14 3 2004 Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zamûfiením na infekci Doc. MUDr. Alexandra Jirkovská, CSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Souhrn Jirkovská A. Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zamûfiením na infekci. Remedia 2004;14:233 242. Syndrom diabetické nohy je definován jako po kození tkání distálnû od kotníku spojené s neuropatií, angiopatií a ãasto i s infekcí. Infekce je jednou z hlavních pfiíãin obtíïného hojení ulcerací, dlouhodobé hospitalizace a amputací. Infekce hraje také roli v klasifikaci syndromu diabetické nohy. Léãba infekce diabetické nohy se má realizovat v podiatrick ch ambulancích zaloïen ch na t mové spolupráci odborníkû. Nejpodstatnûj í zásadou terapie syndromu diabetické nohy je komplexnost, opomenutí kterékoli souãásti mûïe vést k selhání celé léãby. V praxi se nejãastûji zapomíná na odlehãení ulcerací a na léãbu infekce lokálním o etfiením a systémov m podáváním antibiotik. Za infekãní komplikaci mûïe b t v diferenciální diagnostice zamûnûna teplá a hyperemická noha u akutní Charcotovy osteoartropatie. Proces hojení ran je charakterizován kaskádou reakcí zahrnujících zánûtlivé faktory. V sledky v zkumu v této oblasti vedly ke koncepci vlhkého hojení ran, k pouïití rûstov ch faktorû a koïních náhrad získávan ch metodami biologického inïen rství. Klíãová slova: diabetes diabetická noha infekce diabetické nohy. Summary Jirkovská A. Current aspects of diabetic foot syndrome focused on infection. Remedia 2004;14:233 242. The diabetic foot syndrome is defined as foot tissue impairment distally from the ankle associated with neuropathy, angiopathy and also often infection. Infection is one of the main causes of non-healing of foot ulcers, prolonged in-patient s stay and amputation. Infection plays a role in classification system of diabetic foot. Its management should be organised into a foot clinic with team cooperation. The fundamental principle in the therapy is comprehensive approach; the omitting of any of the principle of the therapy may contribute to its failure. The most frequent case in the praxis is the omitting of the off-loading of the ulcers and the infection control by local debridement and systemic antibiotic therapy. The warmth and hyperaemia in acute Charcot osteoarthropathy can be misinterpreted as foot infection. The process of wound healing is characterized by a cascade of interrelated events involving infection and inflammatory factors. The results of these investigations led to the moist wound healing concept and use of growth factors and bioengineered skin substitutes. Key words: diabetes diabetic foot diabetic foot infection. Úvod Syndrom diabetické nohy je podle WHO definován jako postiïení tkání nohy distálnû od kotníku vãetnû kotníku [1]. Nejãastûji se jedná o ulcerace na plosce nohy nebo na prstech, gangrény prstû nebo paty, ale také napfi. o postiïení kostí osteomyelitidou nebo Charcotovou osteoartropatií. Souãástí syndromu je diabetická neuropatie, rûzn stupeà ischémie dolních konãetin a velmi ãasto i infekce. Zjednodu ené schéma patogeneze diabetick ch ulcerací ukazuje obr. 1. Infekce hraje v patogenezi syndromu diabetické nohy v znamnou roli, ãasto je hlavní pfiíãinou obtíïného hojení a amputací. K infekci se pfiihlíïí i pfii klasifikaci diabetické nohy. Pro zvládnutí infekãních komplikací a úspû né hojení diabetick ch ulcerací je nezbytné zaloïení specializovan ch ambulancí pro pacienty se syndromem diabetické nohy podiatrick ch ambulancí. Problematika definice, diagnostiky a terapie infekce syndromu diabetické nohy je stále pfiedmûtem odborn ch diskusí a studií. Terapie infekce musí b t vïdy souãástí komplexní terapie syndromu diabetické nohy. V diferenciální diagnostice se nejãastûji zvaïuje odli ení infekce diabetické nohy od otoku a kostní destrukce pfii Charcotovû osteoartropatii. Zánût a infekãní komplikace u syndromu diabetické nohy se v souãasné dobû studují i na tkáàové úrovni. Teoretické poznatky vedou k praktické aplikaci nov ch prostfiedkû pro hojení chronick ch ulcerací. âlánek se soustfieìuje na problematiku infekce diabetické nohy v ir ím kontextu. Zab vá se novûj í klasifikací syndromu diabetické nohy, problematikou vzniku podiatrick ch ambulancí, specifick mi problémy infekce u syndromu diabetické nohy a komplexní terapií tohoto onemocnûní, Charcotovou osteoartropatií a tkáàov mi procesy pfii hojení rány. Základní statistické údaje o v skytu syndromu diabetické nohy Syndromem diabetické nohy je posti- Ïeno 5 10 % pacientû s diabetem [2]. V modelové oblasti Prahy 4 jsme zjistili v skyt syndromu diabetické nohy u 14 % pacientû s diabetem [3]. Udává se, Ïe riziko onemocnûní diabetickou nohou kdykoli v prûbûhu Ïivota je pro pacienty s diabetem asi 15% [4]. Podle údajû Ústavu zdravotnick ch informací a statistiky âeské republiky bylo v roce 2002 postiïeno syndromem diabetické nohy 5,7 % pacientû s diabetem (celkov poãet osob s diabetem byl v tomto roce 660 000) a 18 % z pacientû s diabetickou nohou bylo po amputaci. Oproti Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci 233
