Rubrika Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti se zamìøuje na pravidelná sdìlení z oblasti neuropsychofarmakologie. Informuje o aktualitách našeho oboru, pøináší podrobné pøehledy individuálních preparátù nebo charakteristiky skupin psychofarmak a zabývá se neurobiologií úèinku tìchto lékù. Jako platforma Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (ÈNPS) pøináší také informace z oblasti lékové politiky a informuje o aktuálním dìní v ÈNPS. doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D., pøedseda ÈNPS AGOMELATIN ANTIDEPRESIVUM S NOVÝM MECHANIZMEM PÙSOBENÍ AGOMELATINE AN ANTIDEPRESSANT WITH NOVEL MECHANISM OF ACTION JAROMÍR ŠVESTKA 1, PAVEL MOHR 2,3,4 1 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice, Brno-Bohunice 2 Psychiatrické centrum Praha 3 3. lékaøská fakulta Univerzita Karlova Praha 4 Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN Agomelatin je prvým antidepresivem ze skupiny MASSA (Melatonin Agonist and Selective Serotonin Antagonist) s novým mechanizmem úèinku. Vyznaèuje se vyšší afinitou k melatoninovým (agonista MT-1 než MT-2) než serotoninovým receptorùm (antagonista 5-HT2C). Akutní antidepresivní úèinnost agomelatinu byla testována v celkem 14 randomizovaných dvojitì slepých studiích u 5300 hospitalizovaných i ambulantních nemocných s depresivní poruchou. V pøímém srovnání úèinnosti s ostatními antidepresivy (fluoxetin, sertralin, venlafaxin) je agomelatin minimálnì stejnì úèinný, ve 2 studiích byl dokonce úspìšnìjší. Mezi pøednosti agomelatinu patøí antidepresivní efekt i u tìžkých depresí a anxiolytické pùsobení, upravuje poruchy spánku. Nástup antidepresivního úèinku agomelatinu je již po 2 týdnech terapie. Vyvolává ménì než jiná antidepresiva gastrointestinální a sexuální nežádoucí úèinky a sedaci pøes den, je neutrální k hmotnosti a po ukonèení terapie nedojde k syndromu z vysazení. K dostateènému prùkazu dlouhodobé preventivní úèinnosti agomelatinu u depresivní poruchy a úèinnosti a bezpeènosti ve speciálních populacích budou zapotøebí další klinické studie. Klíèová slova: agomelatin, deprese, úèinnost, snášenlivost, pøehled SUMMARY Agomelatine is the first MASSA (Melatonin Agonist and Selective Serotonin Antagonist) antidepressant with novel mechanism of action. It displays higher affinity to melatonin (MT-1 and MT-2 agonism) than serotonergic (5-HT2C antagonism) receptors. Acute antidepressive efficacy was tested in the total of 14 randomized double-blind trials with 5300 depressed in- and out-patients. Head-tohead comparison with other antidepressants (fluoxetine, sertraline, venlafaxine) suggested comparable efficacy; moreover, in 2 studies agomelatine showed its superiority. Agomelatine was effective in severe depression and has anxiolytic effects and improves sleep disorders. Onset of antidepressive action can be detected after 2 weeks of administration. Agomelatine has lower incidence of gastrointestinal and sexual side effects, daytime sedation, weight change, and withdrawal symptoms than other antidepressants. To establish unequivocal long-term and relapse-prevention efficacy, together with effects and tolerability in special patient subpopulations, additional clinical trials are needed. Key words: agomelatine, depression, efficacy, tolerability, review Švestka J, Mohr P. Agomelatin antidepresivum s novým mechanizmem pùsobení. Psychiatrie 2010; 14(2): 98 108. 98
Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti Úvod V únoru 2009 Evropská léková agentura (EMEA) registrovala agomelatin (Valdoxan, Servier) v indikaci léèba depresivních epizod u dospìlých po pøedchozí neúspìšné žádosti v roce 2005. Ojedinìlé námitky, které se objevily pøi schvalovacím procesu, zpochybòovaly konzistentní úèinnost v primárním použití a poukazovaly na nejasný vztah mezi dávkou a úèinkem. Registraèní krátkodobé i dlouhodobé studie zahrnovaly více než 7000 depresivních pacientù léèených agomelatinem ve srovnání s placebem, sertralinem, fluoxetinem, paroxetinem a venlafaxinem. První souhrnná informace o preparátu v èeské literatuøe se objevila pøed pìti lety (Švestka, 2005). V následujícím textu jsou shrnuty aktuální dostupné poznatky o farmakologii, klinické úèinnosti a snášenlivosti agomelatinu a pøednosti a rizika tohoto nového antidepresiva. Farmakologie Agomelatin je syntetickým analogem melatoninu, jeho naftalenový derivát chemické struktury N-[2-(7-methoxy- 1-naftyl)ethyl]acetamid (obr. 1). Farmakologický profil agomelatinu je odlišný od dosud používaných antidepresiv a již také pro nìj byla vytvoøena nová kategorie oznaèená zkratkou MASSA (Melatonin Agonist and Selective Serotonin Antagonist). Vedle pøíznivého pùsobení na depresivní symptomy se rovnìž oèekává pozitivní efekt na poruchy spánku. Agomelatin je agonistou melatoninových MT-1 i MT-2 receptorù s lehce vyšší afinitou k MT-1 podtypu (Ki : MT-1 0,13 µm a MT-2 0,47 µm) (Bourin et al., 2004). Aktivace MT-1 receptorù navozuje spánek a MT-2 podtypu resynchronizuje cirkadiánní rytmus v souèinnosti s 5-HT2C receptory. Farmakologický úèinek agomelatinu na melatoninové receptory je obdobný jako melatoninu, ale agomelatin se vyznaèuje vyšší afinitou a dlouhodobìjším pùsobením. Melatoninové MT-1 a MT-2 receptory jsou exprimovány v cirkadiánním rytmu, tedy pøedevším veèer. Agomelatin je rovnìž antagonistou serotoninových 5-HT2C receptorù. Blokáda 5-HT2C receptorù vede ke zvýšení koncentrací noradrenalinu a dopaminu ve frontokortikální oblasti a hippokampu. Blokádu 5-HT2C receptorù pùsobí také jiná antidepresiva jako amitriptylin, imipramin, trazodon, mirtazapin a další, a to v kombinaci s dalšími receptory ovlivòujícími monoaminergní systém. Blokádì serotoninových 5-HT2C receptorù je pøisuzován podíl na antidepresivní a anxiolytické pùsobnosti tìchto preparátù a také pravdìpodobné zvýšení denzity pomalovlnného spánku (Landolt a Wehrle, 2009). Melatonin na rozdíl od agomelatinu neovlivòuje 5-HT2C receptory a jeho antidepresivní úèinky jsou slabé (Millan et al., 2003; 2005). Dle nìkterých autorù agomelatin redukuje uvolòování glutamátu v hippokampu potkanù (Barbiero et al., 2007). Farmakokinetika agomelatinu Agomelatin se rychle a dobøe (z 80 %) absorbuje z gastrointestinálního traktu. V séru dosahuje maximálních koncentrací za 0,75 1,5 hod. po jednorázovém podání. Prùmìrná biologická využitelnost agomelatinu je < 5 %. Váže se na plazmatické bílkoviny z 90 94 %. Prùmìrný vyluèovací poloèas agomelatinu èiní 1,4 hod. Agomelatin je metabolizován cytochromovým systémem CYP1A2 (z 90 %) a jen pøi vyšších koncentracích i CYP2C9/19. Metabolizací mateøské látky se vytváøí extenzivní Obrázek 1: Chemická struktura agomelatinu. množství inaktivních metabolitù, z nichž vìtšina se vyluèuje do 1 3 hod., ale nìkteré až do 5,8 hod. (EMEA, 2009; Souhrn údajù o pøípravku Valdoxan, 2009). Preklinické studie na zvíøatech Agomelatin prokázal antidepresivní úèinek v klasických experimentech, jako jsou test nauèené bezmocnosti, plovací test a u bulbektomizovaných potkanù (tab. 1). V testech na dezorganizaci cirkadiánního rytmu byl agomelatin stejnì úèinný jako melatonin (souhrn Lanfumey et al., 2003). V testu