PVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Toxikologie omamných a psychotropních látek CH/TPL 5 RNDr. Tomáš Gucký, Ph.D. ZS 2012/2013
Toxikologie cannabinoidních látek
Botanika konopí BTANIKA KNPÍ Popsané druhy: Cannabis sativa Cannabis indica Cannabis ruderalis Nejbližší příbuzný chmel humulus lupulus (čeleď konopovité)
Historie užívání Cílené pěstování konopí: starověk Čína, užívání halucinogenních látek se neslučuje s taoistickými principy Indie: Aratha-véda (1400-2000 př.n.l.): konopí jedna z 5 posvátných bylin bhang chrání od nemoci a prodlužuje léta života, užíváno jako anxiolytikum Asýrie: 7.st.př.n.l., jedna z hlavních položek lékopisu, používání při náboženských obřadech Egypt: 3.st.př.n.l. silice používána k léčení zánětů, pravděpodobně však již 3300 př.n.l., shm-shm-tu (šmšmt) Homér: Ten, kdo jej okusil, tomu nekanuly toho dne z očí slzy, i kdyby mu zemřeli toho dne otec i matka snad konopí?
Historie užívání konopí 500-300 př.n.l.: řada popisů psychoaktivních účinků konopí, způsobů užívání řeckými filozofy (Hérodotos, Demokritos, Theofrastos) Do počátku 20.st. Jsou konopné látky častou součástí officinálních přípravků (zejm.analgetika) 1912: International pium Commission požadavek na začlenění cannabis mezi návykové látky 1919: Texas zákaz užívání konopí 1923-1925: rozšířené užívání konopí mezi americkými vojáky v Panamě, zákaz po provedené medicínské studii, která neprokázala návykovost 1928: zákaz v GB 1935: zákaz produkce hašiše v Číně 1936: Harry Anslinger požadavek na zavedení mezinárodní kontroly 1972: USA: odborná společnost doporučuje legalizaci na základě odborných studií 1999: ČR kriminalizace výroby i držení konopných látek 2005: ilegální drogy rozděleny na konopné a ostatní
Vědecké milníky v pochopení účinků 1988: objev cannabinoidních receptorů (USA) 1992: objev endogenních cannabinoidů (L..Hanuš) 1954: konference Konopí jako lék v lomouci 1964: izolace a identifikace THC (Y.Gaoni, R.Mechoulam) 1965: absolutní konfigurace THC (F.Šantavý), popsání antimikrobiálních vlastností extraktů CAN
Chemie kanabinoidů 1896: izolace kanabinolu z konopné pryskyřice (Wood, GB) Sumárnívzorec: C21H262, obsahuje hydroxylovou sk., benzenovéjádro a pobočný řetězec v m- poloze BISYNTÉZA: P 2 6 3 - H 3 C H R H 3 C H R Geranyl pyrofosfát CH livetol/kys.olivetolová 3 H kanabigerol / kys.kanabigerolová R 1 R 1 =R 2 =H 9THC R 2 R 1 R 1 H 3 C H 2 C H R 2 kanabidiol / kys.kanabidiolová kanabinol
Endokanabinoidy 1988: Dewane objev kanabinoidního receptoru CB1 v krysím mozku (Molecular Pharmacology1988, 34, 605-613) Snaha o nalezenívlastního fyziologického ligandu pro CB1 s pomocísyntetického cannabinoidu HU-243 2xT (Pozn.: HU-243 má výrazně vyšší afinitu než -9-THC) V prasečím mozku nalezen ANANDAMID
Kanabinoidní receptory CB1: lokalizace v CNS: kůra, hippokampus, bazální ganglia, mozeček, hypotalamus lokalizace na presynaptických zakončeních vazba cannabinoidu ovlivňuje uvolňování neurotransmitterůdo presyn.šť. aktivitu iontových kanálů Retrográdní synaptický posel Stimulace kanabinoidních receptorů inhibuje adenylátcyklázu a stimuluje MAP kinázu Snižuje se tvorba druhého posla camp CB2: v periferní tkání: cévy, hladká svalovina střeva, imunitní sytém, varlata IMUNITNÍ SYSTÉM: granulocyty, makrofágy, monocyty, brzlík, mandle B-lymfocyty > NK-b. > monocyty > neutrofily > T-lymfocyty
Endokanabinoidy Další nalezené endokanabinoidy: NH ANANDAMID VIRDHAMIN NH 2 NH H 3 C ARACHIDNYLGLYCERL 7,10,13,16 - DCSATETRAENYLETHANLAMID H 3 C NH NLANDIÉTER ARACHIDNYLDPAMIN H
Mechanismus účinku na CB1
Farmakokinetika cannabinoidů UŽITÍ: i.v. spíše teoretická, resp.experimentální forma podání inhalační nejběžnější cesta podání, mezi jinými nejvyšší biologická dostupnost, možné způsoby: kouření, vaporizace perorální v různých nosičích (oleje, mléko, hašišový olej) jiné sublingvální, perrektální (vhodné pro medicinální užití konopných přípravků) ABSRPCE: biol.dost.:18-50 % (kouř) 6-15 % (pokrmy) THC extrémně lipofilní, rychlý přestup přes BBB, extrémně rychlý nástup účinku při inhalačním užití (v řádu desítek sekund) Při perorální užití značná interindividuální variabilita nástupu a vrcholu účinku Nástup účinku cca 1,5-2,5 hod po užití, mj. degradace v žaludku.
