg/dl) > 35.0 (g/l) < 3.5 III-A < 35.0 nebo 3.5-5.5 > 5.5 Sub. (I-III)B Cumulative proportion of survivors 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 DURIE - SALMON (n-270 (n-270) Olomouc) Stage 1 (M-77, n-42) Stage 2 (M-41, n-111) Stage 3 (M-15, n-117) Cumulative proportion of survivors 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 DURIE - SALMON (n-270 (n-270) Olomouc) Stage A (M-44, n-203) Stage B (M-11, n-67) 1.0 0.8 0.6 0.4 IPI / ISI (IMWG) (n - 270) Olomouc 1991-2004 (n - 270) Stage 1 (M-77, n -57) Stage 2 (M-31, n -84) Stage 3 (M-20, n -129) 0.2 0.0 0 40 80 120 160 200 p < 0.001 (log-rank test) (months) 0.0 0 40 80 120 160 200 p < 0.001 (log-rank test) (months) 0.0 0 40 80 120 160 200 p < 0.001 (log -rank test) (months ) B.G.M. Durie, 1975; Guidelines CMG, 2012 P. Greipp, 2003

MM prognostický význam stratifikace dle ISS + t(4;14) (IMWG, n - 1573) FISH zlepšení prognostického významu ISS: prediktivní kapacity ISS v praxi a výběr specifické DOPORUČENÍ: léčby t(4;14), 17p-, hypodiploidie a del13q hyperdiploidie a t(11;14) Avet Loiseau H (IMWG 2010)

MM MOLEKULÁRNĚ-BIOLOGICKÁ KLASIFIKACE ZALOŽENÁ NA HODNOCENÍ PRIMÁRNÍ IgH TRANSLOKACI A EXPRESI CYKLINU D 1 -D 3 TŘÍDA t (IgH) Exprese cyklinu D MRI positivita (%) (>1 léze) DKK-1>1000 MRI pos. MRI neg. Výskyt (%) OS 80 měs. (HD-Th+ASCT) TC 1 t (6;14) (p21;q32) t (11;14) (q13;q32) D3 D1 100 % 94 % 66 0 3 % 16 % 100 % 94 % TC 2 TC 3 TC 4 Neg. 11q13 hyperdiploidie Neg Neg (ev. jiné translokace) t(4;14) (p16;q32) Geny: FGFR3/MMSET D1 86 % 81 13 37 % 86 % Neg D2 (ev D1,D3) 2 % 67 % 45 11 2 % 17 % 49 % D2 57 % 50 17 15 % 23 % TC 5 t(14;16) (q32;q23) Gen: c-maf t(14;20) (q32;q11) D2 D2 55 % - 17 0 5 % 2 % OS OS Molekul. podtypy MM: fundamentálně odlišný klinický obraz, MRI, MKN, PC-PI, OS odlišná / specifická léčba ( molekulárně zaměřené působky) Bergsagel PL (2005)

MM msmart klasifikace aktivní formy MM HIGH RISK (25%) STANDARD RISK (75%) FISH OSTATNÍ SITUACE ZAHRNUJÍCÍ del 17p Hyperdiploidii t(4;14) t(11;14) t(14;16) t(6;14) CYTOGENETIKA del 13 * LDH 2.0 a 2 M 5,5 indikátorem hypodiploidie (< 44) nepříznivé prognózy PCLI 3% INTERMEDIATE RISK Pac. s t(4;14): 2 M<4 mg/l a Hb 100 g/l je * High risk časná léčba BZB! BZB + ASCT BZP + MP Ideální prognostický model by měl zahrnovat cytogenetiku (cig-fish) a další parametry, např. β 2 M aj.. Stewart AK, Mayo Clinic (2007)

MM molek. stratifikace high a low risk nemocných s pomocí GEP ( high risk 15%, analýza 70 cluster 17 genů) M-? M-24 (měs.) (n-156) MODEL EXPRESE NÁDOR. GENŮ Identifikace high risk MM Agresivní klinický fenotyp Resistence na dosavadní léčbu * Časné zahájení experimentální léčby Shaughnessy JD (2008)