chronického mírného stresu úèinek agomelatinu závisel na denní dobì podání a nástup jeho pùsobení byl rychlejší než u srovnávaných antidepresiv (Papp et al., 2003). Skuteènost, že selektivní antagonisté serotoninových 5-HT2C receptorù nevyvolávaly ve všech zvíøecích modelech antidepresivní aktivitu, naznaèuje, že antidepresivní pùsobení agomelatinu je pravdìpodobnì výsledkem kombinovaného ovlivnìní melatoninových a serotoninových receptorù. Intenzita antidepresivního pùsobení agomelatinu byla v preklinických studiích srovnatelná s úèinkem imipraminu a fluoxetinu. Agomelatin ve zvíøecích testech stimuloval proliferaci bunìk v hipokampu a neurogenezi a pøi chronickém podávání prodlužoval dobu pøežití neuronù u hlodavcù (Soumier et al., 2009; Paizanis et al., 2007; Banasr et al., 2006). Tabulka 1: Antidepresivní úèinnost agomelatinu v preklinických modelech. Test Melatonin 5HT2C Agomelatin antagonisté Plovací test - - + Naučená bezmocnost - - + Bulbektomie -? + Chronický lehký stres +? + Transgenní test Izolovaná agresivita Marbleburying test +? + ± + + ± + + klasické antidepresivní testy antidepresivní testy + cirkadiánní rytmus antidepresivní testy + anxiolytický účinek 99
Tabulka 2: Randomizované akutní placebem kontrolované dvojitì slepé studie (s i bez aktivního komparátoru). Autor, rok, označení studie Loo et al., 2002b CL2-014 Olié a Kasper, 2007 CL3-042 Kennedy a Emsley, 2006 CL3-043 CL3-022 CL3-023 CL3-024 CL3-026 N Délka léčby (týdny) 711 8 Agomelatin 1, 5, 25 Paroxetin 20 236 6 Agomelatin 25-50 212 6 Agomelatin 25-50 419 6 Agomelatin 25 Fluoxetin 20 418 6 Agomelatin 25 Paroxetin 20 607 6 Agomelatin 25,50 Fluoxetin 20 229 (> 60 let) 6 Agomelatin 25 Stahl et al., 2010 503 8 Agomelatin 25,50 Zajecka et al., 2010 511 8 Agomelatin 25,50 Léky (mg) Výsledky NNT odpovědi (Agomelatin vs. PL) Agomelatin-25 > Paroxetin > Respondéři: Ago = Parox > PL 62% x 56% x 46% Agomelatin-25 > Respondéři: 54% x 35% Agomelatin > Respondéři: 49% x 34% Agomelatin = Respondéři: 50% x 53% Fluoxetin > Agomelatin > Fluoxetin Agomelatin = Paroxetin = (response neudána) Agomelatin = Fluoxetin = Respondéři: 53% x 58% x 47% Agomelatin = Respondéři: 46% x 52% Agomelatin 25 > Agomelatin 50 = Respondéři: 47% 42% 33% Agomelatin 25 = Agomelatin 50 > Respondéři: 42% x 50% x 38% Response (odpověď): pokles celkového skóre HAMD/MADRS 50 %; NNT = number needed to treat (počet nutný k léčbě); = nesignifikantní; PL = placebo 7 6 7 8 9 Klinické studie Antidepresivní úèinek agomelatinu byl testován ve 14 randomizovaných studiích kontrolovaných placebem a/nebo aktivním komparátorem (fluoxetin, paroxetin, venlafaxin) sledujících úèinnost a bezpeènost v akutní terapii (4 12 týdnù) u celkem 5299 hospitalizovaných, ale pøedevším ambulantních pacientù. Agomelatin byl rovnìž zkoušen v osmi dlouhodobých studiích v prevenci relapsu depresivní poruchy (18 46 týdnù), z nichž èást byla dvojitì slepým prodloužením pøedcházejících krátkodobých akutních studií. Z dalších indikací byl agomelatin testován také v léèbì bipolární poruchy (depresivní fáze), generalizované úzkostné poruchy, sezónní afektivní poruchy a Alzheimerovy demence. Pilotní slepá studie srovnávající terapeutický úèinek rùzných dávek agomelatinu Do iniciální dvojitì slepé studie bylo zaøazeno 28 hospitalizovaných depresivních mužù a žen (18 65 let), kteøí splòovali kritérium celkového skóre stupnice MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) vyššího než 25 bodù (Loo et al., 2002a). Po 1 týdnu podávání placeba byli pacienti léèeni agomelatinem 5 nebo 100 mg v jediné veèerní dávce po dobu 4 7 týdnù. Z 28 léèených jich 19 dokonèilo 4 týdny studie. Po terapii agomelatinem v obou zvolených dávkách došlo k signifikantnímu zlepšení celkového skóre MADRS a také HAMD-17 (Hamilton Depression Rating Scale, 17 položek). Nevýznamnì lepších výsledkù bylo dosaženo pøi denní dávce agomelatinu 5 mg. Agomelatin byl dobøe snášen a nesignifikantnì více nežádoucích úèinkù bylo pozorováno pøi vyšší denní dávce. Následnì byla uskuteènìna obdobná studie sledující 3 rùzné dávky agomelatinu (1, 5 a 25 mg) a paroxetinu 20 mg oproti placebu viz dále (Loo et al., 2002b). Nejprùkaznìjších výsledkù vèetnì míry zlepšení bylo dosaženo dávkou 25 mg agomelatinu jedenkrát dennì veèer (pøed spaním). Srovnání agomelatinu s placebem v akutní léèbì deprese Agomelatin byl srovnáván s placebem (v pøítomnosti i bez aktivního komparátoru) v 9 randomizovaných dvojitì slepých studiích, zahrnujících 3846 nemocných s depresivní poruchou (tab. 2). Zaøazováni byli standardnì muži a ženy nad 18 let, se støednì tìžkou až tìžkou depresí, hospitalizovaní i ambulantní, bez prokázané farmakorezistence èi závažné komorbidity (psychiatrické èi somatické). V 5 z 9 studií (Loo et al., 2002b; Olié a Kasper, 2007; Kennedy a Emsley, 2006; Stahl et al., 2010; Zajecka et al., 2010) byl agomelatin úèinnìjší než placebo, mìøeno poklesem celkového skóre škály HAMD nebo MADRS a dle poètu respondérù (pokles celkového skóre HAMD/MADRS 50 %). Jen ve studii CL3-026 u starších nemocných (nad 60 let vìku) úèinnost agomelatinu byla pouze v úrovni placeba. Pokud však byli v této studii vyèlenìni nemocní s tìžkou depresí (HAMD 30 bodù a/nebo CGI-S 5), pak agomelatin byl antidepresivnì úèinnìjší než placebo (EMEA Report for Valdoxan, 2009; London New Drugs Group, 2009). Další 3 nepublikované studie (CL3-022, CL3-023, CL3-024), ve kterých byl agomelatin úèinný jen v úrovni placeba, 100
Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti jsou detailnì popsány v následujícím textu dle hlavního použitého komparátoru (EMEA, 2009). Pøi analýze 3 pozitivních studií bylo dosaženo zlepšení (redukce HAMD/MADRS 50 %) u 56 % léèených agomelatinem a u 39 % nemocných, dostávajících placebo. Léèbu pøedèasnì ukonèilo 22,6 % pacientù z agomelatinové skupiny a 14,5 % z placebového souboru; více léèených agomelatinem pøedèasnì ukonèilo terapii pro nežádoucí úèinky než pro neúèinnost (16,7 % vs. 7,1 %) a v placebové skupinì oba dùvody byly zastoupeny obdobnì (9,7 % vs. 10,5 %). Ve 2 studiích (Loo et al., 2002c; Kennedy et al., 2006) èinil poèet remitérù pøi agomelatinu 22,6 % a po placebu 14,5 %. V tabulce 2 jsou také uvedeny klinické rozdíly podle poètu potøebného k léèbì (NNT; number needed to treat ). NNT je jednoduchý klinicky relevantní nástroj, který nám zjednodušenì øíká kolik pacientù musíme léèit novým lékem, abychom vidìli jedno zlepšení navíc (Mohr a Citrome, 2008). NNT se poèítá pouze pro statisticky významné rozdíly a obecnì platí, že jednociferné hodnoty jsou obvykle dostateènì významné abychom zaznamenali rozdíl v bìžné klinické praxi. NNT pro agomelatin se pohyboval v rozmezí mezi 6 a 9. Vìtšina klinický dat, vèetnì nejnovìji publikovaných studií neobjasnila zcela vztah mezi dávkou agomelatinu a úèinností. Napøíklad ve studii Stahla a spol. (2010) denní dávka 25 mg byla signifikantnì úèinnìjší než placebo (response: 46,8 % vs. 33,1 %; remise: 22,2 % vs. 14,7 %), zatímco agomelatin v dávce 50 mg byl významnì úèinnìjší oproti placebu jen do 6. týdne a v celkovém poètu respondérù (41,6 %), ale nevýznamnì v poètu remisí (17,4 %). Naopak Zajecka a