Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologick ústav, Praha Souhrn Pavelka K. Leflunomidum. Remedia 2005; 15: 338 344. Leflunomid patří mezi tzv. chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy (DMARDs). Do klinické praxe byl zařazen zhruba před 6 lety a značně obohatil celkem chudou paletu těchto léků. Patří mezi DMARDs chemické povahy, nikoliv biologické. Při dělení na DMARDs necystostatické a cystostatické patří do skupiny první. Mechanismus jeho účinku je možné charakterizovat jako imunomodulační. V současné době je leflunomid registrován pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) a psoriatické artritidy (PsA). Potenciálními indikacemi do budoucna, u kterých je leflunomid zkoušen, jsou juvenilní idiopatická artritida, ankylozující spondylitida, Wegenerova granulomatóza, Crohnova nemoc a systémový lupus erythematodes. Klíčová slova: leflunomid revmatoidní artritida chorobu modifikující léky (DMARDs). Summary Pavelka K. Leflunomidum. Remedia 2005; 15: 338 344. Leflunomide is a disease modifying antirheumatic drug (DMARD). It has been approved for clinical use for about 6 years as a valuable addition to the limited array of drugs available in this class. It ranks among chemical and not biological DMARDs and is classified into non-cytostatic drugs. Its mechanism of action can be characterized as immunomodulatory. Leflunomide is currently authorized for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and psoriatic arthritis (PsA). Potential future indications for which leflunomide is being tested are juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, Wegener s granulomatosis, Crohn s disease and systemic lupus erythematodes. Key words: leflunomide rheumatoid arthritis disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs). Farmakologická skupina Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum (DMARD disease-modifying antirheumatic drug) s antiproliferativními vlastnostmi. Chemické a fyzikální vlastnosti Leflunomid je chemicky N-(4 -trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid (obr. 1). Patfií mezi deriváty isoxazolu. Sumární vzorec: C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 Molekulová hmotnost: 270,2 Je to bíl prá ek prakticky nerozpustn ve vodû, dobfie rozpustn v ethanolu, pka pfii 23 C je 10,8. Mechanismus úãinku Leflunomid je pokládán za proléãivo. Ve keré známé biologické aktivity jsou pfiipisovány jeho aktivnímu metabolitu A 77 1726. Byly popisovány mnohoãetné mechanismy úãinku tohoto aktivního metabolitu, ale zdá se, Ïe nejdûleïitûj ím efektem je inhibice dihydroorotátdehydrogenázy [2], coï je klíãov enzym pro syntézu uridinmonofosfátu, kter je prekurzorem pyrimidinov ch nukleotidû v aktivnû se dûlících lymfocytech [3] (obr. 2). Dochází tedy k inhibici proliferace aktivovan ch T lymfocytû v G1 fázi bunûãného cyklu (obr. 3). Byly popsány i úãinky na proliferaci B bunûk, jejich diferenciaci a sekreci autoprotilátek [4]. Bylo prokázáno, Ïe leflunomid ovlivàuje proliferaci B bunûk závislou i nezávislou na T buàkách. Dal ím popsan m mechanismem úãinku je inhibice NF-κb, inhibice exprese adhezivních molekul a inhibice chemotaxe leukocytû, úãinek na rûzné tyrozinkinázy [5]. Leflunomid byl zkou en na fiadû modelû autoimunitních onemocnûní, jako je myasthenia gravis, proteoglykany indukovaná artritida, krysí adjuvantní artritida a systémové vaskulitidy [6]. Farmakokinetické vlastnosti Perorálnû podan leflunomid je rychle metabolizován na vlastní úãinn A 77 1726, ale pfiesné místo této pfiemûny není známo. RÛzné studie poukazují na metabolismus ve stfievní stûnû, v plazmû ãi jaterním cytochromu P-450. Léãivo je velmi silnû vázáno na plazmatické bílkoviny (99 %), a proto má mal distribuãní objem. A 77 1726 prochází enterohepatálním cyklem, kter je také pfiíãinou dlouhého biologického poloãasu (asi 2 t dny). Kolem 48 % podané dávky je vylouãeno stolicí a 43 % moãí. Vûk ani pohlaví neovlivàují farmakokinetické parametry leflunomidu, vliv jaterního ãi renálního selhání je tfieba je tû ozfiejmit. A 77 1726 má velmi dlouh biologick poloãas (14 18 hodin), a proto se pouïívají úvodní 3 dávky 100 mg, protoïe jinak je dosaïeno steady-state po 2 mûsících. Plazmatické hladiny jsou proporãní k perorálním dávkám v dávkách 5 25 mg/den (tab. 1). Cholestyramin nebo aktivní uhlí sniïují plazmatické koncentrace A 77 1726 a lze je pouïít k léãbû pfii pfiedávkování. Souãasné podávání s methotrexatem zvy uje riziko hepatotoxicity. V jedné studii zvy oval plazmatické koncentrace A 77 1726 rifampicin, naopak lékové interakce nebyly pozorovány v kombinaci s cimetidinem ãi perorálními kontraceptivy [7]. leflunomid: C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 m.h. 270,2 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec leflunomidu a jeho aktivního metabolitu A 77 1726 338
Klinické zku enosti Klinická účinnost u revmatoidní artritidy v monoterapii Dvouleté sledování Leflunomid pro el úspû nû II. fází klinického zkou ení. Ve III. fázi klinického zkou ení pak byly provedeny 3 zásadní studie, na jejichï podkladû byl leflunomid zaregistrován pro léãbu revmatoidní artritidy (RA). V USA byla provedena randomizovaná kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván leflunomid s methotrexatem. Publikovány byly nejprve v sledky po jednom roce [8] a dále pak v sledky po 2 letech léãby. Pacienti dostávali buì leflunomid (první 3 dny 100 mg, pak 20 mg dennû), nebo methotrexat (MTX) plus folát (MTX prvních 6 t dnû 7,5 mg t dnû, pak 15 mg t dnû, folát 1 mg dennû). Primárním kritériem byl poãet respondentû dle tzv. ACR 20, kter ãinil 52 % u leflunomidu, 46 % u MTX a 26 % u placeba (p < 0,01 oproti placebu, leflunomid vs MTX N. S.). U silnûj í odpovûdi ACR 50 byl v sledek identick (34 % leflunomid, 23 % MTX a 8 % placebo, p < 0,01). Statisticky v znamné rozdíly oproti placebu byly po léãbû leflunomidem zaznamenány u v ech dílãích komponent ACR indexu (poãet citliv ch a otekl ch kloubû, reaktanty akutní fáze). Rychlost nástupu úãinku leflunomidu byla vy í neï u MTX. Leflunomid i MTX pfiíznivû ovlivàovaly funkci a kvalitu Ïivota nemocn ch s RA. Leflunomid i methotrexat oproti placebu zpomalovaly rentgenovou progresi RA. NárÛst celkového Sharpova skóre byl 2,16 u placeba, 0,88 po MTX a 0,53 u leflunomidu (leflunomid vs placebo p < 0,05). V sledky po 2 letech potvrdily dále úãinnost a bezpeãnost léãby leflunomidem. ACR 20 po 2 letech bylo 79 % leflunomid vs 67 % MTX, p = 0,049. Oba léky dále pfiíznivû ovlivàovaly funkci a kvalitu Ïivota, pfiiãemï leflunomid ve 2. roce léãby mûl v raznûj í vliv na funkce hodnocené dotazníkem HAQ. Oba léky signifikantnû zpomalovaly i po 2 letech rentgenovou progresi, pfiiãemï mezi nimi nebyl rozdíl. Druhou zásadní studií byla randomizovaná klinická studie, která srovnávala leflunomid oproti sulfasalazinu (SAS) a placebu [9]. Studie trvala 24 t dnû a bylo do ní zafiazeno 362 pacientû. Primárního kritéria ACR 20 dosáhlo ve 24. t dnu 48 % pacientû po leflunomidu, 44 % po SAS a 29 % po placebu (SAS vs placebo p < 0,003). Nástup úãinku leflunomidu byl opût rychlej í neï u SAS, kdyï ACR 20 dosáhlo po 4 t dnech 37,6 %, zatímco po SAS 23,9 % (p = 0,031). Oba léky srovnateln m zpûsobem zpomalovaly rentgenovou progresi onemocnûní. Leflunomid mûl v raznûj í úãinek na zlep ení funkce nemocn ch. Pfiízniv klinick efekt leflunomidu pfietrvával 24 mûsícû [10]. Tfietí velkou studií byla práce