Zjednodu ené schéma patogeneze syndromu diabetické nohy Obr. 1 roku 1993 se procentuální v skyt pacientû s diabetickou nohou sníïil (z 8,1 na 5,7 %), pfii absolutním nárûstu poãtu diabetikû se v ak absolutní poãet osob s diabetickou nohou v raznû nemûní. Procentuální v skyt pacientû s diabetem po amputaci se za poslední desetiletí zv il (z 10,3 na 17,7 % u osob s diabetickou nohou). Pacienti po amputaci jsou ohroïeni vysokou mortalitou bûhem následujících 3 5 let, která je dána pfiedev ím komorbiditou, jako je kardiovaskulární nebo renální onemocnûní. Podle souhrnné statistiky na podkladû devíti studií z Velké Británie, USA a védska se pohybovala perioperaãní mortalita pacientû do 28 dnû po amputaci v rozmezí 6 10 %, roãní mezi 13 40 %, tfiíletá mezi 35 65 % a pûtiletá v rozmezí 40 80 % [5]. Klasifikace syndromu diabetické nohy Klinická klasifikace diabetické nohy podle Wagnera (nebo, jak se nûkdy uvádí, podle Meggita-Wagnera) je zalo- Ïena na posouzení hloubky ulcerace a pfiítomnosti infekce [6 8]. Dobfie koreluje s klinickou závaïností ulcerací a patfií k nejuïívanûj ím zpûsobûm popisu ulcerací. Dosud je povaïována vût inou autorû za standardní klasifika- Tab. 1 WAGNEROVA KLASIFIKACE SYNDROMU DIABETICKÉ NOHY stupeà podle Wagnera popis léze 1 povrchová ulcerace (v dermis) 2 hlub í ulcerace zasahující pod subkutánní tukovou vrstvu bez klinicky závaïné infekce 3 hluboká ulcerace s abscesem, rozsáhlej í flegmonou, osteomyelitidou nebo infekãní artritidou, tendinitidou ãi nekrotizující fasciitidou 4 lokalizovaná gangréna prsty, pfiední ãást nohy nebo pata 5 gangréna nebo nekróza celé nohy 234 Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci
Tab. 2 TEXASKÁ KLASIFIKACE SYNDROMU DIABETICKÉ NOHY stupeà/stadium 0 I II III A pre- nebo postulcerózní povrchová rána rána penetrující do rána penetrující do léze (epitelizovaná) lach nebo pouzder kostí nebo kloubû B infikovaná infikovaná infikovaná infikovaná C ischemická ischemická ischemická ischemická D infikovaná infikovaná infikovaná infikovaná i ischemická i ischemická i ischemická i ischemická (podle Lavery et al., J Foot Ankle Surg, 1996 ) Tab. 3 FUNKCE PODIATRICKÉ AMBULANCE léãebné aktivity organizaãní aktivity v zkumné aktivity identifikace vysoce rizikov ch pacientû konzultaãní ãinnost pro jiná centra vytvofiení multidisciplinárního t mu edukace pacientû edukace a praktická v uka zdravotníkû vytvofiení diagnostick ch aléãebn ch protokolû a schémat dispenzarizace rizikov ch pacientû koordinace specialistû sbûr a hodnocení statistick ch dat vy etfiení a léãba pacientû s ulceracemi fie ení urgentních problémû dal í sledování pacientû se zhojen mi se syndromem diabetické nohy ulceracemi ci, protoïe bylo opakovanû ve studiích prokázáno, Ïe souvisí s rizikem amputace [9,10]. StupeÀ 1 odpovídá povrchov m ulceracím v kûïi nepfiesahujícím subkutánní tukovou vrstvu. StupeÀ 2 pfiedstavuje hlub í ulcerace pfiesahující subkutánní tukovou vrstvu a penetrující na lachy, kloubní pouzdra nebo ke kosti, ale bez známek hluboké infekce. StupeÀ 3 je spojen s hlubokou infekcí abscesem, osteomyelitidou ãi infekãní artritidou, tendinitidou a rozsáhlej í flegmonou. Nebezpeãnou komplikací je nekrotizující fasciitida. StupeÀ 3 je stadium ohro- Ïující konãetinu a témûfi vïdy vyïadující hospitalizaci a chirurgickou intervenci (ve vût inû pfiípadû se ale nejedná o amputaci, ale o chirurgickou léãbu infekce nekrektomií, discizí planty, aponeurektomií, drenáïí apod.). StupeÀ 4 oznaãuje lokalizovanou gangrénu, nejãastûji na prstech pfiední ãásti nohy ãi na patû. I v tûchto pfiípadech lze fiadu konãetin zachránit, je-li zaji tûna adekvátní vaskularizace. StupeÀ 5 je extenzivní gangréna nebo nekróza vyïadující vy í amputaci. Nedostatkem klasifikace podle Wagnera je, Ïe u stupnû 1 3 neodli uje léze, které jsou bez ischémie, od lézí, které jsou spojeny se závaïnou ischémií a mají i hor í prognózu. ZávaÏnost ischémie je jedním z nejdûleïitûj ích faktorû vztahujících se k riziku amputací [11]. Dal ím nedostatkem je to, Ïe ustupnû 1, 2 a 4 není jasnû definována pfiítomnost infekce. Na upfiesnûní Tab. 4 cíl léãby LÉâBA SYNDROMU DIABETICKÉ NOHY odlehãení ulcerací zlep ení prokrvení léãba infekce zlep ení metabolického stavu prevence reulcerací zpûsob léãby pojízdná kfiesla berle speciální kontaktní fixace nebo sádrová bota terapeutická obuv ( poloviãní boty ) ortézy speciální vloïky klid na lûïku 1. vynechání koufiení 2. revaskularizace perkutánní transluminální angioplastika (i na podkolenních tepnách) cévní chirurgické zákroky antibiotická léãba parenterální nebo perorální lokální léãba (debridement, drenáïe, incize, nízké amputace) kompenzace diabetu uspokojivé nutriãní parametry (napfi. albuminémie) léãba dyslipoproteinémie vhodná obuv edukace pacientû dispenzarizace pacientû podle stupnû rizika edukace zdravotníkû korekãní chirurgické zákroky Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci 235