spol. (2010) nepotvrdili úèinnost 25 mg agomelatinu vùèi placebu (response: 42,3 % vs. 37,7 %; remise: 16,7 % vs. 16,8 %), ale zato prokázali úèinnost vyšší dávky, 50 mg (response: 49,7 %; remise: 22,4 %). Také pøedchozí studie (Loo et al., 2002b; Kennedy a Emsley, 2006; Olié a Kasper, 2007) naznaèily narùstající terapeutickou odpovìï s navyšováním dávky z 25 na 50 mg. V kombinované analýze 3 pozitivních studií byl pozorován nástup úèinku agomelatinu již po 2 týdnech léèby (Kennedy et al., 2008b, 2009). V této analýze byl agomelatin i anxiolyticky úèinnìjší než placebo a úspìšnì ovlivnil psychické i somatické projevy úzkosti u nemocných se souèasnì podávanými anxiolytiky i bez nich (Kennedy et al., 2008b). Èím byla vyšší závažnost deprese, tím byl antidepresivní úèinek agomelatinu vìtší v každé jednotlivé studii (p < 0,05) i v souhrnné analýze všech studií dohromady (p < 0,001) (Montgomery a Kasper, 2007). Agomelatin byl antidepresivnì úèinný bez ohledu na pohlaví, vìk a tìlesnou hmotnost (Kennedy et al., 2009). Srovnání agomelatinu s venlafaxinem Ve dvou randomizovaných dvojitì slepých studiích byl srovnán agomelatin s venlafaxinem u celkem 608 depresivních nemocných (tab. 3). Do prvé studie bylo zahrnuto 332 nemocných s depresivní poruchou a léèeno agomelatinem 25 50 mg dennì nebo venlafaxinem 75 150 mg dennì po dobu 6 týdnù (Lemoine et al., 2007). Vedle antidepresivního úèinku autoøi sledovali subjektivní ovlivnìní spánku. Signifikantnì více nemocných pøedèasnì ukonèilo terapii venlafaxinem než agomelatinem Tabulka 3: Randomizované akutní dvojitì slepé studie kontrolované pouze aktivním komparátorem. Autor, rok, označení studie Lemoine et al., 2007 CL3-035 Kennedy et al., 2008a CL3-036 N Délka léčby (týdny) Léky (mg) 332 6 Agomelatin 25 50 Venlafaxin 75 150 276 12 Agomelatin 50 Venlafaxin 150 CL3-045 504 8 Agomelatin 25 50 Fluoxetin 20 40 Kasper et al., 2010 313 6 Agomelatin 25 50 Sertralin 50 100 Response: pokles celkového skóre HAMD/MADRS 50 % Výsledky Agomelatin = venlafaxin Resp. 76 % x 71 % Agomelatin = venlafaxin Resp. 73 % x 67 % Agomelatin > fluoxetin Agomelatin > sertralin (13,2 % vs. 4,2 %). Dle poklesu celkového skóre HAMD byla obì antidepresiva rovnocenná stejnì jako dle poètu respondérù (agomelatin 76,4 % v. Venlafaxin 70,6 %; nesignifikantní rozdíl) i dle poètu remitérù (33,3 % vs. 29,4 %; nesignifikantní). Dle hodnocení CGI-I (zlepšení) byl agomelatin dokonce významnì úèinnìjší než venlafaxin (87,9 % respondérù proti 77,8 %; p < 0,05), a to i u závažnì nemocných pacientù (HAMD-17 25). Ovlivnìní úzkosti dle stupnice HAMA bylo obdobné pøi léèbì obìma antidepresivy. Obì farmaka se navíc lišila v ovlivnìní spánku. Dle LSEQ (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) byl agomelatin subjektivnì významnì úèinnìjší než venlafaxin ve zkrácení usínání, snadnìjším probuzení, kvalitì spánku a integritì chování stejnì jako dle ovlivnìní položky èasná insomnie a nespavost v noci ve stupnici HAMD. Položka pøedèasné probuzení byla ovlivnìna obìma antidepresivy obdobnì. Úprava ztíženého usínání byla pozorována již po 1 týdnu terapie agomelatinem. Ve druhé studii, sledující pøedevším ovlivnìní sexuálních funkcí, byl podáván agomelatin nebo venlafaxin XR 276 pacientùm s depresivním onemocnìním po dobu 12 týdnù (Kennedy et al., 2008a). U podskupiny nemocných, kteøí pøi vstupu do studie byli sexuálnì aktivní (N = 193) a kteøí dosáhli remise (N = 111) bylo zkoumáno ovlivnìní sexuálních funkcí škálou SFX (Sexual Function Questionnaire). U tìchto pacientù došlo k signifikantnímu zhoršení skóru SFX po podání venlafaxinu XR oproti agomelatinu; u mužù byla narušena vzrušivost a pocit uspokojení a u žen orgastická funkce. Agomelatin byl obdobnì úèinný jako venlafaxin XR v další redukci depresivních symptomù podle MADRS a v poètu respondérù (82,5 % vs. 79,9 %) a remitérù (73 % vs. 66,9 %). Ménì pacientù pøedèasnì pøerušilo léèbu agomelatinem oproti venlafaxinu XR pro nežádoucí úèinky (2,2 % vs. 8,6 %). Srovnání agomelatinu se sertralinem Agomelatin byl porovnáván se sertralinem v jediné 6týdenní studii s celkem 313 ambulantními depresivními pacienty (Kasper et al., 2010), zamìøené primárnì na kvalitu spánku (tab. 3). Nemocní byli léèeni agomelatinem 25 50 mg dennì nebo sertralinem 50 100 mg dennì. Agomelatin významnì lépe ovlivnil spánek než sertralin, a to spánkovou latenci, kvalitu spánku, úèinnost spánku a pocit denní bdìlosti a osvìžení (Llorca, 2009; Kasper, 2010). Spánková latence se signifikantnì zkrátila již po 1 týdnu léèby agomelatinem. Dle poklesu skóru HAMD, škály CGI-1 i CGI-2 a poètu respondérù (70 % vs. 61,5 % léèených) byl agomelatin antidepresivnì úèinnìjší než sertralin. Agomelatin se odlišil od sertralinu v poètu respondérù již po 2 týdnech terapie (20 % vs. 10,9 %). Agomelatin rovnìž pùsobil významnì lépe anxiolyticky než sertralin dle stupnice HAMA (p = 0,017). 101
Tabulka 4: Agomelatin v prevenci relapsù (vèetnì extenze akutních studií). Autor, rok, označení studie Goodwin et al., 2009; CL3-041 CL3-021 CL3-043 (extenze) Nepublikováno CL3-022 (extenze) CL3-035 (extenze) Nepublikováno CL3-023 (extenze) CL3-024 (extenze) CL3-026 (extenze) N Délka léčby (týdny) 339 34 Agomelatin 25 50 367 34 Agomelatin 25 n.r. 46 Agomelatin 25-50 n.r. 18 Agomelatin 20 Fluoxetin 20 n.r. 18 Agomelatin 25-50 Venlafaxin 75-150 289 18 Agomelatin 25 Paroxetin 20 449 18 Agomelatin 25,50 Fluoxetin 20 n.r. 18 Agomelatin 25 Léky (mg) Výsledky NNT prevence relapsu (Agomelatin vs. PL) Agomelatin > placebo Relapsy 21% x 41% Agomelatin = placebo Relapsy 26% x 24% Agomelatin > placebo Relapsy 22% x 47% Agomelatin= fluoxetin > placebo Relapsy 16% x 20% x 35% Agomelatin = venlafaxin Relapsy 28% x 33% Agomelatin = paroxetin = placebo Agomelatin = fluoxetin = placebo Agomelatin = placebo n.r.: data neudávaná; = nesignifikantní; Relaps: zvýšení celkového skóre HAMD-17 16 a/nebo předčasné ukončení a/nebo suicidální pokus; NNT = number needed to treat (počet nutný k léčbě); PL = placebo 4 4 6 Srovnání agomelatinu s paroxetinem Srovnání agomelatinu s paroxetinem bylo provedeno ve 2 randomizovaných dvojitì slepých studiích kontrolovaných placebem (tab. 2). V prvé studii byl podáván agomelatin nebo paroxetin nebo placebo 711 depresivním nemocným po dobu 8 týdnù (Loo et al., 2002b). Agomelatin v dávce 25 mg byl úèinnìjší než placebo dle poklesu skóre HAMD, a to od 2. týdne terapie, kdežto paroxetin až po 4 týdnech léèby. Po 6 týdnech terapie bylo dosaženo zlepšení (pokles celkového skóre HAMD 50 %) u 62 % léèených agomelatinem, 56 % paroxetinem a 46 % pøi podávání placeba; v tomto parametru byl agomelatin úèinnìjší než placebo, ale nikoliv paroxetin. Agomelatin pùsobil i významnì anxiolyticky i u nemocných bez anxiolytik, kdežto paroxetin se v anxiolytickém úèinku nelišil od placeba. Druhá studie s kódovým oznaèením CL3-023 nebyla dosud publikována, ale byla popsána v dokumentech EMEA (2009). Do randomizovaného dvojitì slepého srovnání agomelatinu (25 mg dennì), paroxetinu (20 mg dennì) a placeba bylo zaøazeno 418 depresivních pacientù a léèeno 6 týdnù. V antidepresivní úèinnosti se obì aktivní látky nelišily od placeba v ovlivnìní