MM LÉČEBNÉ MOŽNOSTI History 1844 First documented case 1845 Abnormal urine protein, later termed Bence Jones protein 1895 Description of plasma cells 1928 First large case series of myeloma 1939 Serum protein spike identified 1956 Light chain types (later termed kappa and lambda) recognized International staging system 1975 Durie-Salmon staging system 2005 2005 Cytogenetic classification 1840 1850 1860 1870 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Steel and quinine 1845 Rhubarb and orange peel 1844 Treatment Urethane 1947 Melphalan 1958 Corticosteroides 1962 Autologous transplantation (T.J. McElwain and R.L. Powles) 1983 Thalidomide (S. Singhal and B. Barlogie) 1999 Bortezomib (R. Orlowski) 2002 Lenalidomide (P.G. Richardson, K.C. Anderson) 2002 Kyle and Rajkumar. Blood 2008;111:2962-2972

KONVENČNÍ CHEMOTERAPIE (historická léčba) MM LÉČEBNÉ MOŽNOSTI MM CHEMO-IMUNOTERAPIE (IT) ± VDT/ATKB (výb. allo) PODPŮRNÁ LÉČBA VÝBĚR LÉČBY ISS (D-S) Věk Cytogenetika High - Inter. - Standard risk MKN RI Non-IgG EMD Náhled pacienta Personalizovaná medicína UDRŽOVACÍ TERAPIE (?) LÉČBA RELAPSU / REFRAKTERNÍCH FOREM ( nové přístupy, klinické studie) Léčba end stage MM ( exper. nebo paliat. léčba ) AKTINOTERAPIE (Ložisková, HBI/TBI) rhuepo bisfosfonáty ATB imunoglobuliny G-CSF/GM-CSF hemodialýza analgetika plasmaferéza ortoped./neuroch.zákrok kyfoplastika rehabilitace

MM VÝBĚR LÉČBY 1. linie PONECHÁNÍ BEZ LÉČBY ( wait and see ) MGNV nikdy se neléčí chemoterapií High-risk MGNV Perspektivně biologická léčba nebo imunoterapie (?) ASYMPTOMATICKÁ/INICIÁLNÍ FÁZE MM (st. I dle D-S) často i několikaletá bezpříznaková stabilita předčasné zahájení chemoterapie nezlepšuje kvalitu i délku života Trvalé sledování hematologem (à-3 měsíce) nepromeškat vhodný okamžik zahájení léčby pacient musí ohlásit jakoukoliv změnu svého subjektivního stavu nehledat prozaické vysvětlení předejít vývinu těžko ovlivnitelných komplikací High-risk A-MM RDex + R - TTP, OR 81% Mateos MV (2011),CMG (2008)

MM INICIÁLNÍ CHEMO/IMUNOTERAPIE NOVÉ LÉČEBNÉ PARADIGMA (biologická / imunomodulační) Terčem nádorové bb. a mikroprostředí KD Přerušení spec. signálních drah regulujících proliferaci/apoptózu My.bb. - léky nové generace cílený, terčový, necytostatický a méně toxický efekt NOVÉ HYBRIDNÍ REŽIMY VE VŠECH FÁZÍCH MM (1. - x. linie IT, KT, UT) BIOLOGICKÝ LÉK + DEXAMETAZON + CHEMOTERAPEUTIKUM (M, C, A) THALIDOMID, BORTEZOMIB, LENALIDOMID MECHANISMUS LÉČEBNÉHO ÚČINKU BIOLOGICKÉ LÉČBY

MM HISTORICKÁ INICIÁLNÍ KONVENČNÍ CHEMOTERAPIE NESPLNĚNA KRITÉRIA / KONTRAINDIKACE VDT / ATKB 1965 1991 MP event. CP intermitentní cykly (á 1 měsíc x ~ 12) Nyní jen nemocní low risk, věk > 75-80 let, a polymorbidita - jednoduchá, levná, dobrá tolerance - OR - ~ 50%, OS - ~ 19-30 měs. (?) - sek. MDS! - léčba historická (1960-2007) POLYCHEMOTERAPIE VMP, VMCP, VBAP, MOCCA, VAD/VID, CED. - OR (60-70%), rychlejší efekt - ~ stejné OS jako MP - náklady, komplikací, tolerance, oportunní infekce Alexanian, R., NEJM 1994; 330: 484-489 Cum Survival[%] 100 80 60 40 20 0 0 MM KONVENČNÍ TERAPIE 50 100 Olomouc, 1976 1995; (n = 327) 1991-95 (n-92, M-44) 1986-90 (n-65, M-32) 1981-85 (n-60, M-38) 1976-80 (n-110, M-40) 150 200 mesíce

MM léčba seniorů /ne-transplantabilní nemocní LÉČEBNÉ MOŽNOSTI THALIDOMID (MYRIN) BORTEZOMIB (VELCADE) LENALIDOMID (REVLIMID) MPT TD CTD (ev. LD-Dex.) VD VMP, VCD VTD VRD (?) BAD, CVAD RD (LD-Dex, senioři) RMP RVD RCD RAD (?) ORR 60-80% ORR 70-95(100)% ORR 70-100% Aktivita bez ohledu na stádium (ISS 1-3) a věk (< 65 > let) Aktivita nezávisle na ISS 1-3 ne v ČR v 1.linii Richardson P (2007), Dimopoulos (2009), Hájek R (CMG 2008)

Percentage of subjects w/o event (%) MM PFS při léčbě VMP vs MP (VISTA) VMP MP VMP: M 24 měs. MP: M 16.6 měs. p < 0.000001 (měsíce) San Miguel J (2008)

MM léčebné možnosti léčby juniorů NOVÉ INDUKČNÍ REŽIMY Založené na: BORTEZOMIBU (Velcade) THALIDOMIDU (Myrin) LENALIDOMIDU (Revlimidu) KOMBINACE: KS CHTP Biol. působků NOVÉ MYELOABL.REŽIMY (před ATKB) nové léky mini-allo + auto TKB jiné léky než Melfalan NOVÉ LÉKY vs. VDT/ATKB CMG 2008 (R-Dex) +/- VDT/ATKB (časná vs. odložená, resp. salvage ASCT v relapsu) NOVÁ UDRŽOVACÍ, NEBO KONZOLIDAČNÍ LÉČBA Hájek R (CMG 2008)

Přehled léčebných přístupů konvenční chemoterapie režim MP zlatý standart od 1960 2000 polychemoterapie (kombinované režimy) VBMCP, VCAP, VBAP, VAD vysokodávková chemoterapie s podporou autologní transplantace kostní dřeně 1980 dosud nový zlatý standart pro mladé nemocné do 65 let 2000 dosud éra nových působků s biologickým mechanismem účinku

Thalidomide Mechanisms of action Anti-angiogenic Weak correlation between bone marrow angiogenesis and clinical/biological response Other mechanisms of action reported Thalidomide? Indirect toxicity Growth arrest Apoptosis Thalidomide ICAM-1 VCAM-1 TNF- IL-6 Thalidomide CD8 T cell costimulation Thalidomide Thalidomide bfgf VEGF

Thalidomide objev 1954 léčba ranních nevolností 1961 průkaz teratogenního efektu, stažení z trhu 1999 Arkansas thalidomid efektivní u pozdní relabující fáze MM od 2002 studie s thalidomidem - průkaz vyšší efektivity než dosavadní konvenční režimy

Thalidomid mechanismus účinku biological-based efekt Přímý cytotoxický efekt na maligní buňky - stimulace CD8+ T-ly Blokace angiogeneze (blokáda růstu fibroblastů, blokace VEGF) Down-regulace IL-6 a TNF-, snížení vazby NF- B Stimulace anti-cd3 T-lymfocytů Indukce sekrece IFN a IL-2 (Th1 odpověď) Inhibice adheze nádorových buněk a mikroprostředí kostní dřeně Zvyšení počtu NK buněk Indukce apoptózy myelomových plazmocytů Zástava růstu v G1 fázi buněčného cyklu přímý antimyelomový efekt in vitro Synergista konvenčních chemoterapeutik

Thalidomid nový zlatý standart EFS event free survival OS overall survival 2-leté EFS 54% vs 27% 3-leté OS 80% vs 64% Palumbo. Lancet. 2006;367:825.

Thalidomid pozitiva, negativa Pozitiva Negativa zlepšení účinku oproti konvenční chemoterapii (prodloužení EFS i OS) perorální podávání absence myelotoxicity levný lék periferní neuropatie nevhodný pro dlouhodobé podávání dosud není registrace v ČR riziko trombóz zácpa

Bortezomib Bortezomib NF-kB inhibition prolifération apoptose Résistance Direct and indirect toxicity Growth arrest Apoptosis Bortezomib Bortezomib VCAM-1 CD138 TNF- VEGF IL-6 IGF-1 Bortezomib Bortezomib VEGF

Bortezomib inhibice proteasomu 2004 Nobelova cena za chemii Aaron Ciechanover, Avram Hershko, Irwin Rose důležitost nitrobuněčné proteolytické degradace a role ubikvitinu v proteolytických pochodech 2003 bortezomib (Velcade) schválen FDA pro léčbu MM na podkladě studie SUMMIT

Bortezomib mechanismus účinku vysoká afinita bortezomibu ke katalytickému vazebnému místu v molekule proteazomu inhibice proteazomu - molekula odpovědná za regulaci proteinové exprese degraduje defektní proteiny ; současně štěpí proproliferační molekulu NF- B z neaktivní formy

Proteasome Inhibition

Bortezomib v kombinační léčbě Účinnost bortezomibu v rámci kombinací dále stoupá! Bortezomib je možné kombinovat s řadou léků pro jejich synergickou nebo aditivní léčebnou aktivitu Steroidy: Dex 1 Anthracykliny: DOXIL, adriamycin 2,3 Alkylační látky: cyklofosfamid, melphalan 4,5 IMiDs: thalidomid, lenalidomid 6,7 1. Mikhael et al. ASH 2006 (Abstract 3530) 2. Harousseau et al. JCO 2007;25(18S): Abstract 8002 3. Palumbo et al. Ann Oncol 2008;19:1160 1165 4. Kropff et al. Br J Haematol 2007;138:330 337 5. Popat et al. Haematologica 2008;93: Abstract 918 6. Terpos et al. Leukemia 2008 [Epub] 7. Anderson et al. ASCO 2008: Abstract 8545

Bortezomib pozitiva, negativa Pozitiva Negativa vysoká účinnost rychlý nástup efektu účinek i na ledvinné selhání absence myelotoxicity (trombocytopenie přechodná) účinný i při nepříznivých cytogenetických změnách t(4,14) protektivní účinek proti trombózám poléková neuropatie nelze dlouhodobé podávání injekční aplikace, vazba na centrum cena omezení vyplývající z lékové politiky pojišťoven

Lenalidomide Lenalidomide NFkB inhibition Growth arrest Apoptosis Direct and indirect Cell growth toxicity Survival Migration Drug resistance T cell NFAT IL-2 NK cell Lenalidomide ICAM-1 TNF- VEGF IL-6 Lenalidomide Dendritic cell PKC PI3K CD28 Lenalidomide VEGF Lenalidomide bfgf VEGF

Lenalidomid analog thalidomidu poprvé představen 2004 FDA schválen pro léčbu MM v roce 2006 Mechanismus účinku přímý protinádorový účinek imunomodulační účinek inhibice buněk stromatu ( podpory nádorového růstu) indukce apoptózy účinek anti-angiogenní a bránící tvorbě osteoklastů

Patients (%) Lenalidomid v indukci 100 75 MPR-R MPR MP Median PFS 31 months 14 months 13 months 50 p < 10-7 25 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (months) Median follow-up 25 months *Analysis based on data up to May 2010. p = 0.153 Palumbo A, et al. Blood. 2010;116:[abstract 622]. Updated data presented at ASH 2010.

Lenalidomid pozitiva, negativa Pozitiva Není neurotoxický výhoda pro dlouhodobé použití (udržovací terapie) výrazný efekt oproti konvenčním režimům perorální podání ambulantní režim, velmi dobrá tolerance léčby otázka léčby MGUS Negativa cenově nákladný (1 měsíc léčby = 150tis. Kč) nepřesvědčivý efekt v indukci myelotoxický (neutro a trombopenie) nadále trvá teratogenita riziko sekundárních nádorů při dlouhodobé léčbě indikační politika zdravotních pojišťoven v ČR pouze na max. 8 cyklů terapie,

Přínos nových léků v léčbě MM Rychlý nástup účinku vhodné léky pro indukční léčbu (nepoškozují KB) nenahraditelné v léčbě rezistentních onemocnění Zlepšení OR, prodloužení TTP i OS! často překonávají negativní PF (např. CH13) Starší nemocní je tolerují Frekventní výskyt NÚ x většina je reverzibilní znalost a minimalizace = max. efekt!

Aktuálně zkoušené a perspektivní léky Carfilzomib nový proteasomový inhibitor selektivnější, ireverzibilní, nižší toxicita, delší účinnost ONX 0912 perorální proteasomový inhibitor Pomalidomid IMiD 2. generace - analog thalidomidu s imunomodulačními účinky; obdobný jako lenalidomid, ale účinný i u nemocných refrakterních na lenalidomid, navíc zvýšená inhibice TNF Elotuzumab - monoklonální protilátka proti CS1 glykoproteinu (na buňkách MM, NK, CD8 Tly, aktivovaných monocytech) protilátková cytotoxicita, v monoterapii u relebujícího myelomu nízký/žádný efekt, zvyšuje významně účinek lenalidomidu

Aktuálně zkoušené a perspektivní léky HDAC inhibitory: ovlivnění histonových proteinů Vorinostat zvyšuje senzitivitu k thal, Dex, proteosomových inhibitorů Panobinostat zvyšuje citlivost MM linií rezistentních na Dex, Mel, ADM, brání stimulu růstových působků z kostní dřeně na MM Bendamustin znovuzrozená molekula alkylační cytostatikum s účinkem antimetabolitů nemá skříženou rezistenci s ostatními alkylátory nový efekt aktivace p53 indukované DNAstresové odpovědi a indukce apoptózy, inhibice mitotických kontrolních bodů 1

Nové podpůrné léky Denosumab monoklonální protilátka proti RANKL - srovnatelné snížení rizika kostních fraktur a nových osteolýz jako bisfosfonáty (zoledronová kyselina) x zvýšené riziko úmrtí Erytropoetin Rosiglitazon

MM VYSOKODÁVKOVANÁ CHEMOTERAPIE/AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACE KMENOVÝCH BUNĚK VDT/ATKB cílem MRD a OS STANDARDNÍ TERAPIE 1. LINIE U < 65 (70) let (?) Indukční fáze - namísto VAD: - Thalidomid T-Dex, CTD - Bortezomib V-Dex, BAD, VTD, VCD - Lenalidomid R-Dex, RAD Bez podstatné změny. fáze stimulační, myeloablativní a převod APKB Není kurativní OS ale > 80 měs. OOR - ~ 90%, KR/nKR 40-60% TRM ~ 1% DVOJITÁ SEKVENČNÍ VDT Dvojitá auto-tkb lehce lepší výsledky ( KR a OS) - nedosažení OR nebo progrese Dvojitá auto-tkb + minialogenní TKB - High-risk MM - HLA ident. sourozenci, TRM - ~ 11-20%, GVHD - ~ 50% UDRŽOVACÍ TERAPIE NEVYŘEŠENA již ne INF- (OS + 6 měs.) REVLIMID! Thalidomid u VGPR po VDT/ATKB (?) Vakcinace dendr. bb. (?) KS se neuplatnily

MM INDIKACE T-AuPKB INDIKACE Věk < 65 (70) let PS 2 Časná indikace (< 6-12 měs. od dg.) Nepředléčený pacient (Alkeran, BCNU/CCNU, aktinoterapie) Nepřítomnost závažné interní nemoci: - plicní - renální (?) - srdeční - infekce (HIV ) - jaterní SPLŇUJE ASI 50% NEMOCNÝCH S MM

MM somatektomie a balónková kyfoplastika obratlových těl Stav po somatektomii L2 - L3 a náhradě Harmsovým košíkem, současná zadní dekomprese a stabilizace transpedikulárními šrouby. M. Repko, 2006 Dudeney, S., 2002

Vertebroplastika a kyphoplastika Patologické kompresivní fraktury obratlů lze řešit provedením vertebro resp. kyfoplastiky Vertebroplastika - podstatou metody je vyplnění obratlového těla speciálním kostním cementem Kyphoplastika - metoda je obdobná jako vertebroplastika, ale před aplikací kostního cementu je pomocí speciálního nástroje vytvořená dutina v obratlovém těle nebo v osteolytickém ložisku. Tím může dojít k reparaci výšky obratlového těla. Aplikovaný kostní cement není tekutý, má konzistenci "žvýkací gumy" a proto jen minimálně může dojít k jeho úniku do okolí.

Kostní nemoc, Kostní postižení je jedním z nejvýznamnějších postižení u mnohočetného myelomu Hlavní příznaky kostního postižení u mnohočetného myelomu při diagnóze: Difusní osteopenie a /nebo fokální osteolytické léze (70-80%) Patologické fraktury Kostní bolestivost (60%) Hyperkalcemie Kostní léze mají malou schopnost k hojení a mohou progredovat i při léčbě

Projevy kostního postižení u mnohočetného myelomu Vleklé bolesti zad (více měsíců), lokální či krátkodobá celková léčba bez efektu Náhle vzniklá prudká bolest zad s/bez neurologického deficitu Náhle vzniklá bolest kostní v jiné lokalizaci (žebra, oblast pánve, dlouhé kosti)

Léčba kostního postižení: léčba bisfosfonáty V terapii kostního postižení u mnohočetného myelomu se uplatňují bisfosfonáty, analgetika, radioterapie a ortopedické a neurochirurgické přístupy V terapii kostního postižení byl prokázán významný přínos látek ze skupiny bisfosfonátů, z nichž máme v současné době v České republice dostupné lékové formy clodronatu, pamidronatu, zoledronatu a ibandronatu. Všechny preparáty bisfosfonátů jsou při použití odpovídajícího dávkování považovány za obdobně účinné. Dlouhodobé podávání bisfosfonátů snižuje kostní morbiditu a zlepšuje kvalitu života, snižuje spotřebu analgetik i frekvenci analgetické radioterapie Z nežádoucích účinků je třeba se zmínit o možné nefrotoxicitě a riziku vzniku osteonekrózy čelisti.

Bisfosfonáty: riziko osteonekrózy čelisti Tento jev byl poprvé popsán v roce 2003 Nejnovější bisfosfonáty, zejména zoledronat a pamidronat, a zcela výjimečně i jiné bisfosfonáty způsobují problémy s hojením rány po extrakci zubu V ráně se pak usídlí infekce a postupně se rozšiřuje oblast neživé (nekrotické) kosti a způsobuje tak někdy značnou bolestivost Co z toho plyne pro nemocného? Před zahájením léčby bisfosfonáty, hlavně zoledronatem a pamidronatem, by nemocní měli navštívit svého zubaře a obecně měli by věnovat zvýšenou péči o dutinu ústní

Operační léčba patologické fraktury Cílem operačního řešení je odstranění bolestí, návrat funkce končetiny Indikace: ABSOLUTNÍ nestabilní patologická zlomenina RELATIVNÍ hrozící zlomenina v osteolytickém ložisku bolesti neustupující po konzervativní léčbě i přes radio a chemoterapii progredující osteolytické ložisko výrazná deformita (cílem zmenšení ložiska )

Chirurgická léčba patologických fraktur Ošetřování patologických fraktur dlouhých kostí u nemocných s mnohočetným myelomem se zásadním způsobem liší od ošetřování zlomenin u zdravých osob. Patologická fraktura kosti se sama nehojí. Základním principem ortopedického ošetření je vhodná vnitřní fixace při patologické zlomenině. Uvažovat o ní ale musíme již v případě velkého osteolytického ložiska, které významně omezuje pevnost kosti a ohrožuje patologickou frakturou v budoucnu.

Radioterapie Ozářením osteolytického ložiska kurativní dávkou (kolem 40 Gy), je možno dosáhnout zmenšení počtu nádorových buněk a jejich osteolytické aktivity. Radioterapie má výrazný analgetický efekt.

Léčba bolesti V léčbě bolestí jsou často nutná analgetika včetně opioidů ve všech jejich aplikačních formách včetně transdermálních Nesteroidní antiflogistika nejsou doporučována u pacientů s renální insuficiencí Nedílnou součástí léčby mnohočetného myelomu je také radioterapie Její nejčastější indikací je bolestivé kostní ložisko, vhodná je však i u nebolestivých, velkých ložisek, která snižují pevnost kostí, s cílem zastavit proces vedoucí k patologické fraktuře

Léčba bolesti Terapie v akutní fázi zprvu klid na lůžku analgetika titrace k potlačení bolesti - dlouhodobě působící (náplasťová analgetika) - rychle působící na průlomovou bolest - infuzní protibolestivá léčba ložiskově RTG ozáření korset operativní řešení fixace, TEP vertebroplastika Léčba v chronické fázi analgetika rehabilitace, lázeňská léčba..

Patologická fraktura Patologickou frakturou nazýváme zlomeninu kosti, která vznikne bez odpovídajícího násilí (např. po dosednutí, při přetáčení na lůžku atd.). Příčinami patologických fraktur mohou být jak místní oslabení kosti osteolýzou nebo difuzní osteoporóza Velké osteolytické ložisko s hrozící patologickou frakturou se projevuje stupňováním bolesti, která je závislá na namáhání kosti. Při narušení pevnosti kosti dochází k mechanické deformaci a k dráždění receptorů jak v trabekulární, tak v kortikální vrstvě. Nově vzniklá patologická fraktura způsobuje prudkou bolest v místě jejího vzniku. Při dislokaci konců kosti hrozí krvácení. Klinickými známkami zlomeniny jsou bolest spontánní, otok, hematom, deformace, a porušení funkce končetiny. U hrozící patologické zlomeniny je důležitým symptomem bolest zhoršovaná zátěží končetiny.

Fyzioterapie a ortopedické pomůcky Je důležité udržovat mobilitu nemocného, neboť nehybnost zvyšuje ztráty vápníku z kostí a riziko infekcí a rovněž také snižuje kvalitu života Fyzioterapie a ortopedické pomůcky jsou přínosem Důležitá je rovněž prevence pádů

Očišťovací metody Hemodialýza Plasmafereza Hi cut off membrány

Léčba anemie Transfuze ery Erytropoetin

Délka života MM VÝVOJ PROGNÓZY (Olomouc 1959 2011) (n-567) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 OS (měsíce) 1996-2011 HDT / ASCT + Biol. terapie (TVR) (n-28, M-95) 1997-2011 KT (VAD,MP,M2 + Biol. terapie (TVR) (n-26, M-74) 1996-2007 ASCT / IT (bez Biol. terapie) (n-77, M-67) 1987-1995 KT / VAD, M-2, MP, NOP (n-78, M-41) 1981-1985 VMCP, M-2, VAD (n-57, M-34) 1976-1980 VMP / VMCP, VBAP, VCAP (n-108, M-40) 1963-1975 MP, CP (n-67, M-19) 1959-1963 Sympt. terapie (n-22, M-8) 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 měsíce B. Wiedermann, V. Koďousková, K. Indrák, J. Bačovský, M. Zemanová, J. Minařík, T. Pika, V. Ščudla et al., 2011

Sy.T. Výsledky terapie (OS/od Dg.), Olomouc (1959-2011) (n-567) OS medián celkového přežití 1959-1963 1963-1975 (MP,CP) 1976-1985 (VM(C,B,A)P,M2) HDT/ASCT KT 1987-1995 (M2,VAD,MP,VMCP,NOP,Cy-VAD) 1996-2007 KT s CTD / V-Dex 1996-2011 KT + Biol.terapie TVR 1996-2007 HDT/ASCT bez BT (s IT) 1996-2007 HDT/ASCT + CTD/V-Dex (s IT) 1996-2011 HDT/ASCT + Biol.terap. TVR měsíce B. Wiedermann, V. Koďousková, K. Indrák, J. Bačovský, M. Zemanová, J. Minařík, T. Pika, V. Ščudla et al., 2011