Obr. 2 Schéma ideální podiatrické ambulance, upraveno podle [15] Favales a kol., 1999) Wagnerovy klasifikace s pfiihlédnutím kischémii a infekci se neustále pracuje. K zavedení nové klasifikace je nutná její validizace ve studiích, které posuzují prognózu lézí na základû pfiíslu né klasifikace. Kromû Wagnerovy klasifikace, jejíï prognostická hodnota je jiï prokázána, má vztah k prognóze i tzv. Texaská klasifikace syndromu diabetické nohy [12]. Vztah této klasifikace k prognóze byl ovûfien ve studii, kterou publikoval v roce 1998 Armstrong [13]. Podle této klasifikace (tab. 2) se léze hodnotí podle hloubky ulcerace stupnûm 0 III a kaïd stupeà má stadium A (bez infekce a ischémie), B (s infekcí), C (s ischémií) a D (s infekcí i s ischémií). Hloubka ulcerací se hodnotí pomocí sondy, kterou se urãí, zda je rána povrchová, nebo hlub í, penetrující do lach a pouzder, nebo hluboká, penetrující do kloubu ãi kostí. Infekce se hodnotí podle klinick ch známek: purulentní sekrece nebo pfiítomnosti dvou a více dal ích známek infekce (zv ená koïní teplota, zarudnutí, lymfangoitida, lymfadenopatie, edém, bolest, porucha funkce). Ischémie je hodnocena na podkladû klinického a na podkladû neinvazivního cévního vy etfiení: absencí alespoà jedné z periferních pulzací nebo pomûru tlakû nad kotníkem a na païi (dopplerovsk index) pod 0,8. Texaská klasifikace je ale sloïitûj í neï Wagnerova klasifikace. Pacienti se zafiazují do více skupin avkaïdé skupinû je proto ménû pacientû neï u jednodu í klasifikace, takïe prognostickou hodnotu je moïné sledovat jen ve velk ch multicentrick ch studiích. Tento systém je vhodn pfiedev ím pro v zkumné úãely prospektivní studie sledující v sledky léãby ulcerací ãi prognózu pacientû s ulceracemi. Podiatrické ambulance pro pacienty sdiabetem Úãinnou prevenci a multidisciplinární t mov pfiístup k terapii ulcerací lze v praxi realizovat pfiedev ím v podiatrick ch ambulancích, kde o pacienta se syndromem diabetické nohy peãují spoleãnû diabetolog, podiatrické sestry (tj. sestry specializované na péãi o pacienty s diabetickou nohou), chirurgové cévní, v eobecní, pfiípadnû i ortopedi, intervenãní radiologové, protetici a rehabilitaãní pracovníci [14]. Takové ambulance v na í republice postupnû vznikají zejména pfii diabetologick ch centrech a chirurgick ch pracovi tích ve vût ích mûstech. Aktivity podiatrické ambulance ukazuje tab. 3. Schéma ideální podiatrické ambulance upravené podle Favalese [15] ukazuje obr. 2. Diabetolog je hlavním koordinátorem podiatrické ambulance a zodpovídá za v echny fáze léãby pacientû se syndromem diabetické nohy. Musí umût zhodnotit závaïnost léze, urãit stupeà neuropatie a angiopatie a provádût debridement. Invazivnûj í v kony ale provádí chirurg. Diabetolog rozhoduje o nutnosti hospitalizace pacientû se syndromem diabetické nohy a o léãbû bûhem hospitalizace: zodpovídá za celkovou interní léãbu, antibiotickou terapii, kompenzaci diabetu a v úzké spolupráci s chirurgem i za lokální terapii. V úzké spolupráci s intervenãním radiologem a cévním chirurgem musí diabetolog zhodnotit potfiebu revaskularizace. Spolu s protetikem diabetolog rozhoduje, jak typ odlehãení je pro pacienta nejvhodnûj í (zda je nutná imobilizace nebo odlehãující sádrová fixace, ortéza, terapeutická obuv, pojízdné kfieslo apod.). Dal í funkcí diabetologa je poskytování podiatrick ch konzultací jin m pracovi tím. Chirurg je nepostradateln m ãlenem podiatrického t mu. Provádí debridement rozsáhlej ích lézí, pfiedev ím ischemick ch. Spolu s diabetologem rozhoduje chirurg o nutnosti nízké, nebo vysoké amputace. Pfiímá spolupráce s chirurgem je nutná nejen bûhem hospitalizace pacientû, ale i bûhem ambulantních kontrol. Komplexní terapie syndromu diabetické nohy Syndrom diabetické nohy je tfieba léãit vïdy komplexnû, opomenutí kterékoli souãásti léãby má za následek zpomalení hojení nebo zhor ení ulcerace a zbyteãné amputace. Zejména zdûraz- Àujeme dvû nezbytné souãásti komplexní léãby, které se v praxi nejãastûji opomíjejí: odlehãení ulcerací a úãinnou dostateãnû dlouhodobou antibiotickou léãbu. Pfii podezfiení na cévní etiologii je 236 Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci
nezbytné vïdy indikovat pfiíslu ná vy etfiení vãetnû angiografie, a v pfiípadû ischémie se pokusit o revaskularizaci. Pfiehled jednotliv ch souãástí komplexní léãby syndromu diabetické nohy je uveden v tab. 4. Dále se budeme podrobnûji vûnovat terapii infekce u syndromu diabetické nohy, terapii Charcotovy osteoartropatie a lokální péãi s ohledem na nové poznatky v patofyziologii hojení ran. Infekce u syndromu diabetické nohy Infekce diabetick ch ulcerací je nejãastûj ím dûvodem pro hospitalizaci pacientû se syndromem diabetické nohy a v mnoha pfiípadech je i hlavní pfiíãinou amputací [16]. K infekci ohroïující konãetinu a vyïadující nutnû antibiotickou léãbu [17 19] patfií ulcerace stupnû Wagner 1 a Wagner 2 s flegmonou pfiesahující pfiibliïnû 2 cm od okraje rány a hlub í ulcerace pfiesahující plantární fascii (tj. ulcerace stupnû Wagner 3). Parciální gangréna (tj. stupeà Wagner 4) je ve vût inû pfiípadû rovnûï infikována. Antibiotickou léãbu povaïujeme za indikovanou také v perioperaãním období ãi v období kolem revaskularizaãních zákrokû. Rozhodnutí, ve kter ch pfiípadech a jak dlouho léãit infekci u pacienta se syndromem diabetické nohy, je v nûkter ch pfiípadech obtíïné a vyïaduje zku enosti [20]. Pozitivita stûrû není vïdy dobr m vodítkem, protoïe spolehlivé v sledky jsou pouze z dobfie odebrané kultivace ze sekretû (hnisu), ze vzorkû tkánû, nebo alespoà ze spodiny vfiedû po jejich mechanickém o etfiení. Na v sledek stûru nelze spoléhat v pfiípadû osteomyelitidy, protoïe infekce v kostní tkáni nemusí b t totoïná s povrchov m stûrem. 