celkového skóru HAMD ani v poètu respondérù. Srovnání agomelatinu s fluoxetinem Agomelatin byl srovnáván s fluoxetinem ve 3 studiích, z nichž žádná nebyla dosud publikována a jedna nebyla z èasových dùvodù zaøazena do dokumentù pøedaných EMEA pro úèely registrace v EU (tab. 2, 3). V prvé studii CL3-022 bylo léèeno agomelatinem (25 mg), fluoxetinem (20 mg) nebo placebem 419 depresivních pacientù po dobu 6 týdnù (EMEA, 2009). V ovlivnìní deprese podle HAMD ani v poètu respondérù (50 % vs. 53 %) se úèinnost agomelatinu nelišila od placeba, zatímco fluoxetin byl signifikantnì úèinnìjší než placebo. Do druhé šestitýdenní studie CL3-024 bylo zaøazeno 607 depresivních nemocných léèených agomelatinem (25 a 50 mg), fluoxetinem (20 mg) nebo placebem (EMEA, 2009; London New Drugs Group, 2009). Agomelatin i fluoxetin se v antidepresivní úèinnosti nelišily od placeba (zlepšení po léèbì agomelatinem u 53 % pacientù, fluoxetinem u 47 % a placebem u 58 %). Tøetí studie je zmínìna jen v London New Drugs Group dokumentu (2009) a jako pramen je uvedeno sdìlení z WPA konference ve Florencii z dubna 2009 (studie CL3-045). U 504 depresivních pacientù byla porovnána antidepresivní úèinnost agomelatinu (25 50 mg) a fluoxetinu (20 40 mg) dle škály HAMD. Po 8 týdnech byla úèinnost agomelatinu signifikantnì vyšší než fluoxetinu. Dlouhodobé studie s agomelatinem v prevenci relapsu Dlouhodobá úèinnost a bezpeènost agomelatinu v terapii depresivní poruchy byla testována v celkem 8 studiích (tab. 4). Pro ovìøení dlouhodobé preventivní úèinnosti agomelatinu byly uskuteènìny dvì cílené randomizované a dvojitì slepé placebem kontrolované studie. V první z nich bylo léèeno 339 depresivních nemocných po dobu 34 týdnù (Goodwin et al., 2009). Pacienti byli nejprve otevøenì léèeni agomelatinem (25 50 mg) po dobu 8 10 týdnù a pak randomizováni pro léèbu agomelatinem nebo placebem. Pøi podávání agomelatinu byl pozorován relaps u 21,7 % pacientù a pøi placebu u 46,6 % po 6 mìsících sledování (NNT = 4). Relaps byl definován zvýšením celkového skóru HAMD-17 16 bodù, pøedèasným pøerušením léèby pro nežádoucí úèinky nebo suicidálním pokusem nebo dokonaným suicidiem. Pøi vyèlenìní jen závažnì depresivních nemocných (HAMD-17 25) byly pozorovány relapsy u 22,7 % po agomelatinu a u 50,4 % po placebu (NNT = 4). Celkem 70 % pacientù z agomelatinového souboru dokonèilo léèbu oproti jen 52 % z placebové skupiny. Po prodloužení této studie na 10 mìsícù zùstal výskyt relapsù témìø stejný: 23,9 % po agomelatinu a 50 % u placebové skupiny; NNT = 4 (Goodwin et al., 2009). Výsledky druhé preventivní studie CL3-021, uspoøádané obdobnì jako pøedchozí srovnání, byly negativní, neboś nebyl nalezen rozdíl v úèinnosti agomelatinu a placeba (EMEA, 102
Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti 2009). K relapsùm došlo u 26 % léèených agomelatinem a u 24 % dostávajících placebo po dobu 34 týdnù. Další 3 dvojitì slepé studie byly ve stejném designu extenzí pùvodní krátkodobé akutní léèby na dlouhodobé sledování a ve všech 3 studiích byl agomelatin v prevenci relapsu buï signifikantnì úèinnìjší nebo stejnì efektivní jako komparátor (EMEA, 2009; London New Drug Group, 2009) (Tab. 4). Studie CL3-043 byla prodloužena o 46 týdnù a agomelatin s jen 22% relapsù byl signifikantnì preventivnì úèinnìjší než placebo s 47 % relapsù, což odpovídá NNT = 5 (EMEA, 2009; London New Drug Group, 2009; Kennedy et al., 2006, 2008b). Rovnìž ve studii CL3-022 po dalších 18 týdnech extenze byly agomelatin a fluoxetin úèinnìjší v prevenci relapsù než placebo (16 % vs. 20 % vs. 35 % léèených; NNT agomelatin vs. placebo = 6). V poslední studii CL3-035 byl agomelatin stejnì úèinný jako venlafaxin po dalších 18 týdnech s poèty relapsù 28 % a 33 % léèených. V jiných 3 studiích (CL3-023, CL3-024, CL3-026) agomelatin nebyl preventivnì úèinnìjší než placebo nebo paroxetin èi fluoxetin (EMEA, 2009; London New Drug Group, 2009) a v další 6mìsíèní studii poèet zlepšených po terapii agomelatinem byl nevýznamnì vyšší než po sertralinu (76 % vs. 63,5 %, HAMD). Agomelatin a fluoxetin významnì prodloužily dobu do relapsu oproti placebu (studie CL3-023, EMEA, 2009). Adherence k dlouhodobé léèbì agomelatinem byla nevýznamnì vyšší než k jiným antidepresivùm v jednotlivých studiích, ale signifikantnì vyšší pøi souhrnné analýze (2 studie agomelatin vs. Venlafaxin: 70,3 % vs. 61,7 %; 73 % vs. 64,7 %; 1 studie agomelatin vs. Sertralin 64,7 % vs. 58,3 %; meta-analýza agomelatin vs. aktivní komparátor 69,4 % vs. 61,5 %, p = 0,012). Agomelatin a insomnie Pøibližnì 80 % nemocných s depresivní poruchou udává poruchy spánku a 90 % si stìžuje na zhoršenou kvalitu spánku (Srinivasan et al., 2009). U depresivních pacientù spoèívá porucha spánku v prodloužení spánkové latence, èastém noèním probouzení, narušení kontinuity spánku a snížené spánkové úèinnosti. Deprese rovnìž narušuje architekturu spánku a bylo zjištìno zkrácení REM latence, zmnožení REM spánku a potlaèení pomalovlnného NREM spánku (Kupfer, 2006; Lam, 2006). Depresivní porucha rovnìž vede ke snížení sekrece melatoninu. Pøitom nìkterá antidepresiva, zejména SSRI a venlafaxin, narušují spánek a jen málo z nich spánek upravuje (trazodon, mirtazapin, amitriptylin), ale za cenu ranní ospalosti, únavnosti a snížené pozornosti. Již v prvé studii u depresivních nemocných agomelatin (25 mg/den) lépe upravoval spánek než placebo. Agomelatin zkracoval usínání, redukoval poèet probouzení v noci, potlaèoval pøedèasné ranní probouzení a zlepšoval kvalitu spánku (Loo et al., 2002b). Rovnìž ve studii s 322 depresivními pacienty byl agomelatin (25 50 mg/den) úspìšnìjší než venlafaxin (75 150 mg/den) v úpravì spánku. Agomelatin opìt zkracoval spánkovou latenci, snižoval poèet noèních probouzení a zlepšoval kvalitu spánku (Lemoine et al., 2007). Rozdíl v ovlivnìní spánku mezi obìma antidepresivy byl patrný již po 1. týdnu terapie ve prospìch agomelatinu. V otevøené polysomnografické studii 15 nemocných s depresivní poruchou dostávalo agomelatin (25 mg/den) po dobu 6 týdnù s cílem zjistit ovlivnìní spánku (Quera-Salva et al., 2007). Agomelatin signifikantnì zvýšil spánkovou úèinnost, snížil poèet probuzení a èas bdìní v noci, zvýšil pomalovlnný spánek, zejména v 1. polovinì noci beze zmìny latence èi množství REM spánku a zlepšil bdìlost bìhem následujícího dne. Tyto signifikantní zmìny byly následnì potvrzeny i v analýze polysomnografických vyšetøení z pùvodních kontrolovaných studií s agomelatinem (Quera-Salva et al., 2010). Chronobiologické pùsobení agomelatinu Agomelatin mùže zmìnit i rytmus spánku/bdìní v závislosti na dobì, kdy je podán. Pokud byl agomelatin (5 a 100 mg) podán v 18 hod. 6 zdravým dobrovolníkùm, došlo k pøedsunutí spánkové fáze proti placebu a rychlému poklesu tìlesné teploty (Kräuchi et al., 1997). Jiným pøíkladem je normalizace spánku a bdìní po agomelatinu u 10 nemocných se Smith-Magensovým syndromem (mentální retardace na podkladì deplece chromozómu 17p11.2), u kterého je zmìnìna sekrece melatoninu z noci na den (Fabiano et al., 2007). Tìmto nemocným byl ráno podáván acebutol (beta-1 antagonista), který potlaèil sekreci melatoninu pøes den. Veèer