Farmakokinetika kanabinoidů-distribuce DISTRIBUCE
Metabolismus cannabinoidů XIDACE R 1 R 1 R 2 R 2 H R 2 R 1 R 2 R 1 CYP 450: 2C9, 3A4, 1A1, 1A2, 2A6, 2C8 H R 2 R 1 H R 2 R 1 H R 2 R 1 Konjugace s glukuronovou k.
Exkrece cannabinoidů Cca 5 % je vyloučeno nemetabolizováno Eliminačnípoločas bčasný uživatel Chronický uživatel D9-THC 93 min 117 min THC-C 6,2 d 5,2 d THC-C glukuronid 3,7 d 6,8 d Cca 80% užité dávky se vyloučí ve formě metabolitů stolicí (dominantní je 11--THC) Zbytek ledvinami (dominantní metabolit 11-C-THC-glukuronid)
Modality konopných drog MARIHUANA sušenékvěty a okvětnílístky samičírostliny konopí, event. s příměsílistů(event. i tabáku) obsah THC: 4-9 % HAŠIŠ mlácenínebo přesívánípryskyřice (kif) obsah THC: 4-16 % HAŠIŠVÝ LEJ vznikáextrakcíhašiše, obsah THC 15-50-(70) %
Cannabinoidy trendy v užívání
Cannabinoidy trendy v užívání Cannabinoidy EU (15-34) ČR (15-34) Celoživotní prevalence Pravidelné užívání 20 % 32 % 4 % 7 % Žádost o léčbu 15 %? % Zdroj: Národní zprávy zemí zapojených do sítě Reitox 2005
Cannabinoidy rizika užívání Akutní intoxikace somatické projevy: hypotenze, tachykardie, pocity mravenčení, snížená koordinace pohybů, zvýšená chuť k jídlu, sucho v ústech, zarudlé spojivky psychické projevy: pro citlivé jedince mohou být extrémně nepříjemné, retrográdní amnézie, euforie a dezinhibice, nebo úzkost a agitovanost, (podezíravost a paranoidní představy), zpomalení času Smrtelná intoxikace nebyla doposud (pravděpodobně) popsána TERIE CANNABINIDŮ JAK MEZISTUPNĚ K UŽÍVÁNÍ NÁVYKVĚJŠÍCH LÁTEK (VSTUPNÍ DRGA) TERIE PRVKACE PSYCHÓZ AMTIVAČNÍ SYNDRM
Podmiňující činitelé akutní intoxikace Užitá substance a její vlastnosti Sociální motivace uživatele, kultura, rituály Psychický stav uživatele Způsob užití SETTING (prostředí) SET (aktuální psych.stav, očekávání, motivace) Fyziologie uživatele Získané zkušenosti uživatele PRŽITEK INTXIKACE
Cannabinoidy analytické metody a interpretace Screeningové imunochemické metody: citlivé a spolehlivé, CUT FF 30 µg/l nízké riziko zkřížených reakcí Detekovatelnost v moči v závislosti na dávce a frekvenci užívání: až 6 týdnů Volba biologického materiálu k analýze: moč: krev: analýza neaktivního metabolitu -9-tetrahydrocannabinolové kyseliny, indikace: susp. užívání, kontrola abstinence NE: podezření na spáchání přestupku/tr.činu pod vlivem omamných a psychotropních látek kvantitativní analýza aktivní substance: -9-THC i neaktivního metabolitu indikace: akutní intoxikace AN: podezření na spáchání přestupku/tr.činu pod vlivem omamných a psychotropních látek
Syntetické cannabinoidy Parciální agonisté CB1 i CB2 receptorů JWH-073 JWH-081 Analgetika HU-243 SR 144528