66 % hlub ích diabetick ch ulcerací, u nichï bylo moïné na spodinû sondovat kost, bylo spojeno s osteomyelitidou prokázanou histologicky [21]. Proto je nutné posuzovat moïnost osteomyelitidy nejen z rentgenologického nálezu, ale i podle hloubky ulcerace a podle pozitivity bakteriologického nálezu z hlubok ch tkání. Pfii negativním rentgenologickém nálezu a klinické suspekci na osteomyelitidu je vhodná kostní scintigrafie. Rentgenologick nález b vá v poãáteãních fázích osteomyelitidy témûfi pravidelnû negativní. Dobré, ale dosud malé zku enosti jsou s diagnostikou osteomyelitidy magnetickou rezonancí, která mûïe odhalit ãasná stadia osteomyelitidy jiï 7 10 dní pfied rentgenologick mi známkami [22]. Názory na kostní biopsii pro diagnostiku osteomyelitidy se rûzní vût inou není nezbytná, i kdyï zûstává zlat m standardem pro potvrzení diagnózy pfii v zkumu. Kostní biopsie ze stfiední ãásti planty nebo patní oblasti (pfii diagnostick ch pochybnostech o osteomyelitidû) by se nemûly provádût pfies ulceraci, aby nedocházelo bûhem biopsie k infikování kostí. Tab. 5 ANTIBIOTICKÉ REÎIMY DOPORUâOVANÉ PRO EMPIRICKOU LÉâBU INFEKCE U SYNDROMU DIABETICKÉ NOHY závaïnost infekce doporuãen ATB reïim poznámky k nejãastûji doporuãovan m ATB*** mírná/stfiednû závaïná cephalexin (500 mg 4x dennû) nekomplikovaná infekce: (perorální terapie) amoxicillin/kyselina klavulanová (875/125 mg 2x dennû) penicilin úãinn proti stafylokokûm, dicloxacillin (500 mg 4x dennû) cefalosporin 1. generace clindamycin (300 mg 3x dennû) - souãasná léãba ATB: ofloxacin (400 mg 2x dennû) fluorochinolon, laktam/inhibitor ± clindamycin (300 mg 3x dennû) betalaktamázy sulfamethoxazol/trimetoprim (960 mg 2x dennû) alergie na peniciliny: clindamycin, fluorochinolon, sulfamethoxazol/trimetoprim stfiednû závaïná/závaïná ampicillin/sulbactam (3 g 4x dennû) nekomplikovaná infekce: (intravenózní terapie nebo jin aminopenicilin nebo laktam/inhibitor betalaktamázy, do stabilizace, pak perorální) karboxypenicilin, napfi.: cefalosporin 2. nebo 3. generace ticarcillin/ kyselina klavulanová (3,2 g 4x dennû) - souãasná léãba ATB, nekrózy piperacillin/tazobactam (4,5 g 4x dennû) v ránû: clindamycin (450 mg 4x dennû) ceftriaxon (1 g 1x dennû) + ciprofloxacin (400 mg 2x dennû + clindamycin (450 600 mg 3x dennû) i.v. nebo 750 mg 2x dennû p.o.) cefalosporin 3. nebo 4. generace, metronidazol (500 mg 3x dennû**) fluorochinolon + clindamycin + ceftazidim (2 g 3x dennû) fluorochinolon s aktivitou proti G+ kokûm (levofloxacin 500 750 mg za den) + metronidazol (500 mg 3x dennû**) Ïivot ohroïující imipenem/cilastatin (500 mg 4x dennû) MRSA nepravdûpodobn : (prolongovaná) nebo meropenem (stejné dávkování) carbapenem, clindamycin + intravenózní terapie clindamycin (900 mg 3x dennû) aminoglykosid + aminoglykosid * - MRSA pravdûpodobn : + ampicillin (500 mg 4x dennû) glykopeptid nebo linezolid (600 mg piperacillin/tazobactam (4,5 g 4x dennû) 2x dennû) + cefalosporin 3. nebo + aminoglykosid* 4. generace nebo fluorochinolon vancomycin (1 g 2x dennû) + metronidazol + aminoglykosid* + metronidazol (7,5 mg/kg 3x dennû**) Dávky antibiotik jsou zvoleny jako obvyklé u závaïn ch infekcí, je nutné je upravit podle renálních funkcí a hmotnosti pacienta! Vysvûtlivky: * V publikaci Karchmer AW in: The diabetic foot, 2002, se uvádûjí dávky gentamicinu 1,5 mg/kg 3x dennû nebo 5,1 7,0 mg/kg 1x dennû, v âr je v ak dávkování niï í (obvykle 240 mg 1x dennû pfii normální renální funkci, dále podle hladiny v krvi). ** Upraveno, v originální publikaci se uvádí 4x dennû. *** Podle Lipsk B. A. Infekãní komplikace. Supplementum k Mezinárodnímu konsenzu. Vydáno na CD 2002. MRSA meticilin rezistentní Staphylococcus aureus Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci 237
Tab. 6 ANTIBIOTICKÁ LÉâBA OSTEOMYELITIDY U DOSPùL CH OSOB (PODLE PÒVODCE INFEKCE) mikroorganismus doporuãen ATB reïim alternativní ATB reïim Staphylococcus aureus penicilin senzitivní penicilin G (4 mil. U po 6 h) cefalosporiny 1. generace (napfi. cefazolin 2 g po 6 h) penicilin rezistentní oxacillin (2 3 g po 6 h) clindamycin (600 mg po 6 h) oxacillin rezistentní vancomycin (1 g po 12 h) vancomycin (1 g po 12 h) jako u penicilin senzitivních teicoplanin (první den 400 mg po 12 h, dále 400 mg po 24 h, moïno dávat také i.m.) streptokoky (skupina A nebo B, penicilin G (4 mil. U po 6 h) clindamycin (600 mg po 6 h) β-hemolytické nebo Streptococcus erythromycin (500 mg po 6 h) pneumoniae) vancomycin (1 g po 12 h) cefalosporiny 3. generace (napfi. ceftriaxon 2 g po 24 h, moïno podávat i.m.) stfievní gramnegativní chinolony (napfi. ciprofloxacin cefalosporiny 3. generace bakterie (napfi. Enterobacter) 400 mg 2x dennû i.v. nebo 750 mg (napfi. ceftriaxon 2 g po 24 h, 2x dennû p.o.) moïno podávat i.m.) Pseudomonas aeruginosa ceftazidim (2 g po 8 h) imipenem/cilastatin (500 mg 4x dennû) nebo Serratia + aminoglykosidy (po dobu 2 t dnû) nebo meropenem piperacillin/tazobactam (4,5 g po 8 h) cefalosporiny 4. generace (napfi. cefepim 2 g po 12 h) + aminoglykosidy (po dobu 2 t dnû) anaeroby clindamycin (600 mg po 6 h amoxicillin/kyseliny klavulanová (1,2 g po 8 h, i.v. nebo p.o.) v originále se uvádí 2,2 g po 8 h) metronidazol (500 mg po 8 h) pfii gramnegativních anaerobech smí ená aerobní a anaerobní flóra amoxicillin/kyselina klavulanová imipenem/cilastatin (500 mg 4x dennû) (1,2 g po 8 h, v originále se uvádí nebo meropenem 2,2 g po 8 h) Upraveno podle [27] Lew a kol., 1997 Je tfieba vzít v úvahu, Ïe pacienti se syndromem diabetické nohy