byl pacientùm podán agomelatin (1 nebo 5 mg) k navození noèního spánku. Po agomelatinu došlo k snížení poètu noèních probuzení, vymizela fragmentace spánku a probuzení bylo posunuto do ranních hodin. Agomelatin a spánek Agomelatin pro své agonistické pùsobení na melatoninové receptory ovlivòuje i nìkteré druhy insomnií a rytmus spánku a bdìní. Pøíznivé ovlivnìní spánku agomelatinem je pravdìpodobnì zprostøedkováno i antagonistickým pùsobením na 5-HT2C receptory, neboś úprava insomnie nastává i po léèbì dalšími antidepresivy (napø. trazodon, mirtazapin) s podobným mechanizmem úèinku (Landolt a Wehrle, 2009). Ostatní klinické indikace Agomelatin byl krom depresivní poruchy zkoušen i v léèbì bipolární deprese, sezónní afektivní poruchy, generalizované úzkostné poruchy a Alzheimerovy demence. Rovnìž byly provedeny vìtšinou jen pilotní studie o využití agomelatinu v léèbì insomnie a poruch spánkového rytmu (viz agomelatin a spánek). Bipolární afektivní porucha (bipolární deprese) Dùvodem k provedení této studie byla skuteènost, že u pacientù s depresivní poruchou léèených agomelatinem nedocházelo k pøesmyku do mánie. Pacientùm s bipolární poruchou typu I léèených lithiem (N = 14) nebo valpromidem (N = 7) byl ve fázi deprese otevøenì pøidán agomelatin (25 mg/den) na dobu 6 týdnù s pøípadným prodloužením na 46 týdnù (Calabrese et al., 2007). Po pøidání agomelatinu došlo ke zlepšení celkového skóre HAMD 50 % u 17/21 (81 %) léèených a k dosažení remise u 8/20 (40 %) pacientù. Zlepšení bylo dosaženo u 78,6 % nemocných užívajících kontinuálnì lithium a u 85,7 % po pøidání k valpromidu. 11 pacientù pokraèovalo v užívání agomelatinu po dobu 1 roku a 73,7 % z nich se udrželo v remisi. V dlouhodobé terapii byly zaznamenány 2 epizody mánie, 1 hypománie a 1 agitovanosti. Generalizovaná úzkostná porucha (GAD) Agomelatin u nemocných s depresivní poruchou potlaèuje nejen depresivní, ale i úzkostné symptomy. Proto byla provedena randomizovaná dvojitì slepá studie, ve které 121 nemocných s GAD bylo léèeno agomelatinem (25 50 mg/den) nebo placebem po dobu 12 týdnù (Stein et al., 2008). Celkové skóre stupnice HAMA signifikantnì pokleslo pøi terapii 103
agomelatinem proti placebu (p = 0,040); rozdíl mezi obìma substancemi byl patrný od 6. týdne studie. Po 12 týdnech bylo zlepšeno 66,7 % léèených agomelatinem a 46,6 % dostávajících placebo (p = 0,026). Agomelatin potlaèoval psychické i somatické projevy úzkosti a rovnìž zlepšoval spánek. Sezónní afektivní porucha Již preklinické zkoušky a studie u zdravých dobrovolníkù prokázaly, že agomelatin pøíznivì ovlivòuje poruchy spánku a spánkový rytmus, které se mohou podílet na patofyziologii sezónní afektivní poruchy (van Reeth et al., 2001; Leproult et al., 2005). Proto byla provedena otevøená studie s 37 pacienty se sezónní depresí, kteøí byli léèeni agomelatinem (25 mg/den) po dobu 14 týdnù (Pjrek et al., 2007). Terapií došlo k signifikantní redukci celkového skóre škály HAMD verze SAD. Zlepšení deprese (pokles HAMD 50 %) bylo pozorováno u 75,7 % pacientù a dosažení remise u 70,3% nemocných. Nástup úèinku agomelatinu byl patrný již po 2 týdnech terapie. Kognitivní poruchy (Alzheimerova demence) Zatím existuje pouze jediná reference o terapii agomelatinem v populaci pacientù s Alzheimerovou demencí (CL2-011; EMEA, 2009). Efektivita nebyla dosud reportována, ale ve skupinì 356 nemocných byl ve skupinì léèených zaznamenán vyšší výskyt úmrtí (15/356 = 4,2 %), což je vyšší procento než v celkové skupinì starších nemocných nad 75 let (agomelatin 16/782 = 2,0 %; placebo 1/327 = 0,3 %). Rozdíl v mortalitì je pøièítán nerovnomìrné distribuci rizikových faktorù pøi zaèátku studie. Výrobce byl evropským regulaèním úøadem požádán o doplnìní post-marketingových údajù o úèinnosti a bezpeènosti agomelatinu u osob nad 75 let vìku. Indikace a kontraindikace Schválenou indikací agomelatinu je pouze depresivní porucha u dospìlých. Agomelatonin nelze podávat u jaterní dysfunkce a pøi souèasném podávání inhibitorù cytochromu P4501A2 (zejména fluvoxamin a ciprofloxacin) a pøi hypersenzitivitì na léèivou èi pomocnou látku. Vzhledem tomu, že preparát obsahuje laktózu, nemìli by jej užívat pacienti s intolerancí galaktózy nebo glukózo-galaktózovým malabsorpèním syndromem (SPC, 2009). Dávkování Agomelatin se podává iniciálnì v jediné denní dávce 25 mg na noc, bez potøeby titrace. Pokud do 2 týdnù nenastane dostateèné zlepšení, je možno dávku zvýšit na 50 mg veèer. Pacienti by po odeznìní depresivní epizody mìli být doléèeni ještì 6 mìsícù k dosažení stabilní remise a prevenci pøedèasného relapsu. Agomelatin mùže být podáván nezávisle na jídle. Pøi ukonèení léèby není nutné jeho postupné vysazování. Bezpeènost a snášenlivost agomelatinu Tolerabilita agomelatinu byla provìøena u celkem 5266 pacientù, kteøí dostali nejménì jednu denní dávku a byli tedy léèeni po dobu 1 dne až 1 roku. Výskyt nežádoucích úèinkù pøi krátkodobé a dlouhodobé léèbì agomelatinem a pøi podávání placeba je znázornìn v tab. 5. Tabulka 5: Nežádoucí úèinky pøi léèbì agomelatinem (EMEA, 2009). Nežádoucí účinky (v %) krátkodobě N = 1120 Agomelatin dlouhodobě N = 511 krátkodobě N = 998 dlouhodobě N = 406 všechny NÚ 52,8 38,8 51,7 38,4 cefalgie 14,1 8,2 14,1 6,7 nauzea 7,7 1,6 7,1 0,7 závratě 5,5 1,2 3,1 1,0 průjem 3,1 1,6 2,6 1,0 somnolence 2,9? 2,3? únava 2,6? 2,0? insomnie 2,4 2,5 2,6 0,7 anxieta 2,0 1,8 1,2 1,0 obstipace 1,8 1,2 2,1 0,5 lumbalgie 1,5 2,7 1,3 2,2 Frekvence nežádoucích pøíznakù byla vyšší pøi terapii venlafaxinem než agomelatinem v jedné studii (81,3 % vs. 66,4 %) a ve druhé studii byla obdobná pøi podávání obou antidepresiv (67,9 % vs. 75,5 %). Pøi srovnání sertralinu s agomelatinem byla èetnost výskytu nežádoucích úèinkù obdobná (56,6 % vs. 58,6 %). Gastrointestinální nežádoucí úèinky V krátkodobých studiích se vyskytly gastrointestinální nežádoucí pøíznaky u 19,4 % léèených agomelatinem, u 18,6 % pøi podávání placeba, u 23,6 % léèených fluoxetinem a u 31,1 % pøi léèbì paroxetinem (EMEA, 2009). U pacientù léèených venlafaxinem byl výskyt gastrointestinálních nežádoucích úèinkù témìø dvojnásobný proti agomelatinu, tj. u 21,6 % vs. 40,5 % léèených (Lemoine et al., 2007). V souhrnné analýze 6mìsíèních studií byl zjištìn výskyt gastrointestinálních nežádoucích problémù pøi léèbì agomelatinem na úrovni placeba, vyšší pøi terapii SSRI (paroxetin, fluoxetin, sertralin) a nejvyšší pøi venlafaxinu (data on file). Syndrom z vysazení Výskyt pøípadných symptomù syndromu z vysazení byl zkoumán v cílené studii srovnávající agomelatin (25 mg/den) s paroxetinem (20 mg/den) po dobu 12 týdnù (Montgomery et al., 2004). Nemocní byli po dosažení remise rozdìleni do skupiny dostávající stávající antidepresivum a do skupiny léèené placebem. Po 1 a 2 týdnech po vysazení byly u 192 nemocných sledovány pøíznaky syndromu z odnìtí škálou DESS (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms). Pacienti, kteøí pøerušili terapii agomelatinem nemìli více symptomù z vysazení než ti, kteøí v léèbì pokraèovali. Naopak, po náhlém vysazení paroxetinu po 1 týdnu došlo k signifikantnì èastìjší manifestaci pøíznakù z odnìtí oproti skupinì, která v užívání paroxetinu pokraèovala (p < 0,001). Syndrom z vysazení byl sledován také ve srovnávací studii agomelatinu s placebem u generalizované úzkostné poruchy (Stein et al., 2008). Poèet nemocných s 1 symptomem škály DESS byl nižší po vysazení agomelatinu než po vysazení placeba (39,5 % vs. 43,8 %). Rovnìž z dlouhodobých studií vyplynulo, že po vysazení agomelatinu se neobjevily pøíznaky syndromu z odnìtí (data on file). Dosavadní údaje ukazují, že po náhlém ukonèení léèby agomelatin není spojen s výskytem syndromu z vysazení. 104
Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti Agomelatin a tìlesná hmotnost V krátkodobých studiích se agomelatin neodlišoval v ovlivnìní hmotnosti ani od placeba ani od paroxetinu a venlafaxinu (Loo et al., 2002; Lemoine et al., 2007). V souhrnné analýze dlouhodobých 6mìsíèních studií se tìlesná hmotnost po agomelatinu zvýšila v prùmìru o 0,23 kg ve srovnání s 0,24 kg po placebu, 0,51 kg po SSRI a 0,29 kg po venlafaxinu. Poèet nemocných se zvýšením hmotnosti o 7 % iniciální hodnoty èinil 5 % po agomelatinu ve srovnání s 5,7 % po placebu, 8,8 % po SSRI a 5,4 % po venlafaxinu (data on file). Lze tedy konstatovat, že agomelatin je k tìlesné hmotnosti neutrální. Agomelatin a sexuální dysfunkce Vìtšina antidepresiv vyvolává u depresivních pacientù sexuální dysfunkce u 25,8 % až 80 % léèených (Serretti et al., 2009). Proto byla vìnována pozornost i agomelatinu a jeho vlivu na sexuální funkce. V souhrnné analýze všech studií byla zaznamenána sexuální dysfunkce u 0,7 % mužù léèených agomelatinem, u 1,2 % dostávajících placebo, u 2,4 % léèených SSRI (fluoxetin, paroxetin, sertralin) a u 1 % pøi terapii venlafaxinem (data on file). Studie srovnávající agomelatin s venlafaxinem byla specificky zamìøena na sledování sexuálních funkcí mìøených SFQ (Sexual Function Questionnaire) (Kennedy et al., 2008a). Zhoršení sexuálních funkcí a spokojenosti se sexuálním životem bylo pozorováno u 4,1% žen, léèených agomelatinem a u 15,3 % pøi terapii venlafaxinem (p = 0,002). U nemocných, kteøí byli sexuálnì aktivní pøi vstupu do studie a kteøí dosáhli remise depresivní poruchy (N = 111), byl pozorován pìtinásobný rozdíl v poruše sexuální touhy mezi agomelatinem a venlafaxinem (3,6 % vs. 19,4 %; p < 0,01) a v narušení orgasmu u žen (4,3 % vs. 21,2 %; p < 0,0001). Ve druhé studii byl agomelatin srovnáván s paroxetinem u 98 zdravých dobrovolníkù mužù (Montejo et al., 2010). Sexuální dysfunkce byla zaznamenána u 4,5 % léèených agomelatinem v dávce 25 mg/den, u 4,3 % užívajících placebo a u 61,9 % pøi terapii paroxetinem. Rozdíly mezi agomelatinem a placebem nebyly signifikantní, ostatní byly statisticky vysoce významné (p < 0,0001). Souhrnnì lze øíci, že agomelatin vyvolává sexuální dysfunkce jen v úrovni placeba a signifikantnì ménì než venlafaxin nebo paroxetin. Agomelatin a hepatální dysfunkce Po léèbì agomelatinem bylo pozorováno zvýšení aktivity aminotransferáz (AST, ALT, GGT) po dávce 25 mg/den u 1,04 % léèených, po 50 mg/den u 1,39 % pacientù a po podávání placeba u 0,72 % nemocných. Toto zvýšení aktivity aminotransferáz se vìtšinou objevilo u nemocných bez jakýchkoliv tìlesných potíží. Zvýšení aminotransferáz se vyskytlo èastìji v prvním mìsíci léèby, i když bylo pozorováno i po 3 a 6 mìsících terapie. Výskyt zvýšených aminotransferáz po agomelatinu se nelišil od výskytu pøi léèbì venlafaxinem v souhrnné analýze dvou studií a pohyboval se na úrovni nálezù pøi léèbì jinými antidepresivy (DeSanty et al., 2007; McIntyre et al., 2008). Parenchymatózní (hepatocelulární) poškození jater je vìtšinou reverzibilní a nepredikovatelné. Rizikovými faktory jsou konzumace alkoholu, užívání hepatotoxických lékù a preexistující jaterní onemocnìní (EMEA, 2009). Léèba agomelatinem musí být ukonèena, pokud aktivita aminotransferáz stoupne více než trojnásobnì oproti normálním hodnotám. U všech pacientù by mìla být stanovena aktivita aminotransferáz pøi zahájení léèby a potom pravidelnì po pøibližnì šesti týdnech léèby (konec akutní fáze), po pøibližnì dvanácti týdnech a dvaceti ètyøech týdnech (konec udržovací fáze) a poté, pokud je to klinicky indikováno (EMEA, 2009; SPC, 2009). Agomelatin a kardiovaskulární funkce Agomelatin neovlivnil krevní tlak a frekvenci pulzu více než placebo. Agomelatin neprodloužil QTc interval ve studii, specificky zamìøené na kardiovaskulární systém (data on file). Agomelatin a vìk Agomelatin nebyl dosud kontrolovanì testován v populaci mladší 18 let, a proto se vzhledem k nedostatku údajù jeho podávání dìtem a dospívajícím nedoporuèuje. Souhrn údajù o pøípravku také doporuèuje opatrnost pøi podávání agomelatinu pacientùm starším 65 let (SPC, 2009). Agomelatin a tìhotenství a laktace Dosud nejsou k dispozici klinické údaje o podávání agomelatinu bìhem gravidity. Studie na zvíøatech však nenaznaèují pøímé ani nepøímé škodlivé úèinky na prùbìh tìhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Není také známo, zda se agomelatin vyluèuje do mateøského mléka. Agomelatin nebo jeho metabolity se však vyluèují do mléka potkanù bìhem laktace. Potenciální úèinky agomelatinu na kojené dítì nebyly stanoveny (SPC, 2009). Interakce agomelatinu s jinými léky Agomelatin je metabolizován prostøednictvím cytochromu P4501A2 (v 90 %) a CYP2C9/19 (v 10 %). Agomelatin sám tyto izoenzymy neinhibuje ani neindukuje. Inhibitory CYP1A2 zvyšují koncentrace agomelatinu. Patøí mezi nì silný inhibitor CYP1A2 fluvoxamin, jenž støednì silnì inhibuje i CYP2C9 a zvyšuje proto koncentrace agomelatinu až šedesátinásobnì. Jiným silným inhibitorem CYP1A2 je ciprofloxacin. Dalšími støednì silnými inhibitory CYP1A2 jsou estrogeny, propranolol, grepafloxazin, enoxazin, moklobemid, cimetidin, tiklodipin, fluorochinolony aj. Souèasné podávání agomelatinu se silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, ciprofloxacin) je kontraindikováno a pøi kombinaci se støednì silnými inhibitory CYP1A2 výrobce doporuèuje pouze opatrnost (SPC, 2009). Spoleènì s agomelatinem je možno podávat benzodiazepiny, lithium, paroxetin, flukonazol a theofyllin. Souèasnì s agomelatinem by se nemìl požívat alkohol (SPC, 2009). Souhrn a závìr Agomelatin je prvým antidepresivem ze skupiny MASSA (Melatonin Agonist and Selective Serotonin Antagonist) s novým mechanizmem úèinku. Agomelatin se vyznaèuje vyšší afinitou k melatoninovým než serotoninovým receptorùm a z melatoninových receptorù vyšší afinitou k MT-1 než MT-2 podtypùm. Blokáda serotoninových 5-HT2C receptorù se podílí na antidepresivním úèinku, neboś tímto zpùsobem dochází k dezinhibici uvolòování noradrenalinu a dopaminu v prefrontální kùøe, dosud potlaèené serotoninovým systémem (Stahl, 2007). Tímto mechanizmem úèinku lze vysvìtlit i anxiolytické pùsobení agomelatinu. Blokáda 5-HT2C receptorù též pravdìpodobnì vede ke zvýšení denzity pomalovlnného spánku, vedoucí k lepší konzolidaci pamìti (Van Laar et al., 2001; Walker, 2009). Podání specifických antagonistù 5-HT2C receptorù nevedlo ve všech zvíøecích modelech k antidepre- 105