Emeryho a kol. [11]. lo o dvojitû slepou studii na kohortû 999 pacientû, ktefií byli randomizováni do skupiny léãené MTX nebo leflunomidem. Primárním kritériem bylo ACR 20 za 1 rok, kter docílilo 50,5 % po leflunomidu a 64,8 % po MTX (p = 0,01), ale po 2 letech byl jiï rozdíl nesignifikantní (64,3 % vs 71,2 %). V úãincích na sekundární ukazatele úãinnosti, funkci a kvalitu Ïivota se oba preparáty neli ily. Pětileté sledování Pûtileté sledování pacientû ve 2 studiích III. fáze klinického zkou ení ukázalo, Ïe klinická úãinnost dosaïená po 12 mûsících v ukazatelích HAQ a ACR 20 je udrïována (prûmûrná doba léãení 4,6 roku) [12]. Dále bylo prokázáno, Ïe rentgenová progrese subsetu pacientû dlouhodobû léãen ch leflunomidem je dramaticky zpomalena [13]. Roãní odhadovaná progrese v celkovém Sharpovû skóre pfied studií byla 7,9 a v prûbûhu léãby leflunomidem 1,9 (prûmûrná doba léãby 4,3 roku) (graf 1). Tento fakt je velmi dûleïit, protoïe rentgenová progrese velmi úzce koreluje se stupnûm funkãního zhor ování. Klinická účinnost u revmatoidní artritidy v kombinaci Kombinovaná léãba více DMARDs najednou u pacientû, ktefií neodpovídají na monoterapii jedním DMARD, se stala jedním z pilífiû moderní aktivní léãby revmatoidní artritidy. Leflunomid je i teoreticky v hodn m lékem do kombinací, a to jednak díky unikátnímu mechanismu úãinku, Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY LEFLUNOMIDU biologická dostupnost F (%) 80 ovlivnûní farmakokinetiky jídlem, pohlavím, vûkem Ïádné ãas nutn k dosaïení maximální plazmatické koncentrace po jednorázovém podání t max (hod.) 1 24 prûmûrná plazmatická koncentrace (µg/ml) 35 vazba A 77 1726 na plazmatické bílkoviny (%) 99,3 distribuãní objem A 77 1726 V d (l/kg) 0,13 renální clearance Cl ren (ml/hod.) 31 eliminace moãí (%) 43 eliminace stolicí (%) 48 biologick poloãas t 1/2 (dny) 14 18 Tab. 2 OVLIVNùNÍ AKTIVITY RA Léčivý přípravek obsahující leflunomid aktuálně dostupný na trhu vstupní kontrola po 6 mûsících po 12 mûsících po 18 mûsících oteklé klouby 13,1 ± 6,5 7,1 + 6,0* 6,1 ± 5,8* 6,0 ± 5,7* bolestivé klouby 16,6 ± 6,8 9,6 ± 6,6* 8,4 ± 6,3* 8,2 ± 6,3* VAS 70,4 ± 17,5 46,9 ± 22,3* 44,5 ± 21,7* 43,3 ± 22* DAS 6,8 ± 1,2 5,2 ± 1,5* 4,9 ± 1,4* 4,2 ± 1,5* HAQ 1,6 ± 1,2 1,15 ± 1,1* 1,1 ± 1,0* 1,05 ± 1,0* * p < 0,001 podle [21] Pavelka, edová, v tisku 339
Obr. 2 Schéma předpokládaných důsledků nedostatku zásob pyrimidinu vlivem inhibice de novo syntézy leflunomidem (jeho aktivním metabolitem) v aktivovaných T lymfocytech. Nedostatek pyrimidinových nukleotidů má přímý vliv na syntézu RNA, DNA, membránových lipidů a glykosylaci proteinů; podle [4] Herrmann et al., 2000. jednak díky v hodnému podávání jedenkrát dennû [14]. ProtoÏe methotrexat je základním stavebním kamenem vût iny kombinovan ch reïimû, bylo logické, Ïe první bude zkou- ena kombinace leflunomidu a methotrexatu. Po úvodní otevfiené studii byla provedena dvojitû slepá randomizovaná studie, kdy pacientûm s nedostateãn m efektem léãby MTX byl pfiidáván leflunomid, nebo placebo [15]. Kombinovaná léãba leflunomidem plus MTX byla po 24 t dnech ve v ech ukazatelích úãinnûj í neï monoterapie MTX. Poãet neïádoucích úãinkû a pfieru ení léãby byl v obou skupinách stejnû ãast. PrÛjem a nauzea byly ãastûj í pfii kombinované léãbû. RovnûÏ poãet pacientû s elevací jaterních testû byl ménû ãast ve skupinû s kombinovanou léãbou, ale po redukci dávky se vût inou norma JT normalizovala. Data z prospektivní dlouhodobé studie MTX + leflunomid rovnûï ukazují dobrou toleranci této kombinace s retencí 72,4 % pacientû na léãbû po 6 mûsících [16]. I pfies tyto pfiíznivé zprávy stále není kombinace MTX + leflunomid oficiálnû doporuãována EMEA. Kombinace leflunomid a sulfasalazin byla zkou ena ve dvojslepé randomizované studii [17]. PacientÛm léãen m leflunomidem byl buì pfiidán sulfasalazin, nebo byl pacient pfieveden na sulfasalazin. Kombinace byla úãinnûj í jen v nûkter ch ukazatelích. Nejasná je situace kolem kombinace leflunomidu a infliximabu. Zatím neexistují dvojitû slepé studie. Zatímco jedna otevfiená studie prokázala vût í toxicitu této kombinace, dvû ostatní ji nepotvrdily [18 20]. Mezinárodní fórum expertû doporuãuje provést randomizovanou studii této kombinace. Prozatím se doporuãuje zaha- Tab. 3 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY PO LEFLUNOMIDU Tab. 4 KUMULATIVNÍ POâET SPECIFICK CH NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ NA 100 000 PACIENT/ROKÒ HLÁ EN CH FDA gastrointestinální koïní kardiovaskulární neurologie respiraãní celkové urogenitální hematologické prûjem dyspepsie nauzea hepatální NÚ bolesti bfiicha alopecie koïní vyráïka pruritus hypertenze bolesti hlavy závratû respiraãní infekce bronchitida akcentace ka le alergické reakce infekce bolesti v zádech ztráta na váze infekce moãov ch cest anémie léãba etanercept infliximab leflunomid expozice pacient/rok 290 355 502 646 531 959 akutní selhání jater 6,5 8,6 7,9 lymfom 27,6 29,3 5,3 sepse/tbc 102,6 136,3 33,3 intersticiální plicní proces 24,8 33,4 15,4 vaskulitida 29,6 24,7 10,3 pancytopenie 71,0 29,4 35,7 Stevens-Johnson syn. 36,2 3,4 11,5 mûstnavé srdeãní selhání 77,2 41,0 16,7 demyelinizaãní onem. 30,0 9,6 3,4 podle [28] Cannon, 2004 340
jovat kombinovanou léãbu leflunomidem (a bez bolusové dávky) a infliximab pfiidat aï v dobû, kdy je bezpeãnost terapie leflunomidem etablována [14]. Obr. 3 Inhibice klonální expanze T lymfocytů; podle [5] Fox, et al., 1999 Účinnost leflunomidu v běžné klinické praxi Na zaãátku klinického pouïívání leflunomidu v âeské republice byla léãba pacientû registrována na formuláfiích âeské revmatologické spoleãnosti a byla vyhodnocena jako kohortová studie IV. fáze. Do studie bylo zafiazeno celkem 999 pacientû. PrÛmûrná doba léãby byla 10,5 mûsíce, est mûsícû léãby dokonãilo 92,6 % a 12 mûsícû léãby 83 % pacientû. Klinické odpovûdi dle kritérií EULAR (pokles DAS > 1,2) bylo dosaïeno u 68,3 % pacientû po 6 mûsících a 66,1 % po 12 mûsících [21]. K signifikantnímu poklesu do lo i u individuálních komponent DAS a zlep- ila se signifikantnû i funkce hodnocená pomocí HAQ (Health Assessment Questionnaire) (tab. 2). ZávaÏnûj í neïádoucí úãinky vedoucí k pfieru ení léãby se vyskytly v ménû neï 2 %, závaïnûj í hepatopatie u 1 pacienta (0,1 %). Graf 1 Rentgenová progrese u pacientů s RA před léčbou leflunomidem a v jejím průběhu; podle [13] van der Heijde, et al., 2004 RA revmatoidní artritida, MTX methotrexat, SAS sulfasalazin Obr. 4 Algoritmus léčby revmatoidní artritidy; podle [30] Maddison, et al., 2005 Klinická účinnost u psoriatické artritidy T buàky hrají velmi dûleïitou roli v patogenezi psoriatické artritidy (PsA), a proto leflunomid, kter inhibuje proliferaci T bunûk, mûïe b t v born m kandidátem pro léãbu tohoto onemocnûní. Otevfiené studie také ukázaly, Ïe leflunomid mûïe mít pfiízniv úãinek jak u psoriatické artritidy, tak i u psoriázy [22, 23]. Pfiesvûdãiv dûkaz o úãinnosti leflunomidu v této indikaci pfiinesla aï dvojitû slepá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie se 190 pacienty [24]. Jako primární kritérium úãinnosti bylo zvoleno tzv. PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Odpovûdi po leflunomidu bylo dosaïeno u 58,9 % vs 29,7 % po placebu (p < 0,0001) (graf 2). Vliv na koïní syndrom byl hodnocen pomocí skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index), pfiiãemï kritériem byla redukce tohoto skóre o 50 %. Rozdíl mezi leflunomidem a placebem byl signifikantní (p < 0,05). PsA je indikace leflunomidu schválená FDA i EMEA. Další indikace leflunomidu Leflunomid byl zkou en u juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární forma) v dvojslepé studii oproti methotrexatu [25]. Oba léky byly vysoce úãinné a dobfie tolerované, pfiiãemï úãinnost MTX byla oproti leflunomidu mírnû vy í (pokles JRA o 30 % dosaïen u 84,4 % vs 68,1 %, p = 0,016). Dvojitû slepá randomizovaná studie zatím nepotvrdila úãinnost u ankylozující spondylitidy [26]. 342
Dal í dvojitû slepá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ukázala klinickou úãinnost leflunomidu u systémového lupus erythematodes [27]. Celkov poãet pacientû byl velmi mal a je potfieba provést dal í vût í studie. Dal ími potenciálními indikacemi do budoucna, u kter ch je leflunomid zkou- en, jsou Wegenerova granulomatóza a Crohnova nemoc [1]. Zafiazení do palety léãiv Zafiazení leflunomidu do algoritmu léãby revmatoidní artritidy v rámci aplikace DMARDs se vûnuje konsenzuální dokument publikovan v roce 2005 [30]. Vychází z obecn ch principû léãby aktivní revmatoidní artritidy: vãasné nasazení DMARDs, kontinuální podávání DMARDs, kombinování DMARDs, precizní monitorování úãinnosti i toxicity DMARDs. Leflunomid je dle dostupné literatury a 2 proveden ch metaanal z srovnatelnû úãinn jako methotrexat a sulfasalazin. Sná enlivost leflunomidu je rovnûï srovnatelná s methotrexatem a sulfasalazinem. Nicménû konsenzuální skupina autorû [30] se domnívá, Ïe lékem první volby v léãbû RA je methotrexat, kter je úãinn, má nízk v skyt závaïn ch neïádoucích úãinkû a je levn. Pro pacienty, ktefií mají neïádoucí reakce po methotrexatu, nebo mají nedostateãn efekt MTX, mohou b t pouïity jako léky druhé volby v monoterapii sulfasalazin nebo leflunomid. Alternativou mûïe b t kombinovaná léãba leflunomidem a methotrexatem (obr. 4). U pacientû, ktefií nemají klinick efekt pfii v e uvedeném postupu, se jako léky tfietí volby pouïívají TNF-α blokující léky. Indikace Leflunomid je indikován k léãbû dospûl ch pacientû: s aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. chorobu modifikující antirevmatikum, s aktivní psoriatickou artritidou. Kontraindikace Vzhledem k nedostatku dûkazû by lék nemûl b t podáván dûtem a mladistv m do 18 let, podávání tûhotn m a kojícím matkám je téï kontraindikováno. Samozfiejmou kontraindikací je pfiecitlivûlost na leflunomid. Lék by nemûl b t podáván ani u tûïk ch stavû, jako je jaterní a ledvinová nedostateãnost, imunodeficience ãi po kozená funkce kostní dfienû. Graf 2 Odpověď pacientů s psoriatickou artritidou na léčbu leflunomidem/placebem; podle [24] Kaltwasser, et al., 2004 NeÏádoucí úãinky Leflunomid mûïe vyvolávat neïádoucí úãinky, které jsou sumárnû uvedeny v tab. 3. Celkov poãet neïádoucích úãinkû, poãet závaïn ch neïádoucích úãinkû a neïádoucích úãinkû dan ch do kauzální souvislosti s terapií byl po leflunomidu srovnateln s poãtem neïádoucích úãinkû po SAS a MTX [8 12]. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky byly: prûjem (32 %), respiraãní infekce (32 %), bolesti hlavy (17 %), nauzea a dyspepsie (16 %), hypertenze (16 %), koïní rash (15 %), reverzibilní alopecie (9 %). Elevace jaterních testû se vyskytuje v 12 15 %. Incidence infekcí nebyla ãastûj í neï ve skupinû léãené MTX nebo placebem. Nedávno byla publikována metaanal za studií fáze II a III klinického zkou ení leflunomidu, která ukázala podobnou incidenci neïádoucích úãinkû po leflunomidu, methotrexatu a sulfasalazinu. âastûj í elevace jaterních testû po methotrexatu mohla b t zpûsobena tím, Ïe pacienti nebyli suplementováni folátem [28]. ZávaÏné neïádoucí úãinky leflunomidu a biologick ch lékû (tab. 4) jsou srovnatelné [28]. Po ukonãení fáze III klinického zkou ení byl lék zaveden do ir í klinické praxe. V rámci postmarketingové farmakovigilance byly hlá eny pfiípady závaïné hepatotoxicity, které vyústily aï v oficiální Ïádost pacientsk ch svazû o pfiezkou ení hepatální bezpeãnosti leflunomidu adresovanou FDA; stejná Ïádost byla pfiedloïena i Evropské lékové agentufie EMEA. Pfii anal ze dat byly hodnoceny i právû dokonãované postmarketingové studie z USA a Francie [29]. Napfi. anal za velké americké databáze AETNA ukázala procentuálnû niï í v skyt elevace jaterních testû po léãbû leflunomidem neï po léãbû MTX. RovnûÏ âeská revmatologické spoleãnost provedla anal zu toxicity leflunomidem z celostátní databáze. Sledovali jsme 348 pacientû, ktefií byli zafiazeni do studie prûmûrnû 6 mûsícû. Elevace JT se vyskytla celkem 18krát, k pfieru ení léãby do lo pouze 6krát. ZávaÏné hepatopatie se nevyskytly [21]. Lékové interakce V kombinaci s hepatotoxick mi léky (napfi. methotrexatem) mûïe leflunomid synergicky zvy ovat hladiny jaterních enzymû. Cholestyramin ãi aktivní uhlí zpûsobují pokles plazmatick ch koncentrací leflunomidu, coï lze vyuïít pfii pfiedávkování leflunomidem. Studie in vitro poukázaly na moïn inhibiãní úãinek leflunomidu na CYP 2C9, coï by mohlo potenciálnû ovlivnit plazmatické hladiny phenytoinu, warfarinu, tolbutamidu a dal ích látek. Monitorování bezpeãnosti léãby leflunomidem FDA doporuãuje pfii monitorování bezpeãnosti postup v podstatû identick jako pfii monitorování hepatotoxicity MTX. Doporuãuje monitorovat jaterní testy mûsíãnû. Pacienti s elevací JT 3krát nad normu by mûli b t monitorováni v t denních intervalech. Pfii elevaci ALT 2 3krát vy í, neï je norma, doporuãuje FDA redukovat dávku na 10 mg dennû. Pfii elevaci 3krát a více doporuãuje leflunomid vysadit. Pfied zahájením léãby by mûl b t pacient vy etfien na pfiítomnost hepatitidy B a C. Lék by nemûl b t podáván pacientûm s perzistujícím hepatálním postiïením. V pfiípadû závaïné hepatotoxicity je moïné podat cholestyramin. Kombinace leflunomidu s MTX zatím není pfiíli doporuãována. Viz tab. 5. Balení 343
Tab. 5 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ LEFLUNOMID AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Arava 20 mg por tbl flm 30 x 20 mg Sanofi Aventis Nûmecko EU/1/99/118/007 3 roky Literatura [1] Kaltwasser JP, Behrens F. Leflunomide: long-term clinical experience and new uses. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 787 799. [2] Barlett RR, Brendel S, Zielinski T, et al. Leflunomide, an immunorestoring drug for the autoimmune disorders, esspecially rheumatoid arthritis. Transplant Proc 996; 28: 3074 3078. [3] Cherwinski HM, Cohn RG, Cheung P, et al. The immunosupressant leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: 1043 1049. [4] Herrmann ML, Schlayerbach, Kirschbaum. Leflunomide: an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Immunopharmacology 2000; 47: 273 289. [5] Fox RI, Herrman M, Costacis G, et al. How does leflunomide modulate the immune response in rheumatoid arthritis. Bio Drugs 1999; 4: 301 315. [6] Chong AS, Huang W, Lin W, et al. In vivo activity of leflunomide pharmacokinetics analyses and mechanism of immunosupression. Transplantation 1999; 68: 100 109. [7] DoleÏal T. Leflunomid. Remedia 2002; 12: 55 56. [8] Strand V, Cohen S, Schiff M, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomid compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999; 159: 2542 2550. [9] Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double blind, randomized, multicenter study. Lancet 1999; 353: 259 266. [10] Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001; 60: 913 923. [11] Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 655 665. [12] Kalden JR, Scott DL, Smolen JS, Schattenkirchner M, Rozman B, et al. European Leflunomide Study Group. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis longterm treatment with leflunomide versus sulfasalzine. European Leflunomide Study Group. J Rheumatol 2002; 29: 205. [13] van der Heijde D, Kalden J, Scott D, Smolen J, Strnad V. Long term evaluation of radiographic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ann Rheum Dis 2004; 63: 737 739. [14] Kalden JR, Smolen JS, Emery P, et al. Leflunomide in combination therapy. J Rheumatol 2004; 71 (Suppl.): 25 30. [15] Kremer J, Genovese M, Cannon GW, Caldwell J, Cush J, Furst DE, et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004; 31: 1521 1531. [16] Chung C, Mallon C, Spady B, Russell AS, Maksymowych WP. Survival analysis of treatment with leflunomide, combination leflunomide/methotrexate, and infliximab for rheumatoid arthritis in routine clinical practice. Presented at The 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2003; Abstract 793. [17] Dougados M, Combe B, van Riel P, et al Efficacy and safety of leflunomide in combination with SSZ versus SSZ in patients with rheumatoid arthritis: results from RELIEF study. EULAR 2002; Abstrakt. [18] Antoni C, Nüsslein HG, Wollenhaupt J, Burmester GR, Krüger K, Kalden JR. Combination treatment with infliximab and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: safety and efficacy in an open-label clinical trial. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004; Abstract FRI0093. [19] Struppler CI, Thies W, Schattenkirchner M, Kellner H. Safety and efficacy of leflunomide and infliximab in rheumatoid arthritis (RA) patients. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002; Abstract AB0157. [20] Kiely PDW, Johnson DM. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study. Rheumatology 2002; 41: 631 637. [21] Pavelka K, edová L. Zku enosti s aplikací leflunomidu (ARAVA) v léãbû aktivní RA v klinické praxi v âeské republice. âeská revmatologie. V tisku. [22] Liang GC, Barr WG. Open trial of leflunomide for refractory psoriasis and psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7: 366 370. [23] Reich K, Hummel KM, Beckmann I, Mossner R, Neumann C. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide. Br J Dermatol 2002; 146: 335 336. [24] Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50: 1939 1950. [25] Silverman E, Spiegel L, Jung LK, et al. Efficacy and safety of leflunomide (LEF) versus methotrexate (MTX) in the treatment of pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Presented at The 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2003; Poster 511. [26] van Denderen JC, van der Paardt M, Nurmohamed MT, De Ryck YM, Dijkmans BAC, van der Horst-Bruinsma IE. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004; Abstract SAT0033. [27] Tam LS, Li EK, Wong CK, Lam CW, Szeto CC. Double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus. Lupus 2004; 13: 601 604. [28] Cannon GW, Strand V, Oed C, Scarazzini L, Holden W L. Adverse events during clilnical trials comparing leflunomide, methotrexate, sulfasalazine, and placebo. Meta-analysis of data from Phase II and III controlled clinical trials. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004; Abstract and poster FRI0014. [29] Cannon GW, Holden WL, Juhaeri J, Dai W, Scarazzini L, Stang P. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD): a cohort study of leflunomide compared with other DMARD. J Rheumatol 2004; 31: 1906 1911. [30] Maddison P, Kiely P, Kirkan B, et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology 2005, 44: 280-286 344