nemívají ãasto vyjádfieny plnû celkové projevy infekce a sepse, jako je vysoká teplota, sedimentace, leukocytóza ãi vysok C-reaktivní protein. Subfebrilie, hyperglykémie nebo mírné zv ení zánûtliv ch parametrû mûïe b t známkou závaïné infekce [1]. Mezi pacienty hospitalizovan mi pro infekci ohroïující konãetinu mûlo pouze 12 35 % horeãku [21,23]. Krátkodobou léãbu antibiotiky, tj. asi 2 t dny, vyïadují infekce neohroïující konãetinu [17 19]. Infekce neohroïující konãetinu lze léãit napfi. cefalosporiny 1. generace, nebo, v pfiípadû jejich nesná enlivosti, clindamycinem. Dobr úãinek a ir í spektrum má kombinace amoxicillin/kyselina klavulanová, samotn amoxicillin se pro uï í spektrum nedoporuãuje. Fluorochinolony mají dobr prûnik do kostí, ale men í antistafylokokovou aktivitu. Infekce ohroïující konãetinu je charakterizována rozsáhlej í flegmonou, hlub í ulcerací (Wagner 3 nebo 4, 5) s pfiítomností osteomyelitidy, abscesu, tendinitidy, artritidy, pfiípadnû s nekrotizující fasciitidou. Infekce ohroïující konãetinu vyïaduje okamïitou hospitalizaci pacienta. Parenterální léãbu antibiotiky vyïaduje osteomyelitida, rozsáhlej í flegmona, infikovaná ulcerace s celkov mi laboratorními ãi klinick mi projevy zánûtu (febrilie, vy í CRP ãi FW, pfiípadnû leukocytóza) a infekce rány mikroorganismy necitliv mi na perorální antibiotika. Pfii dlouhodobé léãbû antibiotiky se mohou vyskytovat ãastûji rezistentní kmeny mikroorganismû, napfi. grampozitivní bakterie Staphylococcus aureus a kmeny Enterococcus [18]. Pfiíklad antibiotické terapie infekce syndromu diabetické nohy uvádí tab. 5 upravená podle Lipského [24] a Karchmera [25]. Otevfien m problémem zûstává, zda léãba osteomyelitidy, která patfií mezi infekãní komplikace ohroïující konãetinu, a nûkdy i Ïivot, má b t konzervativní, nebo chirurgická. U pacientû bez závaïn ch systémov ch projevû se doporuãuje zkusit konzervativní parenterální léãbu antibiotiky spolu s dobr m chirurgick m lokálním o etfiením. Sami máme dobré zku enosti s konzervativní léãbou osteomyelitidy pouze u spolupracujících motivovan ch pacientû s první atakou osteomyelitidy, s dobr m cévním zásobením konãetiny, s infekcí citlivou na antibiotika. U vût iny nemocn ch je ale osteomyelitida úspû nû léãena nízkou amputací pod kotníkem za úzké spolupráce chirurga v eobecného a cévního, intervenãního radiologa a diabetologa [26]. Léãba akutní osteomyelitidy nebo relapsu chronické osteomyelitidy se vût inou zahajuje parenterální antibiotickou terapií. V jimku mûïe tvofiit terapie chinolony s ir ím spektrem proti stafylokokûm nebo kombinace chinolonu s clindamycinem, a pfiípadnû i metronidazol, které mají dobrou biologickou dostupnost, a lze se proto pokusit jimi léãit osteomyelitidu perorálnû. O zpûsobu antibiotické terapie vïdy rozhoduje klinick stav pacienta a lokální nález. Celková antibiotická léãba osteomyelitidy by mûla trvat alespoà 4 6 t dnû [27]. Chirurgická léãba chronické osteomyelitidy mûïe v indikovan ch pfiípadech zkrátit celkovou dobu antibiotické terapie a zabránit vzniku rezistence na antibiotika. Úspû ná chirurgická léãba pfiedpokládá zaji tûní adekvátní revaskularizace. Sérové a tkáàové koncentrace antibiotik u infekce diabetické nohy se mohou znaãnû li it podle biologické dostupnosti antibiotika a podle stupnû ischémie dolních konãetin. V jedné ze studií bylo napfi. z 26 pacientû dostávajících parenterálnû gentamicin a clindamycin, nebo kombinaci ticarcillin/kyselina klavulanová nebo ampicillin/sulbactam dosaïeno terapeutické hladiny v séru pouze u 16 (61 %) pacientû a terapeutické tkáàové koncentrace ve vitální 238 Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci
I. interfalangeální, falangeální, metatarzofalangeální a metatarzální klouby II. tarzometatarzální klouby III. klouby talonavikalární, navikulocuneiformní a kalkanekuboidní V. pata IV. kotník Obr. 3 Akutní a chronická forma Charcotovy osteoartropatie a lokalizace kostních změn podle Sanderse tkáni proximálnû od amputátu pouze u6 (23 %) pacientû [28]. Antibiotické reïimy léãby osteomyelitidy jsou velmi individuální, doporuãení z jedné ze souhrnn ch publikací zaloïené na mikrobiálním pûvodci infekce [27] ukazuje tab. 6. Mezi novûj í úãinná antibiotika urãená k léãbû rezistentních stafylokokû, které b vají spojovány s tûïk mi formami osteomyelitid, patfií napfi. linezolid a quinupristin/dalfopristin. Monoterapie nûkter mi antibiotiky, jako napfi. cefuroximem, cefoxetinem, ceftazidimem a ciprofloxacinem, se u závaïnûj ích infekcí nedoporuãuje, protoïe tato antibiotika nepokr vají dostateãnû typické patogeny [25]. Mezi topické prostfiedky k léãbû infekce diabetické nohy patfií stfiíbrná sûl sulfadiazinu, polymyxin B, gentamicin a mupirocin. Úãinnost této léãby nebyla dosud dostateãnû dokumentována ve studiích a doporuãuje se pouze jako doplnûk celkové léãby. Mezi chirurgické zpûsoby léãby infekce diabetické nohy patfií vedle amputací (pokud moïno nízk ch pod kotníkem) a resekcí infikovan ch tkání pfiedev ím incize pfii flegmonách a abscesech. Perkutánní drenáï b vá ãasto nedostateãná. Hlavní faktory, které mohou mít vliv na léãbu infekce u syndromu diabetické nohy, lze shrnout: z hlediska infekce: klinická závaïnost infekce, pfiedchozí ATB terapie, osteomyelitida, ischémie v místû infekãního loïiska. z hlediska patogenu: druh