sivní aktivitì a lze z toho vyvodit, že k antidepresivnímu pùsobení agomelatinu je zapotøebí kombinované ovlivnìní serotoninových i melatoninových receptorù. Agomelatinem navozená stimulace melatoninových MT-1 receptorù navozuje spánek a MT-2 receptorù resynchronizuje cirkadiánní rytmus spánku a bdìní a obojí zvyšuje sekreci melatoninu; všechny tyto parametry jsou narušeny u depresivní poruchy. Agomelatin rovnìž redukuje uvolòování glutamátu, což odpovídá jeho neuroprotektivnímu pùsobení; ve zvíøecích pokusech dokonce stimuloval neurogenezi (Saumier et al., 2009; Paizanis et al., 2007; Banasr et al., 2006). Akutní antidepresivní úèinnost agomelatinu byla testována v celkem 14 randomizovaných dvojitì slepých studiích u 5300 nemocných s depresivní poruchou. Efektivita v placebem kontrolovaných studiích nebyla konzistentní, ve ètyøech studiích byl agomelatin stejnì úèinný jako placebo. Minimálnì ve dvou pøípadech se však zøetelnì jedná o failure study, neúspìšné pokusy, neboś ani aktivní komparátor (antidepresivum s již prokázanou efektivitou) se neodlišil od placeba. Narùstající odpovìï na podávání placeba je obecným problémem souèasných klinických studií. Jedním z vysvìtlení jsou metodologická úskalí kontrolovaných pokusù, kdy se ukazuje, že samotná pøítomnost placeba snižuje odpovìï na aktivní antidepresivní léèbu (Sinyor et al., 2010). Druhým vysvìtlením, které je platné i v pøípadì agomelatinu, o èemž svìdèí subanalýza studie CL3-026, je skuteènost, že rozdíl mezi aktivní a neaktivní substancí se významnì zvyšuje se závažností onemocnìní (Montgomery a Kasper, 2007). V pøípadì pozitivních studií klinická úèinnost agomelatinu vùèi placebu (vyjádøena procentem zlepšení, response) mìøená pomocí NNT odpovídá malé až støední velikosti úèinku (effect size; Cohenovo d 0,2 0,5). To je úèinek, který však lze považovat za relevantní pro klinickou praxi, stejné hodnoty vykazují i jiná nová antidepresiva vùèi placebu i standardnímu komparátoru (Mohr a Citrome, 2008). V pøímém srovnání úèinnosti s ostatními antidepresivy (fluoxetin, sertralin, venlafaxin) je agomelatin minimálnì stejnì úèinný, ve 2 studiích byl dokonce úspìšnìjší. Ne zcela objasnìný je také vztah mezi velikostí úèinku a množstvím farmaka. Zatímco v nìkterých studiích byla dávka 25 mg agomelatinu významnì efektivní a naopak dávka 50 mg se nelišila od placeba (Stahl et al., 2010), další práce naopak naznaèují narùstající terapeutický benefit s navýšením celkové denní dávky z 25 na 50 mg. Dosavadní data jsou tedy v tomto ohledu nedostaèující, vztah mezi dávkou a úèinkem si v pøípadì agomelatinu zasluhuje další zkoumání. Mezi pøednosti agomelatinu patøí antidepresivní efekt i u tìžkých depresí a anxiolytické pùsobení, pøíznivì ovlivòuje poruchy spánku a nevyvolává spavost èi únavu pøes den (Kennedy et al., 2008a, 2009; Kasper et al., 2010; Lemoine et al., 2007). Nástup antidepresivního úèinku agomelatinu byl patrný již po 2 týdnech terapie. Agomelatin byl podáván i dlouhodobì (6 až 12 mìsícù) s cílem prevence relapsù depresivní poruchy. V jedné nepublikované 34týdenní studii jej nebylo možno odlišit v preventivním pùsobení od placeba, ale v druhé stejnì dlouhé studii redukoval poèet relapsù o témìø 50 % více než placebo (EMEA, 2009; Goodwin et al., 2009). Pùvodních 6 krátkodobých studií bylo za dvojitì slepých podmínek prodlouženo o dalších 18 46 týdnù. Ve 3 z nich nebyl agomelatin významnì preventivnì úèinnìjší než placebo, ve 2 studiích byl úspìšnìjší než placebo a v jedné studii byl obdobnì úèinný jako venlafaxin. Velikost úèinku mìøená pomocí NNT byla u pozitivních studií støednì velká až vysoká, odpovídající Cohenovu d 0,5 0,8. Nicménì k jednoznaènému prùkazu preventivního efektu a dlouhodobé úèinnosti agomelatinu budou nutné další klinické práce. Snášenlivost agomelatinu je hodnocena jako neobvykle vysoká, nicménì EMEA na základì pozorovaného zvýšení sérových hladin aminostransferáz u cca 1 % léèených stanovila doporuèení o nutnosti monitorování jaterních testù (EMEA, 2009; SPC, 2009). Z nežádoucích úèinkù jen výskyt závratí byl vyšší než pøi podávání placeba. Agomelatin vyvolával ménì gastrointestinálních nežádoucích symptomù a ménì sexuálních dysfunkcí proti SSRI a venlafaxinu. Agomelatin byl neutrální k tìlesné hmotnosti, neprodlužoval QT interval a nepùsobil sedaci pøes den. Po vysazení agomelatinu nedojde k syndromu z vysazení a pøi dlouhodobém sledování nedocházelo k zvyšování tolerance. Agomelatin je substrátem CYP4501A2 a nesmí být kombinován se silnými inhibitory tohoto izoenzymu. Souhrnem lze konstatovat, že agomelatin je antidepresivem se zcela novým mechanizmem úèinku, jehož antidepresivní pùsobení bylo prokázáno v mnoha kontrolovaných studiích. Agomelatin souèasnì upravuje poruchy spánku a pùsobí anxiolyticky. Vyvolává ménì než jiná antidepresiva gastrointestinální a sexuální nežádoucí úèinky a sedaci pøes den, je neutrální k hmotnosti a po ukonèení terapie nedojde k syndromu z vysazení. K dostateènému prùkazu dlouhodobé preventivní úèinnosti agomelatinu u depresivní poruchy budou potøebné další klinické studie a pøedevším zkušenosti z klinické praxe. Další studie jsou také zapotøebí k prokázání efektivity a bezpeènosti ve speciálních populacích (dìti a dospívající, starší nemocní, rezistentní deprese, deprese s psychotickými pøíznaky, ovlivnìní kognitivních funkcí aj.). To vše nám pomùže identifikovat cílovou populaci nemocných, kteøí budou moci z nového antidepresiva profitovat nejlépe. Podpoøeno výzkumnými projekty CNS 1M051 a MZ0PCP2005. LITERATURA doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 89 180 00 Praha E-mail: mohr@pcp.lf3.cuni.cz Do redakce došlo: 31. 5. 2010 K publikaci pøijato: 3. 6. 2010 Barbiero VS, Zappettini S, Mocaër E, Gabriel C, Mallei A, Milanese M, Musazzi L, Bonanno G, Racagni G, Popoli M. The novel antidepressant agomelatine reduces release of glutamate and related presynaptic mechanism in rat hippocampus (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2007;17(Suppl. 4):365. Banasr M, Soumier A, Hery M, Mocaër E, Daszuta A. Agomelatine, a new antidepressant, induces regional changes in hippocampal neurogenesis. Biol Psychiatry 2006;59:1087-1096. 106
Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti Bourin M, Mocaër E, Porsolt R. Antidepressant-like activity of S20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J Psychiatry Neurosci 2004;29:126 133. Calabrese JR, Guelfi JD, Perdrizet-Chevallier C and The Agomelatine Bipolar Study Group. Agomelatine adjunctive therapy for acute bipolar depression: preliminary open data. Bipol Disord 2007;9:628-635. DeSanty KP, Amabile CM. Antidepressant-induced liver injury. Ann Pharmacother 2007;41:1201-1211. EMEA - CHMP Assessment Report for Valdoxan; Procedure No. EMEA/ H/C/000915; www.emea.europa.eu. Fabiano A, de Leersnyder H. Agomelatine efficacy on major sleep disturbances in Smith- Magens syndrome: an exploratory, open study in children (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2007;17(Suppl. 4):567. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder, without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009;70:1128-1137. Kasper S, Hajak G, Wulff K, Hoogendijk WJ, Montejo AL, Smeraldi E, Rybakowski JK, Quera-Salva MA, Wirz-Justice AM, Picarel-Blanchot F, Baylé FJ. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010;71:109-120. Kennedy SH, Emsley R. -controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006;16:93-100. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K, Rasmussen J. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008a;28:329-333. Kennedy S, Loo H, Olié JP. The antidepressant efficacy of agomelatine is independent of gender, age, body mass index and use of concomitant anxiolytics: combined analysis of three placebo-controlled studies (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2008b;11(Suppl. 1):193. Kennedy SH, Loo H, Olié JP, Montgomery SA. The efficacy of agomelatine accross distinct clinical populations of depressive patients (Abstract). World Psychiatry 2009;8(Suppl. 1):182. Kupfer DJ. Depression and associated sleep disturbances: patients benefit with agomelatine. Eur Neuropsychopharmacol 2006;16(Suppl.): 639-643. Kräuchi K, Cajochen C, Möri D, Graw P, Wirz-Justice A. Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 1997; 172: R1178-1188. Lam RW. Sleep disturbances and depression. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl. 1): 25-29. Landolt HP, Wehrle R. Antagonism of serotonergic 5-HT2A/2C receptors: mutual improvement of sleep, cognition and mood? Eur J Neurosci 2009;9:1795-1809. Lanfumey L, Boyer PA, Hamon M, Mocaër E. Antidepressant profile of the melatonin agonist and 5-HT2C antagonist agomelatine (S20098). Preclinical studies (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (Suppl. 4): 2: 74. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007;68:1723-1732. Leproult R, van Ondenbergen A, L hermite-balériaux M, van Cauter E, Copinschi G. Phase-shift of 24-h rhythms of hormonal release and body temperature early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol 2005;63: 298-304. Llorca PM. Agomelatine proven efficacy on all depressive symptoms. World Psychiatry 2009;8(Suppl. 1):304. London New Drugs Group: APC/DTC Briefing Document, June 2009 - Agomelatine; www.nelm.nhs.uk. Loo H, Dalery J, Macher JP, Payen A. Pilot study comparing in blind the therapeutic effect of two doses of agomelatine, a melatonergic agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder. Encephale 2002a;28:356-362. Loo H, Hale A, D haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatonergic agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002b;17:239-247. Loo H, D haenen H, Hale A. A double-blind study of S-20098 in patients with major depressive or bipolar II disorders: effect on remission (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2002c;5(Suppl. 1):145. Millan MJ, Brocco M, Gobert A, Dekeyne A. Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatonergic and serotonergic properties: Role of 5-HT2C receptor blockade. Psychopharmacology 2005;177:448 458. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V, Rivet J-M, Cussac D. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine 2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Therapeut 2003;306:954 964. McIntyre RS, Panjwani ZD, Nguyen HT, Woldeyouhannes HO, Alsuwaidan M, Soczynska JK, Laurenco MT, Konarski JZ, Kennedy SH. The hepatic safety profile of duloxetine: A review. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4:281-285. Mohr P, Citrome L. Jak porozumìt výsledkùm klinických studií a pøeložit je do klinické praxe s pomocí NNT. ÈS Psychiat 2008;104:308-312. Montejo AL, Prieto N, Terleira A, Matias J, Alonso S, Paniagua G, Naval S, Gonzalez Parra D, Gabriel C, Mocaër E, Portoles A. Better sexual acceptability of agomelatine (25 mg and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers. An 8-week, placebo controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX scale. J Psychopharmacol 2010;24:111-120. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD, Lejoyeux M, Hindmarch I. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, doubleblind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004;19:271-280. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies of agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:283-291. Olié JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:661-673. Paizanis E, Kelaï S, Renoir T, Hamon M, Lanfumey L. Life-long hippocampal neurogenesis: environmental, pharmacological and neurochemical modulations. Neurochem Res 2007;32:1762-1771. Papp M, Gruca P, Boyer PA, Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology 2003;28:694 703. Pjrek E, Winkler D, Konstantinidis A, Willeit M, Praschak-Rieder N, Kasper S. Agomelatine in the treatment of seasonal affective disorder. Psychopharmacology 2007;190:575-579. Quera-Salva MA, Vanier B, Laredo J, Hartley S, Chapotot F, Moulin C, Lofaso F, Guilleminault C. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:691-696. Quera-Salva MA, Lemoine P, Guilleminault C. Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010;25:222-229. Serretti A, Alberto C. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2009;29: 259-266. Sinyor M, Levitt AJ, Cheung AH, Schaffer A, Kiss A, Dowlati Y, Lanctôt KL. Does inclusion of a placebo arm influence response to active antidepressant treatment in randomized controlled trials? Results from pooled and meta-analyses. J Clin Psychiatry 2010;71:270-279. Souhrn údajù o pøípravku Valdoxan; Registr. èíslo EU/1/08/499/001-008, dne 19. 2. 2009. Soumier A, Banasr M, Lortet S, Masmejean F, Bernard N, Kerkenian- Le-Goff L, Gabriel C, Millan MJ, Mocaër E, Daszuta A. Mechanisms contributing to the phase-dependent regulation of neurogenesis by the novel antidepressant agomelatine, in the adult rat hippocampus. Neuropsychopharmacol 2009; Jul 1, Epub ahead of print. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trakht I, Spence DW, Hardeland R, Poeggeler B, Cardinali DP. Pathophysiology of depression: role of sleep and the melatonergic system. Psychiatry Res 2009;165:201-214. 107
Stahl SM. Novel mechanism of antidepressant action: norepinephrine and dopamine disinhibition (NDDI) plus melatonergic agonism. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:575-578. Stahl SM, Fava M, Trivedi MH, Caputo A, Shah A, Post A. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010;71:616-626. Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008;28: 561-566. Švestka J. Agomelatin nové melatonergní a serotoninergní antidepresivum. Psychiatrie 2005;9:303-310. Van Laar M, Volkerts E, Verbaten M. Subchronic effects of the GABAagonist lorazepam and 5-HT2A/2C antagonist on driving performance, slow wave sleep and daytime sleepiness in healthy volunteers. Psychopharmacology 2001;154:189-197. Van Reeth O, Werbel L, Olivares E, Maccari S, Mocaer E, Turek FW. Melatonin or melatonin agonist corrects age-related changes in circadian response to environmental stimulus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280: R1582-R1591. Walker MP. The role of slow wave sleep in memory processing. J Clin Sleep Medicine 2009;5(Suppl):20-26. Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, Shah A, Caputo A, Post A. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2010;30:135-144. 108