R. Krajčovičová, R. Hudeček Souhrn: Termín nadváha a obezita označuje zmnožení tuku v organismu nad hranici normy. Jedná se o pandemickou nemoc jejíž incidence v posledních letech výrazně stoupá. Dle Centra pro diagnostiku a léčbu obezity trpí v ČR nadváhou nebo obezitou celkem 66 % mužů a 54 % žen ve věku od 20 do 65 let. Nadváha a obezita zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, úrazovost, výskyt degenerativních onemocnění pohybového systému, výskyt karcinomů různých orgánů, spolupodílí se na rozvoji syndromu insulinové rezistence (Reavenova syndromu X). Je rovněž doprovázená závažnými endokrinními poruchami. U žen dochází k zvýšené produkci androgenů s následní hirzutizací. Často se připájí syndrom polycystických ovarií s acyklicky zvýšením LH a estradiolu, snížením FSH, nepravidelnými anovulačními cyklami a z toho resultujícími poruchami fertility [1]. Úspěšnost léčby neplodnosti metodami asistované reprodukce je obezitou snížena [3]. Obézním pacientkám musí být podávávány vyšší dávky gondotropinů a delší dobu [22,23]. U obézních žen a žen s nadváhou bývá dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Nízký fertilizační a implantační potenciál oocytů a změněná kvalita endometria v důsledku metabolických a hormonálních změn vedou k častějšímu selhání IVF léčby ve srovnání s pacientkami s normální hmotností [3]. Redukce hmotnosti o pouhých 5 10 % vede k výrazné redukci všech rizik a zvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství a porodu zdravého dítěte [3]. Léčba obezity je komplikovaná a vyžaduje interdisciplinární přístup. Dodržení speciálních dietních programů, zvýšení fyzické aktivity a celková změna životného stylu behaviorální psychoterapií jsou pro léčbu nevyhnutné. Moderní farmakoterapie přispívá k rychlejší a efektivnější redukci hmotnosti. Na druhé straně, s její pomocí dosažený úspěch by měl pacienta povzbudit k dlouhodobému dodržování celého komplexu dietních a režimových opatření. Klíčová slova: Nadváha a obezita body mass index (BMI) anovulačné cykly syndrom polycystických ovarií insulinová rezistence sibutramin studie STORM Summary: The terms obesity and overweight denominate excessive growth of fat in the human body. It is a pandemic the incidence of which has increased dramatically over the recent years. 66 % of men and 54 % of women aged 20 to 65 are affected by overweight and obesity in the Czech Republic (data from the Centre for Diagnosis and Therapy of Obesity). Overweight and obesity increase cardiovascular morbidity and mortality, accident rate, the incidence of locomotive system degenerative diseases, of carcinoma of different organs, and contributes to the development of the syndrome of insulin resistance (Reaven s X syndrome). Overweight and obesity are also associated with serious endocrine disorders. A typical example is increased androgen production and subsequent hirsutism. A frequent additional complication is the polycystic ovary syndrome. Acyclic elevation of LH and estradiol, FSH depression, irregular anovulatory cycles lead to fertility failure [1]. Obesity reduces the success rate of sterility therapy using methods of assisted reproduction [3]. Fat women need to take higher levels of gonadotropins for a longer time [22,23]. Obese women and women with overweight have a lower pregnancy rate on cycle [3]. They also have a lover fertilisation and implantation rate. Endometrial quality is altered as a consequence of metabolic and hormonal changes. These lead to more frequent failure of IVF therapy [3]. Weight reduction by only 5 10 % reduces dramatically all risks and increases the chance for pregnancy and delivery of a healthy child [3]. The therapy of obesity is a complex issue and requires interdisciplinary approach. Special diets, increased physical activity and an overall change of lifestyle with the help of behavioural psychotherapy are essential. Modern pharmacotherapy contributes to quicker and more effective weight reduction. On the other hand, the success achieved with it should encourage the patient to adhere, in the long run, to the diet and lifestyle guidelines as a whole. Key words: overweight and obesity body mass index (BMI) anovulatory cycles polycystic ovary syndrome insulin resistance Sibutramine STORM study Úvod Nadváha a obezita je pandemická masová a společností akceptovaná nemoc [1]. V souvislosti se zlepšující se životní úrovní počet lidí s nadměrnou hmotností od konce 2. světové války neustále stoupá. Varující je vzestup nadváhy a obezity v některých dřívějších zemích třetího světa, které v nedávné době zaznamenaly rychlý ekonomický boom (Thajsko, Malajsie, Indonésie, Indie aj). V České republice žije v současnosti asi 1 100 000 obézních ve věku 20 65 let, přičemž míra obezity se pohybuje mezi 16 20 % u dospělé mužské populace a mezi 20 25 % u žen [2]. Dnes je již jednoznačně potvrzeno, že se nejedná o pouhou kosmetickou vadu, nýbrž o závažný rizikový faktor mnoha chorob. Nadváha a obezita má závažné zdravotní důsledky. Zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, úrazovost, výskyt degenerativních onemocnění pohybového systému, výskyt rakoviny různých orgánů (endometria a mamy u žen, prostaty u mužů, kolorektálního karcinomu u obou pohlaví), zvýšen je i výskyt cholecystolitiázy a respiračních nemocí. Androidní varianta obezity je součástí aglomerace H fenoménu syndromu inzulinové rezistence (Reavenova syndromu X). Syndrom inzulinové rezistence asociuje hyperinzulinizmus, hyperglykemii (hlavní symptom noninzulin dependentního diabetes mellitus IDDM), hyperlipoproteinemii, hypertenzi a hirzutizmus. Spolu s kouřením jsou to hlavní www.praktickagynekologie.cz 109
rizikové faktory aterotrombogeneze, ischemické choroby srdeční a cévních onemocnění mozku. Nadváha a obezita je rovněž doprovázeny závažnými endokrinními poruchami. U žen dochází ke zvýšené produkci androgenů s následnou hirzutizací. Často je součástí syndromu polycystických ovarií s acyklickým zvýšením LH a estradiolu, snížením FSH, nepravidelnými anovulačními cykly a následně rezultujícími poruchami fertility [1]. U žen s nadměrnou hmotností se zvyšuje nutnost využití metod asistované reprodukce, přičemž nadváha a obezita výrazně snižují úspěšnost léčby metodami IVF/ET [3]. Definice obezity Termín nadváha a obezita označuje zmnožení tuku v organizmu nad hranici normy. Vzniká důsledkem dlouhodobé nerovnováhy mezi příjmem a výdejem energie. K posouzení přítomnosti a závažnosti nadváhy a obezity lze použít více či méně náročné antropometrické metody pro stanovení podílu tukové hmoty v organizmu, standardní rovnice nebo tabulky a grafy (např. často používané tabulky doporučené hmotnosti americké Metropolitní pojišťovací společnosti). Prakticky se opustilo stanovení tzv. Brocova indexu: BI = hmotnost v kg/(výška v cm 100) Tento index je nevhodný z několika důvodů, zejména proto, že koreluje s výškou a nehodí se tedy univerzálně pro malé i velké jedince. Jednoduchou, rychlou a dnes nejběžněji používanou metodou je výpočet Queteletova indexu BMI (Body Mass Index), který byl definován již v polovině 19. století. Vyjadřuje vztah tělesné hmotnosti vzhledem k výšce a pro orientační diagnózu plně postačuje. BMI = hmotnost v kg/(výška v m) 2 Ideální rozmezí BMI se stanovuje statisticky podle rozložení v populaci (normální, ideální = nejhojnější), přitom jsou nadváha a obezita vymezeny 85. a 95. percentilem. Jako normální hmotnost bývá udávána hodnota BMI 18,5 až 25 kg/m 2. Pod touto úrovní klasifikujeme onemocnění již jako podvýživu. V různých dobách byl však společenský ideál pod touto hranicí a i dnešní účastnice soutěží krásy mívají BMI nižší než normální. Tělesnou hmotnost pak podle BMI klasifikujeme dle tab. 1. Tab. 1. Kvantitativní klasifikace nadváhy a obezity podle BMI. podvýživa do 18,5 normální hmotnost 18,5 25 nadváha 25 30 obezita I. stupně (mírná) 30 35 obezita II. stupně (střední) 35 40 obezita III. stupně (morbidní) nad 40 Nadváha je považována za předstupeň obezity. Zdravotní rizika však evidentně stoupají již od BMI 25 a riziko ostře stoupá od hodnoty 27. Morbidní obezita je pak závažným onemocněním a osoby s tímto stupněm obezity nepřežívají většinou 60 let. Optimální životní prognózu mívají podle řady studií jedinci s BMI 20 až 22. Po užití BMI je tedy celosvětově uznávaným měřítkem pro stanovení diagnózy nadváhy či obezity, zároveň může sloužit i jako ukazatel životní prognózy a rizika většiny komplikací [4]. K jednoduchým a levným metodám stanovení množství tuku v organizmu patří měření kožních řas kaliperem a bioelektrická impedance (BIA). Jiné postupy (hydrodenzitometrie, počítačová tomografie CT, nukleární magnetická rezonance NMR, duální rentgenová absorpciometrie DEXA, stanovení přirozeného 40K izotopu) jsou technicky a finančně náročnější a používají se spíše pro výzkumné účely. Rozmezí normy se pohybuje mezi 10 20 % tělesného tuku pro muže a 15 30 % pro ženy. Pro diagnózu je rovněž důležité rozložení tuku v organizmu. Rozlišujeme obezitu androidní (mužského typu, abdominální, viscerální, tvaru jablka) a gynoidní (ženského typu, gluteofemorální, tvaru hrušky). Ženské pohlavní hormony estrogeny zasahují do rovnováhy lipogeneze a lipolýzy a ovlivňují tak rozložení tukové tkáně v organizmu. Ženy mají vyšší koncentraci lipogenetického enzymu lipoproteinové lipázy ve femorálních adipocytech, což vede k přednostnímu ukládání tuků v nižších částech těla [5]. Toto rozložení tuku má příznivější prognózu z hlediska zdravotních rizik, což souvisí s nižším výskytem kardiovaskulárních onemocnění u žen až asi do 50. roku života. Androidní typ s nahromaděním tukové tkáně v oblasti hrudníku a břicha bývá typická u mužů. Na rozdíl od gynoidního typu zde dochází k rychlejší lipolýze s následným uvolněním volných mastných kyselin do oběhu. Androidní typ je proto spojen s větším výskytem kardiovaskulárních a metabolických komplikací. Tento typ obezity se objevuje také v postmenopauze, což souvisí s nárůstem kardiovaskulárních onemocnění u žen po 50. roce života. Distribuci tuku lze určit pomocí DEXA, CT nebo jednoduchého, i když méně přesného měření obvodu pasu, příp. poměru pas/boky (WHR) [6]. Pro jednoduchou klasifikaci byl řadu let používán poměr obvodu pasu a boků, index pas/boky (waist to hip ratio), zkracovaný obvykle WHR. Uvádělo se, že hranicí androidního typu je u mužů poměr nad 1,0 a u žen nad 0,8 nebo 0,85. Dnes je tento index prakticky opuštěn a měření pouze obvodu pasu se ukázalo významnější a ve studiích nejlépe korelovalo s přesným měřením metabolicky rizikového viscerálního (intraabdominálního) tuku. Obvod pasu se obvykle měří v místě viditelného pasu nebo v polovině vzdálenosti mezi lopatou kosti kyčelní a posledními žebry. Riziko metabolických komplikací, tj. tendence k androidnímu typu obezity, je úměrné obvodu Tab. 2. Kvalitativní určení metabolických rizik podle obvodu pasu. mírné výrazné ženy nad 80 cm nad 88 cm muži nad 94 cm nad 102 cm 110 Prakt Gyn 2008; 12(2)
pasu a obvykle se klasifikuje na mírné a výrazné (tab. 2) [7]. Epidemiologie nadváhy a obezity Nadváha a obezita je pandemické onemocnění moderní společnosti. Přibližně každých 20 let se prevalence nadváhy a obezity a NIDDM v populaci zdvojnásobí [1]. Prevalence nadváhy a obezity závisí od kritérií použitých na hodnocení tělesné hmotnosti. Standardně se jako nadváha definuje hodnota BMI 25 29,9 a obezita se označuje BMI 30 a více. Dle Centra pro diagnostiku a léčbu obezity trpí v ČR nadváhou nebo obezitou celkem 66 % mužů a 54 % žen ve věku od 20 do 65 let. Obezita postihuje kolem 17 % mužů a 21 % žen. Obezita v dětství se za posledních 10 let ztrojnásobila. V ČR trpí nadváhou 7 8 % dětí a obezitou 6 7 % dětí. Tab. 3 detailně ukazuje výskyt nadměrné hmotnosti u českých žen v závislosti na věku [9]. Tab. 3. Rozložení BMI u žen v ČR a [9]. a Šetření HIS ČR 2002 [10] se zúčastnilo 1 307 žen nad 15 let Procento respondentek podle BMI VĚK pod 17,9 18,0 19,9 20,0 26,9 27,0 29,9 nad 30 průměr 15 24 let 7,8 23,5 61,8 4,9 2,0 21,5 25 34 let 3,3 18,4 65,6 7,4 5,3 22,9 35 44 let 1,8 9,2 68,7 8,0 12,3 24,3 45 54 let 1,3 2,1 58,5 20,5 17,5 26,3 55 64 let 1,0 42,9 23,2 32,8 28,3 65 74 let 0,7 0,7 45,6 24,2 28,9 27,7 nad 75 let 0,9 4,6 52,3 21,1 21,1 26,8 celkem 2,5 9,3 57,3 14,9 16,1 25,2 Tab. 4. Dědičné faktory ovlivňující rozvoj nadváhy a obezity [8]. energetický výdej (klidový, postprandiální i spontánní pohybová aktivita) schopnost spalovat tuky a sacharidy charakter vláken kosterního svalu a s tím související oxidace energetických substrátů aktivita enzymů tukového metabolizmu (např. hormon-senzitivní lipázy) citlivost k inzulinu chuťové preference tuků a sladkého nastavení mechanizmů regulujících tělesnou hmotnost v hypotalamu (tzv. bodystat nebo adipostat) Etiopatogeneze nadváhy a obezity Z hlediska etiopatogeneze můžeme nadváhu a obezitu definovat jako poruchu homeostázy energie nebo jako konflikt genů úspornosti (trifty geny) s podmínkami dostatku potravy. Současná medicína již odmítá redukovat příčiny vzniku nadváhy a obezity na pouhou nekázeň v jídle a nedostatek pohybu. Přímou příčinou sice zůstává dlouhodobá pozitivní energetická bilance, ale zdůrazňována je multifaktoriální etiologie zahrnující vlivy exogenní i endogenní. Genetické faktory mají determinující úlohu, environmentální jsou realizátory genetické predispozice. Podle odborníků je tělesná hmotnost dána geneticky z 25 40 % (tab. 4) [8]. Pravděpodobně ale neexistuje jediný gen, který by určoval genetickou predispozici k nadváze či obezitě jako např. gen ob kódující proteohormon leptin v tukové tkáni hlodavců. Mimoto komplikuje polygenní základ mnoho faktorů životního stylu a vnějšího prostředí. Z epidemiologických šetření vyplývá, že nadměrnou hmotností trpí obecně častěji např. jedinci s výskytem obezity v rodině, s nižším vzděláním a nižším příjmem, s výraznější psychickou alterací (stres, deprese, úzkost), odnaučení kuřáci. Také pohled na průběh celého lidského života umožňuje vymezit určitá riziková období pro vznik a rozvoj nadváhy a obezity: prenatální a časné postnatální období, doba dospívání, zejména u dívek, významné životní změny (nástup do školy, zaměstnání, rodinné nebo pracovní problémy, ukončení sportovní činnosti, odchod do důchodu apod), těhotenství a období po něm, klimakterium [6]. Tuková tkáň není jen pasivním depozitem naakumulované energie. Jedná se o velice aktivní orgán, který významně zasahuje do řízení homeostázy energie v organizmu. Tvoří se zde mnoho faktorů (tzv. adipocytokinů), které významně ovlivňují metabolizmus a příjem potravy (např. leptin, agouti protein, TNFα, IL-1, IL-6, angiotenzinogen aj). Současně je dovede i přijímat [1]. V etiopatogenezi nadváhy a obezity se uplatňují početné specifické a nespecifické faktory. Z nespecifických faktorů jsou to: 1. Při obezitě, cukrovce, hypertenzi a hyperlipoprotinemii se pozorují časné změny mikrocirkulačních poměrů tkání, které souvisejí s dysfunkcí cévního endotelu. Mikrocirkulační změny ovlivňují dostupnost hormonů (inzulin, leptin) i metabolických substrátů pro cílové tkáně. 2. Fenomén down-regulace receptorů. V případě dlouhodobého nadbytku jakéhokoliv hormonu v organizmu klesá počet jeho specifických receptorů a efekt hormonu se snižuje. Tuková tkáň produkuje leptin. Leptin představuje signál pro regulaci příjmu potravy, a tím i tělesné hmotnosti. Leptinové humorální signály směrují do hypotalamu, kde se nachází centrum hladu a sytosti. U obézních lidí byly zjištěny zvýšené hladiny cirkulujícího leptinu, proto se v patomechanizmu vzniku nadváhy a obezity uvažuje o leptinové rezistenci. Expandovaná tuková tkáň rovněž zvýšeně, úměrně své mase, www.praktickagynekologie.cz 111
produkuje nejen leptin, ale lokálně regeneruje kortizol, aromatizuje androgeny a produkuje cytokiny, které vedou ke zvýšení postreceptorové inzulinové rezistenci, zpomalují fibrinolytické procesy a u žen zasahují do produkce hormonů. Vliv nadváhy a obezity na plodnost žen U žen s nadváhou nebo obezitou jsou významně častěji pozorovány poruchy ovulačního cyklu vedoucí k neplodnosti. Srovnání hormonálního profilu těchto žen trpících amenoreou a žen s pravidelnými menzes naznačuje různé patofyziologické mechanizmy, zejména přítomnost hyperandrogenizmu [11]. U žen s nadměrnou hmotností byla opakovaně potvrzena zvýšená sekrece androgenů ve vaječnících a kůře nadledvin. Existuje mnoho dílčích teorií vysvětlujících přítomnost hyperandrogenizmu u těchto žen [10]. Nejvíce uznávaná je teorie primární periferní inzulinorezistence u jedinců s nadváhou a obezitou. Ta vede k hyperinzulinemii. Hyperinzulinemie stimuluje v ovariích androgenezi. Tato stimulace jde cestou receptorů pro IGF, kterých je v ovariu dostatek. Jedná se buď o klasický příklad vztahů mezi inzulinem a steroidogenezí [12,13], nebo o vyšší reaktibilitu ovariálních receptorů z jiné příčiny. Změny hypofyzárních hormonů mohou být podle této teorie druhotné, dané vyšší hladinou androgenů. Významnou teorií je i defekt serinové fosforylace se společným projevem na periferních inzulinových receptorech, v ovariích i nadledvinách při steroidogeneze. I přes současné zvýšení katabolizmu androgenů tak dochází k mírnému vzestupu hladin celkového testosteronu a androstendionu. Za normálních okolností je asi 66 % cirkulujícího testosteronu vázáno na sex-hormone-binding globulin (SHBG). Při hladovění (např. při anorexii) se koncentrace SHBG zvyšuje. Hladina SHBG naopak klesá s rostoucím BMI především u androidního typu a také u syndromu polycystických ovarií (zvláště je-li spojen s nadváhou a obezitou), což má opět za následek vyšší koncentrace androidních hormonů. Jedním z možných vysvětlení je opět hyperinzulinizmus, který obě onemocnění provází. Experimentální studie in vitro ukazují, že inzulin vykazuje inhibiční účinek na syntézu SHBG v játrech. Omezení kalorického příjmu vede ke snížení sekrece inzulinu, zvýšení SHBG a poklesu plazmatického volného testosteronu. Rovněž aplikace léků zvyšujících inzulinovou senzitivitu, např. metforminu, ukazuje slibné výsledky v léčbě chronické anovulace [11,14,15]. K aromatizaci androgenů a estrogenů dochází mimo jiné i v tukové tkáni, a tato přeměna je proporcionálním stupněm nadváhy a obezity. Aktivita aromatázy po redukci hmotnosti však neklesá u všech jedinců, což nasvědčuje tomu, že aktivita enzymu je více vázána na množství adipocytů než na obsah tuku v nich. Kontinuální expozice estrogenům z tukové tkáně by následně mohla vést k poruchám sekrece gonadotropinů (prodloužení intervalu mezi pulzacemi luteinizačního hormonu LH a pravděpodobně i sekrecí GnRH, zvýšení poměru LH/FSH folikuly stimulujícího hormonu), a následně k vyšší tvorbě androgenů rezultující v chronickou anovulaci a hirzutizmus [11]. Syndrom polycystických ovarií První zmínky o syndromu polycystických ovarií uvádí snad již v roce 1721 Malpighiho, žák Antonia Vaisneri. Dále onemocnění popsali v roce 1935 Stein a Leventhal, po nich je v části literatury i pojmenováno jako Steinův-Leventhalův syndrom. V 50. letech bylo poprvé zjištěno zvýšení LH a Kahn v roce 1976 popsal u tohoto onemocnění dnes nejdůležitější faktor patogeneze inzulinorezistenci [7]. Syndrom polycystických ovarií je onemocněním velmi častým. Není to onemocnění jen gynekologické, ale onemocnění s řadou metabolických a endokrinních nálezů včetně výskytu diabetu [12,16]. Postihuje pravděpodobně cca 5 až 10 % žen. Asi 35 až 45 % (ojediněle se uvádí až 80 %) pacientek se syndromem polycystických ovarií je obézních [7]. Uvádění podobných čísel je však problematické, neboť diagnostická kritéria syndromu jsou často velmi sporná. V roce 1990 byla na mezinárodní konferenci v Bethesdě navržena 3 kritéria: hyperandrogenizmus, chronická anovulace (nutné je vyloučení enzymových deficitů na úrovni nadledvin, např. deficitu 21-hydroxylázy, dále hyperprolaktinemie a androgeny produkujících novotvarů) a hyperinzulinemie [7]. Častým, ale ne 100% příznakem je hirzutizmus, alopecie a akné. Na ovariích nemusí být podle této definice morfologické změny. Starší definice předpokládaly přítomnost alespoň 8 subkapsulárně uložených cyst na vaječnících o průměru 10 mm. Klasickým endokrinním kritériem byl vyšší poměr LH/FSH (obvykle nad 2,0), který se již také ke stanovení diagnózy nepožaduje [16]. Jak metabolické a hormonální naladění pro syndrom polycystických ovarií vzniká, respektive kde je primární porucha, je stále poměrně nejasné. Výzkumu polycystických ovarií se v posledních 10 letech věnují velké týmy a výsledky jsou mnohdy kontroverzní a nepřehledné. U pacientek se opakovaně vyšetřovala inzulinová rezistence a analyzovaly se poměry na inzulinových receptorech. Byla zaznamenána vyšší autofosforylace, zvýšená tzv. na inzulinu nezávislá serinová fosforylace. Diskutují se i poruchy na úrovni tzv. IRS substrátů, dále např. úloha TNFα např. fosforylace IRS-1 indukovaná TNFα. Udávají se také defekty tzv. glykoproteinu PC-1. Nedávno byla prokázána i inzulinorezistence u příbuzných mužů. Takzvaná serinová fosforylace je jev, který vysvětluje hyperandrogenizmus i inzulinorezistenci. Jde o klíčový jev sekrece androgenů v ovariu i nadledvinách, jev důležitý i na inzulinových receptorech [7]. V řadě prací je zjišťována jasná souvislost s abdominální obezitou a zdá se, že inzulinorezistentní a hyperan- 112 Prakt Gyn 2008; 12(2)
drogenemické jsou jen ženy s vyšším množstvím abdominálního tuku (i když některé nemají zásadní nadváhu). Typické je snížení SHBG u pacientek, zejména u obézních. Inzulinorezistenci mají podle některých autorů také jen ženy s přítomnými anovulačními cykly. Ženy se syndromem polycystických ovarií mají nižší bazální energetický výdej a mají také nižší postprandiální termogenezi. V tom je analogie s androidním typem, metabolickým syndromem i diabetem. Patogeneticky se může podílet i relativní nedostatek gestagenů a následně převaha kortizolu na receptorech v abdominálním tuku. Výsledkem je pak vyšší hladina volných mastných kyselin a inzulinorezistence. Terapeuticky je dnes zkoušen glitazon a metformin [17]. Efekty však nejsou jednoznačné a indikace není zatím obecně uznána. Výhodná může být hormonální substituce s navozováním delších cyklů. Po přechodném vysazení se nepříznivá hyperinzulinemie a další jevy rychle vracejí. Dietní manipulace snížením příjmu tuku, snížením energetického příjmu a snížením hmotnosti a obvodu pasu je prakticky vždy úspěšná. Klesají androgeny a inzulin, stoupá SHBG. BMI navíc koreluje s kvantitou i frekvencí vrcholových hodnot LH a redukcí hmotnosti může být sekrece ovlivněna [7]. Pacientky snažící se o pokles hmotnosti by měly být vždy léčeny komplexně úprava stravy, zvýšená pohybová aktivita, behaviorální přístup, možnost využití moderní farmakoterapie sibutramin. Hormonální odchylky obézních a sterilita Jak již bylo uvedeno, u obézních žen jsou významně častěji pozorovány poruchy ovulačního cyklu vedoucí k neplodnosti. Srovnání hormonálního profilu obézních žen trpících amenoreou a žen s pravidelnými menzes naznačuje různé patofyziologické mechanizmy, zejména přítomnost hyperandrogenizmu, hyperinzulinizmu a periferní inzulinové rezistence. V hormonálním profilu jsou diagnostikovány celkově nižší hodnoty LH a FSH. Zjišťujeme dále nižší hladinu progesteronu a SHBG [4,18] (tab. 4). Mnohé studie prokazují, že redukce hmotnosti a pokles inzulinemie jsou provázeny úpravou hormonálních hladin, úpravou ovulačních cyklů a obnovením plodnosti. Zcela jednoznačné výsledky přinesla longitudinální observační studie Lékařské univerzity Alberta Einsteina v New Yorku. Sledovala změny hormonálních hladin u 11 žen, které podstoupili radikální chirurgickou terapii obezity. 6 měsíců po radikální léčbě byl výrazně zlepšen profil adipokinů a byl zjištěn signifikatní nárůst hladin Pdg a LH (tab. 5) [18]. Chirurgická léčba je ovšem vyhrazena jenom pro pacientky s morbidní obezitou, u kterých opakovaně selhala předcházející intenzivní nefarmakologická a farmakologická léčba. Úpravu hormonálních hladin a úpravu ovulačních cyklů u nadváhohových žen a žen s I. stupněm obezity lze zpravidla dosáhnout důslednou, dlouhodobou a komplexní léčbou bez nutnosti zásahu chirurga, jak bude uvedeno dál. Hormonální dysbalance u obézních žen zároveň vede ke kvalitativním změnám endometria [19]. Bylo prokázáno, že v důsledku endometriálních změn mají pacientky s BMI 30 signifikantně vyšší výskyt endometriálních polypů než neobézní populace [20]. V důsledku endometriálních polypů a dysfunkčního endometria mají obézní ženy prokazatelně vyšší tendenci k včasným těhotenským ztrátám, bohužel často opakujícím se [21]. Nadváha a obezita u asistované reprodukce Nadváha a obezita vede k závažným endokrinním poruchám. Dochází k zvýšené produkci androgenů, k acyklické a snížené produkci LH a estradiolu, dále je diagnostikováno snížení FSH. Hormonální odchylky vedou k nepravidelným anovulačním cyklům a k poruchám fertility [1]. U žen s nadváhou či obezitou se proto zvyšuje nutnost využití metod asistované reprodukce. Avšak nadváha a obezita výrazně snižují úspěšnost IVF léčby [3]. V programech asistované reprodukce pacientky s vyšším BMI vyžadují signifikantně delší dobu gonadotropinové stimulace, ale přesto vykazují nižší peak hladiny estradiolu (p < 0,01) [22]. Celková dávka podaných gonadotropinů u pa cientek s BMI 24 kg/m 2 musí být podstatně vyšší v porovnání s pa cientkami s BMI < 24 kg/m 2 (30,8 ± 12,7 ampulí gonadotropinů versus 35,4 ± 15,3 ampulí, p = 0,051) [23]. U obézních žen a žen s nadváhou bývá dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Dle retrospektivní studie z roku 2006, do které bylo Tab. 5. Změny hladin hormonů a adipokinů před a po redukci hmotnosti chirurgickou léčbou [18]. výchozí hodnota 3 měsíce 6 měsíců hodnota před operací po operaci po operaci p hmotnost, kg 123,1 ± 19,3 102,7 ± 18,3 89,8 ±18,3 < 0,001 BMI, kg/m 2 48,3 ± 5,7 40,2 ± 5,2 35,4 ± 5,6 < 0,001 Pdg, mg/mg Cr 33,7 ± 14, 78,6 ± 32,0 0,008 LH, mu/mg Cr 181,2 ± 158,1 292,1 ± 112,6 0,009 FSH, mu/mg 153,2 ± 66,2 178,4 ± 84,1 0,47 E1c, ng/mg Cr adiponektin, m/l 824,7 ± 417,1 605,4 ± 236,3 0,06 inzulin nalačno, mu/ml 7,24 ± 2,3 8,7 ± 3,1 10,2 ± 3,4 0,02 glukóza/inzulin 45,2 ± 22,8 16,6 ± 7,2 13,0 ± 6,0 0,003 leptin, ng/ml 2,5 ± 1,2 6,2 ± 2,2 9,3 ± 7,5 < 0,008 grelin, pg/m 5,7 ± 18,1 48,9 ± 29,9 44,2 ± 38,1 < 0,001 SHBG, nmol/l 1 298,7 ± 520 1 262,6 ± 309 1 265,1 ± 181 0,6 TSH, miu/ml 54,1 ± 21,4 82,7 ± 39,8 82,2 ± 39,9 0,02 reverzní T3, pg/ml 1,71 ± 0,6 1,53 ± 0,7 1,57 ± 0,8 0,45 0,24 ± 0,06 0,36 ± 0,17 0,26 ± 0,04 0,06 www.praktickagynekologie.cz 113
Tab. 6. BMI a kvalita embryí [24]. * p% 0,025, ** p% 0,01, % 0,001 BMI < 19,9 20 24,9 25 29,9 30 34,9 35-39,9 % embryí dobré kvality 29 26 25 28 19 % 7 8 buněk 38 36 39* 40 34** % implantace 25 24 15 15 12 % spontánních abortů 4 4 4 4 6 zahrnuto 164 pacientek podstupujících dlouhý protokol s GnRH-analogy, byl u pacientek s BMI ± 24 kg/m 2 signifikantně nižší pregnance rate ve srovnání s pacientkami s BMI < 24 kg/m 2 (10,5 % vs 25,9 %, p = 0,041) a rovněž byl výrazně nižší implantation rate (6,8 % vs 12,7 %, p = 0,085) [23]. Retrospektivní studie Carverovy univerzity v Iowě (2006) zahrnula 1 293 žen podstupujících první IVF cyklus. Pa cientky s BMI 40 a více měli 25,3 % cancellation rate ve srovnání s 10,9 % u žen s normální hmotností [22]. Otázce zde narůstající BMI má negativní vliv na kvalitu embryí se věnovali autoři z Centra pro fertilitu v Nové Anglii. Do retrospektivní analýzy bylo zahrnuto 1 870 žen podstupujících IVF/ISCI v letech 2004 2006. Analýza prokázala u obézních pacientek signifikantně nižší schopnost ryhování se embryí, signifikantně významný pokles implantation rate, a naopak nárůst časných těhotenských ztrát (tab. 6) [24]. Podobné výsledky přinesla i retrospektivní studie plzeňských autorů v letech 1997 1999. V této studii docházelo u obézních žen a žen s nadváhou výrazně častěji k selhání fertilizace (fertilizováno méně než 10 % oocytů) a bylo dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Za sníženou kvalitu oocytu a endometria jsou pravděpodobně zodpovědny hormonální změny u obézních žen. Proto je redukce nadváhy nezbytnou součástí léčby neplodnosti u obézních žen, zvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství a porodu zdravého dítěte [3]. Léčba nadváhy a obezity Léčba nadváhy a obezity bývala v minulosti velmi neúspěšná. Bylo běžné, že kontrola nemocných za několik měsíců či let bývala provázena zjištěním ještě vyšší hmotnosti než na začátku léčby. Obezitu lze léčit celkem 5 postupy [17]: dietou, fyzickou aktivitou, psychoterapií, farmakoterapií a chirurgicky. Dodržení speciálních dietních programů, zvýšení fyzické aktivity a celková změna životného stylu behaviorální psychoterapií jsou pro léčbu nevyhnutné. Dochází však často k jejich selhání v důsledků nízké kompliance pacientů. Až poslední 2 postupy umožňují prakticky trvalé léčení nadváhy a obezity, respektive trvalý tzv. mírný váhový úbytek o 5 10 % hmotnosti, který snižuje výskyt cukrovky a zhoubných nádorů o polovinu [17]. Farmakoterapie nadváhy a obezity Farmakoterapie je indikována při obezitě všech stupňů nebo i při nadváze od BMI 27, provázené zdravotními komplikacemi [25]. Otylost 3. stupně(bmi 40) nebo komplikovaná obezita 2. stupně (BMI 35) může být indikací k bariatrické (chirurgické) léčbě (v našich podmínkách se provádí výhradně bandáž žaludku, přednostně laparoskopickou cestou) [26]. Nevelký počet léčiv používaných v léčbě otylosti lze podle mechanismu účinku rozdělit do 3 skupin: centrálně působící látky (noradrenergní, serotoninergní) látky omezující vstřebávání živin (blokátory střevních lipáz) medikamenty zvyšující výdej energie (termogenní farmaka) Působení všech je založeno na ovlivnění poměru mezi příjmem a výdejem energie u prvních 2 skupin omezením dodávky využitelné energie, u poslední zvýšením její spotřeby. Nový, revoluční, v současnosti celosvětově nejpoužívanější lék na redukci hmotnosti je centrálně působící inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu sibutramin. Tento lék zvyšuje pocit sytosti a prodlužuje metabolickou aktivitu v klidu ( duální působení ). Se sibutraminem se pacientka naučí jíst menší porce jídla bez pocitu hladu, a navíc se zároveň zvyšuje energetický výdej na straně druhé. Základním mechanizmem jeho účinku je inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu z neuronových synapsí. Zvýšení pocitu plnosti po jídle je patrně dáno vazbou noradrenalinu na beta 1-receptory a serotoninu na 5HT 2A - a 5HT 2C -receptory v hypotalamu, vliv přípravku na aktivitu metabolizmu vazbou noradrenalinu na periferní beta 3-receptory. Sibutramin ani jeho aktivní metabolity nezvyšují uvolňování serotoninu tím se liší od dexfenfluraminu (který primárně uvolňuje serotonin) i od dexamfetaminu (který převážně uvolňuje dopamin a noradrenalin). Jeho užívání proto není spojeno s rizikem vzniku amfetaminového abuzu [27,28]. Sibutramin se po perorálním podání rychle resorbuje a maximálních plazmatických koncentrací dosahuje za 1,2 hodiny. Je možné ho podávat spolu s jídlem. Je biotransformován v játrech; mateřská látka i metabolity se ve velké míře váží na krevní bílkoviny. Metabolity se vylučují především močí, jen málo stolicí. Mírná alterace jaterních nebo ledvinných funkcí farmakokinetiku sibutraminu neovlivní [28]. Účinnost sibutraminu byla sledována v řadě kontrolovaných klinických studií. Bylo testováno dávkování v rozmezí 5 až 30 mg jednou denně, pro klinické použití je doporučena dávka 10 nebo 15 mg denně [27]. Nejdéle byly účinky sibutraminu sledovány ve studii STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance), kdy byl v 8 evropských centrech podáván v dávce 10 mg/den více než 600 obézním osobám s BMI 30 45 nejprve po dobu 6 měsíců v kombinaci se stravou s ener- 114 Prakt Gyn 2008; 12(2)
getickým obsahem o 2 500 kj nižším, než má strava, udržující u nich stabilní váhu. Z těch, kteří snížili hmotnost nejméně o 5 %, 77 % randomizovaně užívalo sibutramin (ve stejné dávce) nebo placebo dalších 18 měsíců. Pokud docházelo k opětovnému nárůstu hmotnosti, byla dávka sibutraminu zvýšena na 15 nebo i 20 mg denně. V sibutraminové skupině udrželo 80 % redukované hmotnosti 43 % pacientů (v průměru zhubli o 10,2 kg), zatímco v placebové skupině jen 16 % (průměrné zhubnutí 4,7 kg). Současně došlo k příznivému ovlivnění krevních lipidů snižují se hladiny triacylglycerolu, celkového i LDL cholesterolu a zvyšuje se hladina HDL cholesterolu [28]. Sibutramin je celkově dobře snášen, vedlejší účinky jsou většinou přechodné (sucho v ústech, nespavost, zácpa, ztráta chuti k jídlu). Opatrnosti je třeba ve vztahu ke krevnímu tlaku, který může být zvýšen (i když statisticky významné zvýšení diastolického tlaku bylo pozorováno pouze po užívání 20 mg/d). Totéž platí o zvýšení tepové frekvence. Pravidlem by nicméně mělo být změření krevního tlaku i tepové frekvence před léčbou a periodicky během ní: při zjištění přetrvávajících zvýšených hodnot je třeba snížit dávkování nebo léčbu vysadit. Lék není vhodné podávat pacientkám s nekontrolovanou hypertenzí. Sibutramin jako centrálně působící lék je kontraindikován v těhotenství [29]. Z toho resultuje, že léčba nadváhy a obezity by měla plánované koncepci předcházet. Závěr Nadváha a obezita nebývala v minulosti vždy považována za nemoc. Byla spíše pokládána za kosmetický defekt a až její následky bývaly pokládány za nemoci. Dnes je již jednoznačně potvrzeno, že výrazně zkracuje a komplikuje život. Zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, úrazovost, výskyt degenerativních onemocnění pohybového systému, výskyt karcinomů různých orgánů, spolupodílí se na rozvoji syndromu inzulinové rezistence (Reavenova syndromu X). Je rovněž doprovázena zavážními endokrinními poruchami. U žen dochází k zvýšené produkci androgenů s následné hirzutizací. Často častou komorbiditou je syndrom polycystických ovarií s acyklicky zvýšením LH a estradiolu, snížením FSH, nepravidelnými anovulačními cykly a z toho rezultujícími poruchami fertility [1]. Nutnost využití metod asistované reprodukce se tím zvyšuje, jenže nadváha a obezita výrazně snižují úspěšnost léčby neplodnosti [3]. Těmto pacientkám musí být podávávány vyšší dávky gondotropinů a delší dobu [22,23]. U obézních žen a žen s nadváhou bývá dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Nízký fertilizační a implantační potenciál oocytů a změněná kvalita endometria v důsledku metabolických a hormonálních změn vedou k častějšímu selhání IVF léčby ve srovnání s pacientkami s normální hmotností [3]. Zejména pro metabolické komplikace je typické, že redukce hmotnosti o pouhých 5 10 % vede k výrazné redukci všech rizik. Efekt tzv. mírného váhového poklesu je zásadní i pro většinu komplikací gynekologických, zejména pro sníženou plodnost a hormonální odchylky. Redukce hmotnosti zvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství a porodu zdravého dítěte [3]. Redukce nadváhy by měla být nezbytnou součástí léčby neplodnosti a v ideálním případě by jí měla předcházet. Gynekologie je tak jedním z oborů, kde by nadváze a obezitě nemocných měla být věnována výrazná pozornost. Léčba obezity je komplikovaná a vyžaduje interdisciplinární přístup. Nemocné je vhodné včas odesílat k vyšetření endokrinologem, obezitologem či diabetologem a léčbu obezity je nutno včas zahajovat. V léčbě obezity má snad ještě větší význam než jinde motivace a spolupráce pacienta, jeho vůle dosáhnout snížení váhy. Farmakoterapie by měla přispět k rychlejšímu a efektivnějšímu zvládnutí takového úkolu. A na druhé straně, s její pomocí dosažený úspěch by měl pa cienta povzbudit k dlouhodobému dodržování celého komplexu dietních a režimových opatření. Literatura 1. Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M et al. Princípy internej medicíny. Bratislava: SAP 2001: 2218 2228. 2. Vašičková Z. Obezita v gynekologii a porodnictví. Prakt Gyn 2003; 7(3): 16 20. 3. Križanovská K, Ulová-Gallová Z, Bouše V et al. Nadváha negativně ovlivňuje vlasnosti oocytu v programu asistované reprodukce. Asis Repro 1999; 9(1): 27 28. 4. Koppelman PG, Stock M (eds). Clinical Obesity. New York: Blackwell Science 1998. 5. Bongain A, Isnard V, Gillet JI. Obesity in obstetrics and gynaecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 77(2): 217 228. 6. Hainer V, Kunešová et al. Obezita. Praha: Galén 1997: 126. 7. Svačina Š. Gynekologické komlikace obezity. Prakt Gyn 2001; 2: 47 53. 8. Hainer V. Regulace tělesné hmotnosti a příjmu potravy. In: Krch FD. Poruchy příjmu potravy. Praha: Grada 1999: 81 94. 9. ÚZIS. Aktuální informace č. 48. Výběrové šetření o zdravotním stavu české populace (HIS CR 2002) -Index tělesné hmotnosti (III.díl) [online]. Poslední revize 14. 10. 2002 [cit. 2003 03 21]. Dostupné na: http://www.uzis.cz 10. Svačina S. Metabolická onemocnění ve 3. tisíciletí. Medicína 3. tisíciletí. Praha: Evolving Studio 2000: 184. 11. Bongain A, Isnard V, Gillet JI. Obesity in obstetrics and gynaecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 77(2): 217 228. 12. Moller DE (ed). Insulin resistance. Chichester: John Wiley and Sons Ltd 1993. 13. Svačina S, Kvapil M, Haas T et al. Inzulín steroidy a steroidogeneza. Čs Fyziologie 1997; 46: 51 56. 14. Cogswell ME, Perry GS, Schieve LA, Dietz WH. Obesity in women of childbearing age: risks, prevention and treatment. Prim Care Update Ob Gyns 2001; 8: 89 105. 15. Seidenfeld MEK, Rickert VI. Impact of anorexia, bulimia and obesity on the gynecologic health of adolescents. Am Fam Physician 2001; 65(3): 445 450. 16. Toscano V. Polycystic ovary syndrome: What is it? Pathogenetic enigma and therapeutic dilemma. J Endocrinol Invest 1998; 21(9): 546 550. 17. Svačina S. Metabolický syndrom. Praha: Triton 2001: 184. 18. Polotsky D, Rochester D, Jain A et al. Normalisation of reproductive hormones, insulin resistance and adipokine after bariatric surgery occurs in the absence of a rise in reverse T3. Fertil Steril 2007; P 238: 187. 19. Bellver J, Melo MA, Bosh E et al. Obesity and poor reproductive otcome: the potential role of the endometrium. Fertil Steril 1997; 88(2): 446 451. 20. Onalan R, Onlan G, Tonguc E et al. Body mass index is an independet risk factor for development of endometrila polyps in www.praktickagynekologie.cz 115
patients undergoing in vitro fertilisation. Fertil Steril 2008; 4: in print. 21. Metwally M, Ong KJ, Lenger WL et al. Does high body mass index icrease the risk of miscarriage after spontaneus and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertil Steril 2007; 6. 22. Dokras A, Baredziak L, Blaine J et al. Obstetric outcomes after in vitro fertilisatin in obese and morbidly obese women. Obstet Gynecol 2006; 108(1): 61 69. 23. Ku SY, Kim SD, Jee BC et al. Clinical efficacy of body mass index as predictor of in vitro fertilisation and embryo transfer outcomes. Korean Med Sci 2006; 21(2): 300 303. 24. Davies DM, Finn A, Hardy I et al. Are IVF patients with an increased bodz mss index less likely to hzve good quality embryos. Fertil Steril 2007; P 238: 187. 25. Yanovski SZ, Yanovski JA. Obesity. N Engl Med 2002; 346(8): 591 602. 26. Hainer V. Obezita. Praha: Triton 2003. 27. Sucharda P. Sibutramin v léčbě obezity. Med po prom 2004; 5(1): 65 69. 28. Doležal T, Votava M. Sibutraminum. Remedia 2001; 11(4): 239 244. 29. James WPT, Astrup A, Finer N et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet 2000; 356(9248): 2119 2125. Doručeno do redakce: 28. 4. 2008 Přijato po recenzi: 2. 5. 2008 MUDr. Renáta Krajčovičová prim. MUDr. Robert Hudeček, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno 116 Prakt Gyn 2008; 12(2)