etiologického agens (známé, nebo neznámé), lokální citlivost na ATB. z hlediska pacienta: alergie na ATB, stav imunitního systému, renální nebo hepatální insuficience, porucha vstfiebávání ATB. Hlavní zásady léãby infekce u syndromu diabetické nohy: Antibiotická léãba infekce mûkk ch tkání, která není závaïná, by mûla trvat 1 2 t dny; léãba závaïnûj í infekce mûkk ch tkání by mûla trvat 2 4 t dny. Poté by mûla antibiotická léãba pokraãovat, pokud známky infekce pfietrvávají. Léãba osteomyelitidy by mûla probíhat alespoà 4 t dny, pokud není chirurgicky odstranûna v echna infikovaná tkáà. Chirurgická léãba osteomyelitidy (resekce postiïené tkánû) je ãastûj í neï konzervativní. U nûkter ch pacientû je moïné léãit osteomyelitidu konzervativnû nûkolik mûsícû. Mezi lokální faktory svûdãící pro infekci patfií: hlub í ulcerace (zasahující subkutánnû, zvlá tû postihující fascie, svaly, klouby, kosti), flegmona (více neï 2 cm nebo vzdálená od ulcerace), cizí tûleso v ránû, bodné poranûní, souãasná Ïilní insuficience nebo lymfedém. Hospitalizace pro infekci diabetické nohy je nutná v následujících pfiípadech: závaïná infekce ohroïující konãetinu nebo pacienta, metabolická dekompenzace, potfieba parenterální ATB terapie, není-li dostupná ambulantnû, speciální vy etfiení infekce, není-li dostupné ambulantnû, kritická ischémie, nutnost chirurgické léãby infekce, patná compliance s léãbou diabetické nohy, nároãná lokální léãba. Infekãní komplikace syndromu diabetické nohy se mohou zamûnit s akutní Charcotovou osteoartropatií, která mûïe mít obdobn klinick obraz (jednostrann otok nohy, zv ená koïní teplota, bolest, zarudnutí, ulcerace), nebo s ischémií konãetiny (zarudnutí). Pfii adekvátní komplexní péãi o pacienty s infekcí diabetické nohy [25] lze dosáhnout úspûchu v 90 % u infekce neohroïující konãetinu a v 60 % u infekce ohroïující konãetinu (za úspûch lze povaïovat i nízké amputace se zachovanou nosnou funkcí nohy). Cévní rekonstrukce, zejména pedální bypassy, sniïují nutnost vysok ch amputací a zlep ují v sledky léãby infekce u diabetické nohy [25]. Charcotova osteoartropatie V skyt Charcotovy osteoartropatie u diabetikû se udává od 1 do 7,5 % [29]. Toto progresivní destruktivní onemocnûní kostí a kloubû nohy v ak mûïe postihovat aï 10 % pacientû s diabetickou neuropatií a 16 % pacientû s anamnézou neuropatick ch ulcerací [30]. Typick vzhled nohy pacienta s chronickou i akutní formou Charcotovy osteoartropatie a typickou lokalizací kostních zmûn podle Sanderse ukazuje obr. 3. Pfiesn mechanismus vzniku Charcotovy osteoartropatie není znám, Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci 239
TkáÀové procesy pfii normálním hojení rány Obr. 4 Podle [38] Chen a kol., 1999 ale pfiedpokládá se, Ïe k ní vede pfiedev ím kombinace tûïké periferní somatické i autonomní neuropatie spoleãnû s opakovan mi ãasto nepoznan mi drobn mi traumaty (mikrofrakturami) pfii lokální" osteoporóze. Sami jsme prokázali sníïenou kostní denzitu v konãetinû postiïené Charcotovou osteoartropatií i v kontralaterální konãetinû u pacientû s Charcotovou osteoartropatií pomocí ultrazvukové denzitometrie [31]. Vãasná diagnóza Charcotovy osteoartropatie a správná terapie mûïe zabránit tûïk m deformitám nohy a jejím následkûm v podobû ulcerací, infekce a ãasto i amputací. V akutním stadiu Charcotovy osteoartropatie je cílem terapie zabránit deformitám a zmen it pfiípadnou bolestivost. Aktivitu procesu lze monitorovat pomocí klinického posouzení otoku a zarudnutí, mûfiením koïní teploty a nejpfiesnûji pak izotopov m vy etfiením kostí. Je moïné také monitorovat markery osteoresorpce. Základní podmínkou hojení je odstranûní tlaku na nohu. âasto se pouïívá dlouhodobû speciální semirigidní kontaktní fixace nebo sádrová fixace to v prûmûru v jedné studii po dobu 18 t dnû [32]. Jinou moïností je pouïití speciálních ortéz. V znam má i antiresorpãní terapie napfi. parenterálními bisfosfonáty [33]. V chronickém stadiu Charcotovy osteoartropatie je cílem léãby sníïit plantární tlak, chránit nohu pfied ulceracemi a stabilizovat nohu. ZdÛrazÀuje se nutnost individuální ortopedické obuvi, nejlépe s kolébkovitou podráïkou. Sporná je chirurgická korekce deformit napfi. artrodézou, exostektomií, rekonstrukcí a prodluïováním Achillovy lachy. Doporuãuje se excize abnormálnû zatíïené nosné kosti, která mûïe usnadnit pouïívání vhodné obuvi a sníïit riziko vzniku ulcerací. Závûrem lze doporuãit léãbu pacientû s Charcotovou osteoartropatií ve specializovan ch centrech, nejãastûji v podiatrick ch ambulancích. Patofyziologie hojení ran, lokální péãe Ze zku eností s léãbou pacientû se syndromem diabetické nohy je známo, Ïe je naru en normální proces hojení ran a ulcerace ãasto pfiecházejí do chronicity. Ke klinické charakteristice chronické rány patfií: Rána se nehojí déle neï 4 t dny. âastá je ischémie nebo rekurentní trauma pfii nedostateãném odlehãení rány. Ke chronicitû vede také prolongovan zánût a infekce. Lokálnû dochází napfi. k poklesu rûstov ch faktorû a vzestupu tkáàov ch proteáz. 240 Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci
Hojení ran je proces odpovûdi tkánû na poranûní a obnovy tkánû. Jedná se o komplex biologick ch procesû zahrnujících chemotaxi, bunûãnou reprodukci a obnovu mezibunûãné tkánû, proces neovaskularizace a remodelace jizvy. Mnohé z tûchto procesû nejsou dostateãnû objasnûny. Základní tfii fáze hojení ran zánûtlivé stadium, granulaãní stadium s fibroplazií a angiogenezí a stadium maturace s reepitelizací aremodelací jsou kontrolovány pfiedev ím rûstov mi faktory [34]. RÛstové faktory mohou zásadnû ovlivnit hojení ran a spolu s genovou terapií jsou pfiedmûtem intenzivního v zkumu. TkáÀové procesy pfii normálním hojení rány ukazuje obr. 4. V ãasném zánûtlivém stadiu (stadiu koagulace) dochází po poranûní k vazokonstrikci a k pfiechodnému uzavfiení rány trombem. Trombocyty jsou po poranûní aktivovány kontaktem s kolagenem v subendoteliálních cévních vrstvách a zahajují koagulaci. Lokální vazokonstrikce je podmínûna zejména serotoninem a tromboxanem. Vazodilatace umoïàující zv ení cévní permeability a pfiechod dal ích krevních elementû do místa poranûní je podmínûna pfiedev ím histaminem. V dal í fázi zánûtlivého stadia pûsobí zánûtlivé chemoatraktanty na neutrofily, které fagocytují bakterie (produkují volné kyslíkové radikály a lysozomální enzymy). Neutrofily ale nejsou nejdûle- Ïitûj ími bunûãn mi elementy v hojení ran, mnohem dûleïitûj í role pfiíslu í monocytûm/makrofágûm. V pozdûj í fázi zánûtlivého stadia jsou neutrofily odstraàovány tkáàov mi makrofágy. Monocyty se pfiemûàují v zánûtlivém loïisku na makrofágy a pfiibliïnû tfietí den po poranûní pfiebírají hlavní roli v procesu hojení. Makrofágy fagocytují bakterie a po kozenou tkáà v ránû (debris). Makrofágy regulují produkci rûstov ch faktorû (napfi. platelet-derived growth factor PDGF, tumor necrosis factor TNF, transforming growth factor β TGF-β). Postupnû dochází k aktivaci fibroblastû, endotelií, lymfocytû a keratinocytû a zánûtlivé stadium pfiechází postupnû do granulaãního stadia. V granulaãním stadiu, zaãínajícím asi pát den po poranûní, dochází k aktivaci keratinocytû, fibroplazii a k angiogenezi. Fibroblasty produkují extracelulární matrix sloïenou z glykosaminoglykanû a proteoglykanû (strukturální proteiny kolagen a elastin a proteiny kontrolující bunûãnou adhezi, jako fibronektin a laminin). Angiogeneze je proces vedoucí k obnovení krevního zásobení rány. Fibronektin tvofií síè, po níï se mohou pohybovat fibroblasty, a je podstatn pro aktivaci angiogeneze a epitelizace. Vlastní angiogeneze je nastartována fibroblastov m rûstov m faktorem (FGF). Endoteliální buàky proliferují a migrují v ránû a produkují cytokiny. Hypoxie stimuluje angiogenezi. Granulocyty i makrofágy produkují rovnûï cytokiny a proteázy, které degradují po kozenou tkáà v ránû. Maturaãní stadium zaãíná reepitelizací tak, Ïe keratinocyty migrují z okrajû rány podél kolagenních a fibronektinov ch vláken jiï bûhem zánûtlivého a granulaãního stadia. Maturace a remodelace jizvy probíhá bûhem mûsícû a hlavní roli mají hyaluronidázy, kolagenázy a elastázy. Hyaluronát tvofiící provizorní matrix v granulaãní tkáni je nahrazen dermatansulfátem a chondroitinsulfátem. Znalostí o procesu hojení ran se vyuïívá nejen pfii v zkumu poruch jednotliv ch procesû u pacientû se syndromem diabetické nohy, ale pfiedev ím ke zlep- ení terapie. Prosadila se koncepce, Ïe lokální terapie ve vlhkém prostfiedí urychluje hojení. Vlhké prostfiedí mûïe podporovat viabilitu bunûk a umoïàovat jim modulaci, proliferaci a produkci cytokinû. Je-li akutní rána pfiekryta okluzivním obvazem, stoupá uvolàování proteolytick ch enzymû vãetnû kolagenáz (metaloproteináz degradujících matrix) urychlujících autolytick debridement a potencujích migraci keratinocytû z okrajû rány vedoucí k reepitelizaci. Sekret z rány pod okluzivním obvazem stimuluje in vitro fibroblasty i endotelie [35]. Hojení chronick ch ran ve vlhkém prostfiedí okluzivního krytí mûïe b t u pacientû s diabetem problematiãtûj í. Sekret z chronické rány se li í od sekretu z rány akutní a mûïe mít naopak inhibiãní vliv na bunûãnou proliferaci [36]. Hlavní obavy z okluzivního krytí u chronick ch diabetick ch ulcerací jsou podmínûny moïností ífiení infekce. V sledky studií jsou v tomto ohledu velmi rozporuplné a vût í nadûje v oblasti lokální terapie se vkládají do pouïití rûstov ch faktorû a koïních náhrad získan ch technikami biologického inïen rství, pfiedev ím kultivací autologních fibroblastû a keratinocytû [37]. Práce byla podpofiena v zkumn m zámûrem MZ âr L17/98:00023001. Literatura [1] Mezinárodní pracovní skupina pro syndrom diabetické nohy. Syndrom diabetické nohy. Mezinárodní konsenzus. Amsterdam, 1999. âeské vydání: Ed. Jirkovská A. Praha; Galén, 2000. [2] Williams R, Airey M. The size of the problem: epidemiological and economic aspects of foot problems in diabetes. In: The Foot in Diabetes. 3rd edition. Boulton A, Conner H, Cavanagh P (Eds). Chichester: Wiley, 2000. [3] Jirkovská A, Wosková V, Barto V, et al. V znam neinvazivní diagnostiky angiopatie a neuropatie pfii screeningovém vy etfiení syndromu diabetické nohy. Vnitfi Lék 1998; 44:269 73. [4] Palumbo PJ, Melton LJ. Peripheral vascular disease and diabetes. Diabetes in America (National Diabetes Data Group, ed.). Washington: DHHS, 1995:401 7. [5] Reiber GE. Epidemiology and health care costs of diabetes foot problems. In: The diabetic foot. Veves A, Giurini JM, LoGerfo FW (Eds). Totowa: Human Press, 2002:35 58. [6] Meggit B. Surgical management of the diabetic foot. Br J Hosp Med 1976;16:227 32. [7] Wagner F. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment. Foot Ankle 1981; 2:64. [8] Wagner F. Classification and treatment program for diabetic, neuropathic and dysvascular foot problems. American Academy of Orthopaedic Surgeons. Instructional Course lectures 1979;28:143 65. [9] Apelqvist J, Castenfors J, Larsson J, et al. Wound classification is more important than site of ulceration in the outcome of diabetic foot ulcers. Diabet Med 1989;6:526 30. [10] Calhoun JH, Cantrell J, Cobos J, et al. Treatment of diabetic foot infection: Wagner classification, therapy, and outcome. Foot Ankle 1988;9:101 6. [11] Larsson J, Agardh CD, Apelqvist J, Stenström A. Clinical characteristics in relation to final amputation level in diabetic patients with foot ulcers: a prospective study of healing below or above the ankle in 187 patients. Foot Ankle Int 1995;16:69 74. [12] Lavery LA, Armstrong DG, Harkless LB. Classification of diabetic foot wounds. J Foot Ankle Surg 1996;35:528 31. [13] Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB. Validation of diabetic wound classification system. the contribution of depth, infection, and ischemia to risk of amputation. Diabetes Care 1998;21:855 9. [14] Jirkovská A. Aktuální problematika syndromu diabetické nohy. In: Trendy soudobé diabetologie. Peru iãová J (Ed). Praha: Galén, 2001:51 87. [15] Favales F, Quarantiello A, Calia P, Faglia E. The diabetic foot clinic". In: The ischaemic diabetic foot. Faglia E, Giuffrida G, Oriani G(Eds). Milano: Editrice Kurtis, 1999:163 83. [16] Eneroth M, Larsson J, Apelqvist J. Deep foot infections in patients with diabetes and foot ulcer: an entity with different characteristics, treatments, and prognosis. J Diab Comp 1999;13:254 63. [17] Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, et al. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 1994;331:854 60. [18] Caputo GM. The rationale use of antimicrobial agents in diabetic foot infection. In: The foot in diabetes. Boulton AJM, Connor H, Cavanagh PR (Eds). Chichester: John Wiley and sons, 2000:143 51. [19] Mason J, Keeffet CO, Hutchinson A, et al. A systematic review of foot ulcer in patients with type 2 diabetes mellitus treatment. Diabet Med 1999;16:889 909. [20] Chantelau E, Tanudjaja T, Altenhofer F, et al. Antibiotic treatment for uncomplicated forefoot ulcers in diabetes: a controlled trial. Diabet Med 1996;156 9. [21] Grayson ML, Gibbons GW, Balogh K, et al. Probing to bone in infected pedal ulcers. JA- MA 1995;273:721 3. [22] Dyet JF, Ettles DF, Nicholson AA. The role of radiology in the assessment and treatment of the diabetic foot. In: The foot in diabetes. Boulton AJM, Connor H, Cavanagh PR (Eds). Chichester: John Wiley and sons, 2000: 193 213. [23] Pittet D, Wyssa B, Herter-Clavel C, et al. Outcome of diabetic foot infection treated conservatively. Arch Intern Med 1999;159:851 6. [24] Lipsky BA. Evidence-based antibiotic therapy of diabetic foot infections. FEMS Immunology and Medical Microbiology 1999;26:267 76. Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci 241
[25] Karchmer A. Microbiology and treatment of diabetic foot infection. In: The diabetic foot. Veves A, Giurini JM, LoGerfo FW (Eds). Totowa: Human Press, 2002;207 19. [26] Sixta B, Herdegen P, Bém R, Fejfarová V. Léãení osteomyelitidy u syndromu diabetické nohy. Bulletin HPB 2001;9:150 2. [27] Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. N Engl J Med 1997;336:999 1007. [28] Seabrook GR, Edmiston CE, Schmitt DD, et al. Comparison of serum and tissue antibiotic levels in diabetes-related foot infections. Surgery 1991;110:671 7. [29] Sanders LJ, Frykberg RG. Diabetic neuropatic osteoarthropathy: The Charcot foot. In: The High Risk Foot in Diabetes Mellitus. Frykberg RG (Ed). New York: Churchill Livingstone, 1991. [30] Cavanagh PR, Young MJ, Adams JE, et al. Radiographic abnormalities in the foot of patients with diabetic neuropathy. Diabetes Care 1994;17:201 9. [31] Jirkovská A, Kasalick P, Bouãek P, Hosová J, Skibová J. Calcaneal ultrasonometry in patients with Charcot osteoarthropathy and its relationship with densitometry in the lumbar spine and femoral neck and with markers of bone turnover. Diabetic Med 2001;18:495 500. [32] Armstrong DG, Todd WF, Lavery LA, Harkless LB, et al. The natural history of acute Charcot arthropathy in diabetic foot speciality clinic. Diabet Med 1997;14:357 63. [33] Jude EB, Selby PL, Burgess J, et al. Bisphosphonates in the treatment of Charcot Neuroarthropathy: a double-blind randomised controlled trial. Diabetologia 2001;44:2032 7. [34] Steed DL. Role of growth factors in the treatment of diabetic foot ulceration. In: The diabetic foot. Veves A, Giurini JM, LoGerfo FW (Eds). Totowa: Human Press, 2002:385 95. [35] Katz MH, Alvarez AF, Kirsner RS, et al. Human wound fluid from acute wounds stimulates fibroblasts and endotelial cell growth. J Am Acad Dermatol 1991;25:1054 8. [36] Bucalo B, Eaglstein WH, Falanga V. Inhibition of cell proliferation by chronic wound fluid. Wound Rep Regen 1993;1:181 6. [37] Grey JE, Jones V, Harding KG. Principles of treatment of chronic wound. In: The diabetic foot. Veves A, Giurini JM, LoGerfo FW (eds). Totowa: Human Press, 2002: 247 78. [38] Chenn WY, Abatangelo G, Wound Rep Reg, 1999;7:79 89. 242 Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci