Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Farmakologie antidot Diplomová práce Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Marie Vopršálová, CSc. Diplomant: Kautová Jana V Hradci Králové dne 30.4.2007
Poděkování: Ráda bych poděkovala vedoucí diplomové práce PharmDr. Marii Vopršálové, CSc., především za velmi příjemnou spolupráci, rady a připomínky, a dále za poskytnutí některých materiálů k diplomové práci. Prohlašuji, že jsem svou diplomovou práci vypracovala samostatně a výhradně s použitím citovaných pramenů. V Hradci Králové, duben 2007 Jana Kautová 2
Obsah 1. Abstrakt... 5 2. Úvod... 6 2.1 Hospitalizace... 7 2.2 Symptomatická a podpůrná léčba... 9 2.3 Dekontaminace... 10 2.3.1 Primární eliminace... 11 2.3.1.1 Výplach žaludku... 11 2.3.1.2 Zvracení... 11 2.3.1.3 Aktivní uhlí... 12 2.3.2 Sekundární eliminace... 13 2.3.2.1 Opakované podávání aktivního uhlí... 13 2.3.2.2 Forsírovaná diuréza (FD)... 14 2.3.2.3 Ovlivnění ph moči... 15 2.3.2.4 Extrakorporální eliminační metody... 15 2.4 Podání antidot... 17 2.5 Toxikologické informace, toxikologické informační středisko (TIS)... 19 3. Přehled jednotlivých antidot... 22 3.1 Acetylcystein... 22 3.2 Atropin... 30 3.3 BAL (dimercaprol)... 37 3.4 Botulinový antitoxin... 41 3.5 Deferoxamin (deferoxamin mesylát)... 45 3.6 DMSA (sukcimer)... 50 3.7 Dusitan sodný, amylnitrit... 53 3.8 Ethanol... 57 3.9 Flumazenil... 62 3.10 Fomepizol (4-MP)... 66 3.11 Fysostigmin (fysostigmin salicylát)... 69 3.12 Hydroxycobalamin... 73 3.13 Immunoserum digoxinum... 75 3.14 Kalciová EDTA (calcium disodium edetat)... 81 3.15 Kyselina listová... 85 3.16 Leucovorin kalcium (kyselina folinová)... 87 3
3.17 Methylénová modř... 91 3.18 Naloxon a nalmefen... 94 3.19 Penicillamin... 100 3.20 Pralidoxim (2-PAM)... 104 3.21 Protamin... 108 3.22 Pyridoxin (vitamin B6)... 111 3.23 Thiosíran sodný... 113 3.24 Vitamin K 1 (phytonadion, phytomenadionum)... 116 4. Závěr... 119 5. Literatura... 120 4
1. Abstrakt Intoxikace patří do skupiny závažných stavů, které ohrožují zdraví i život nemocných. V úvodu práce je shrnuta obecná léčba intoxikací. Všechna neodkladná opatření jsou tím účinnější, čím jsou dříve aplikována. Léčba spočívá jak v inaktivaci a eliminaci toxické látky, tak v minimalizaci sekundárního poškození a rozvoji komplikací. V profylaxi vstřebávání toxické látky se ustoupilo od pozdního výplachu žaludku, nejvhodnější je podání 25 50 g aktivního práškového uhlí ve formě suspenze co nejdříve od požití noxy. Opakované podávání aktivního uhlí po 4-5 hodinách je schopno zkrátit dobu eliminace většiny látek. Forsírovaná diuréza není rutinní součástí léčby, lze ji obecně doporučit od stanovení toxikologické diagnózy u těžkých otrav. V závažných případech některých otrav jsou indikovány mimotělní eliminační metody, vedoucí postavení stále zaujímá intermitentní hemodialýza. Podání specifických antidot je indikováno jen ve vybraných případech, ale při vážném podezření na otravy vysoce toxickými látkami je doporučeno antidota podat i bez laboratorního potvrzení diagnózy. V práci je dále podrobněji rozvedena problematika některých specifických antidot. U každé látky jsou uvedeny farmakologické vlastnosti, indikace, kontraindikace, nežádoucí účinky včetně užití v těhotenství a rizika (kategorie FDA), lékové a laboratorní interakce, dávkování a způsob podávání a přípravky dostupné v České republice. 5
2. Úvod Akutní otravy patří mezi častou příjmovou diagnózu na jednotky intenzivní péče nebo lůžka anesteziologicko-resuscitačního oddělení, 80% z nich jsou vyvolány léky, dále jsou často zastoupeny otravy insekticidy, v menší míře pak kontaktními herbicidy. Dle statistiky Toxikologického informačního centra patří v současné době mezi nejčastější závažné příčiny otrav v České republice následující skupiny léků: benzodiazepiny, nesteroidní antiflogistika, paracetamol, cyklická antidepresiva a neuroleptika, dále pak antihypertenziva. V posledních letech jsou méně časté intoxikace salicyláty i theophylinem, vzácné jsou intoxikace barbituráty a digitalisovými přípravky. Nemocniční úmrtnost na akutní otravy nepřesahuje v České republice 1%, trvalé následky vyplývající z poškození především parenchymatózních orgánů jsou však relativně časté. Cílem léčby je jednak inaktivace a eliminace toxické látky, jednak minimalizace sekundárního poškození orgánů a rozvoje komplikací. V obou těchto základních směrech je u akutních otrav významný časový faktor: čím rychlejší a účinnější je eliminace toxické látky a čím dokonalejší je stabilizace oběhu, dýchání a vnitřního prostředí, tím větší je naděje na uzdravení a záchranu života. Otravy mají řadu nespecifických příznaků, jejich klinický obraz je velmi různorodý a odvíjí se od druhu toxické látky. V přednemocniční péči je prvořadým úkolem zamezit další expozici toxické látce všemi dostupnými prostředky. Na místě je třeba získat co nejvíce informací od pacienta, příbuzných, svědků, prohledat okolí a zajistit lékovky a obaly léků (mají jen orientační cenu, vlastní intoxikace mohla být provedena jinými léčivy), případně biologický materiál. Zhodnocení a zajištění základních vitálních funkcí dle obecných pravidel je samozřejmostí. Základní algoritmus péče o akutně intoxikovaného pacienta se zásadně neodlišuje od jiných kritických stavů. Principy léčby mají život zachraňující význam a brání rozvoji komplikací, zejména alteraci oběhu, aspiraci do dýchacích cest a plic, rozvratu acidobazické, elektrolytové a vodní rovnováhy a hypotermii. Ke specifikům léčby intoxikovaného pacienta navíc patří zabránění dalšího vstřebávání jedu, tzv. primární eliminace, zjištění toxikologických informací, urychlení eliminace již vstřebané toxické látky nebo jejích metabolitů a případně podání antidota. Z typických klinických příznaků lze na konkrétní toxickou látku usuzovat jen v malém počtu případů (viz Tab.1). Cílem diplomové práce je podat přehled o všeobecných zásadách terapie otrav se zaměřením na nejpoužívanější antidota. 6
Tab.1. Charakteristické klinické příznaky akutních intoxikací. zornice zápach dechu kůže tělesná teplota svalový tonus křeče krev příznak mióza mydriáza po acetonu po česneku po naftalinu po hořkých mandlích zpocená narůžovělá švestkově modrá hyperemická, suchá hypertermie hypotermie snížený zvýšený kosterního svalstva hladkého svalstva čokoládově hnědá látka opiáty, organofosfáty, karbamáty, physostigmin amfetamin, pervitin, LSD, kokain, rulík, durman, muchomůrka panterová aceton, isopropylalkohol, (také ketoacidóza) arsenik, yperit, organofosfáty, thalium, selen naftalen, paradichlorbenzen kyanovodík cholinergika, organofosfáty, vláknice a strmělky, (také hypoglykemické koma) oxid uhelnatý, anticholinergika, kyanovodík methemoglobinizující látky atropin, anticholinergika, antihistaminika atropin, antihistaminika, TCA, neuroleptika, SSRI, fenol, horečka z kovů ethylalkohol, opiáty, TCA, vasodilatancia, antidiabetika benzodiazepiny, opiáty lithium, neuroleptika, SSRI, strychnin carbamazepin, theofylin, salicyláty, piroxicam, fluoridy olovo methemoglobinizující látky světle červená (venózní) kyanovodík, oxid uhelnatý TCA = tricyklická antidepresiva, SSRI = inhibitory zpětného vychytávání serotoninu Literatura 1, 2, 3, 4 2.1 Hospitalizace Je doporučena u každé otravy toxickými látkami. I pouhé podezření na otravu při náhle vzniklých zdravotních obtíží je indikací k observaci nemocného a provedení základního somatického a laboratorního vyšetření včetně toxikologického vyšetření, které potvrdí 7
a identifikuje toxickou látku. U intoxikací s několikahodinovou latencí nástupu klinických příznaků (např. salicyláty, paracetamol, tricyklická antidepresiva TCA, preparáty železa, lékové formy s prodlouženým uvolňováním, metylalkohol, muchomůrka zelená) umožní hospitalizace zahájit terapii bez prodlení. Směřování nemocných s akutní otravou na odpovídající lůžko by se mělo řídit klinickým stavem pacienta a předpokládanými léčebnými nároky (vybavení přístroji pro monitoraci a podporu vitálních funkcí, dostupnost mimotělních eliminačních metod). Na jednotku intenzivní péče (JIP) by měli být přijímáni nemocní se závažnými otravami. Vodítkem je v prvé řadě klinický stav a předpokládaná noxa. Soubor příznaků ohrožení vitálních funkcí a tedy indikace dospělých k přijetí na JIP jsou uvedeny v Tab.2. V případě pochybností a jestliže se dá předpokládat zhoršování průběhu otravy, je třeba přijmout i nemocné, u nichž se tyto symptomy dosud nerozvinuly. Další indikací pro přijetí na JIP jsou závažné poruchy vnitřního prostředí (poruchy acidobazické rovnováhy, iontové dysbalance), výkyvy tělesné teploty, intoxikace psychotropními a kardiotoxickými látkami. Podezření na suicidium a intoxikace návykovými látkami jsou také důvodem k hospitalizaci na JIP z důvodu nutného nepřetržitého dohledu na tyto pacienty. Tab.2. Indikační kritéria pro přijetí intoxikovaného pacienta na JIP/ARO. porucha vědomí, Glasgow Coma Scale (GCS) < 12, chybí reakce na slovní podněty nutnost zajistit dýchací cesty křeče respirační insuficience, PaCO 2 > 45 mmhg (6 kpa) a/nebo PaO 2 < 60torr (8 kpa) srdeční arytmie, jiný než sinusový rytmus, AV blokáda II. III. stupně, QRS > 0,12 s, u tricyklických antidepresiv (TCA) i sinusová tachykardie > 110/min nebo QRS > 0,1 s systolický krevní tlak < 90 torr (12 kpa) po doplnění objemu krevního řečiště Literatura 1, 2, 3, 4 8
2.2 Symptomatická a podpůrná léčba Symptomatická a podpůrná léčba znamená udržování nebo substituci základních životních funkcí: stabilizaci oběhu, zajištění dostatečného dýchání, průběžnou korekci vnitřního prostředí a prevenci komplikací (viz Tab.3). Nejčastějšími komplikacemi akutních intoxikací jsou aspirace do dýchacích cest (aspirační pneumonie), hypoxické poškození orgánů po hypoventilaci nebo křečích, rozvrat vnitřního prostředí, otlaky, poziční traumata s následnou rhabdomyolýzou a akutní selhání ledvin (toxické, metabolické, hypoperfuzní). Tab.3. Zásady léčby akutní intoxikace. Obecný algoritmus zajištění průchodnosti dýchacích cest podpora nebo náhrada ventilace doplnění objemu intravaskulární tekutiny korekce acidobazické poruchy zajištění elektrolytové a vodní rovnováhy udržení stabilních hemodynamických parametrů léčba poruch srdečního rytmu léčba křečí zajištění optimální tělesné teploty kvalifikovaná ošetřovatelská péče Specifika léčby zabránění dalšího vstřebávání toxické látky primární eliminace rozvaha a konzultace toxikologického informačního centra podpora eliminace již vstřebané toxické látky nebo jejích metabolitů podání antidot Literatura 1, 2, 3, 4 9
2.3 Dekontaminace Dekontaminace spočívá v přerušení kontaktu s chemickou látkou a jejím mechanickém odstranění z povrchu těla, z dýchacích cest a ze zažívacího traktu. Při kontaminaci kůže a sliznic je třeba postižené místo okamžitě oplachovat proudem pokud možno teplé vody (30-35 C) po dobu 10 až 15 minut (u silných alkálií až hodinu), sliznice dle možnosti fyziologickým roztokem. Při intervalu do 1 minuty dochází k zotavení většinou ad integrum, za 10 30 minut dochází k většímu poškození a ph kůže se po řadu hodin nevrátí k normě. Při kontaminaci vysoce toxickou (organofosfáty, dioxiny, paraquat) nebo leptavou látkou (kyselina šťavelová, louh sodný aj.) se musí zachránce chránit rukavicemi, popř. maskou. U těchto látek je třeba odstranit šatstvo, obuv, bižutérii apod. přímo pod proudem vody, následně ostříhat kontaminované vlasy a nehty, kůži umýt i v záhybech. U olejovitých látek je vhodné použít mýdlo nebo šampon, kartáček pouze na nehty (riziko poškození integrity kůže a většího vstřebání). Místo zasažené leptavou látkou je třeba sterilně krýt, postiženého přikrýt před prochlazením. Neutralizace až na výjimky není vhodná může kůži poškodit tvorbou tepla. Inaktivační látky se používají až po důkladném opláchnutí vodou. Jsou to zejména: calcium gluconicum gel nebo 10% roztok po polití kyselinou fluorovodíkovou, šťavelovou, polyetylenglykol (macrogol) 300 nebo 400 - po polití látkami rozpustnými v tucích (tetrachlórmetan, fenol, dioxiny, furany), má hygroskopický efekt absorbuje vodu i toxické látky z kožního povrchu, potom je třeba kůži omýt vodou s mýdlem, glycerin po polití fenolem, manganistan draselný obklad s roztokem 2 g/100 ml po kontaminaci bílým fosforem - oxidace na neškodné oxidy, dekontaminační prášek: směs asi 38% MgO, 36% CaCl 2, 25% CaO, 1% CaCO 3 pro bojové chemické látky, např. yperit. Vzácněji mohou látky vstřebané kůží vyvolat celkové toxické příznaky např. organofosfáty, paraquat, fenol, kyselina šťavelová nebo fluorovodíková, je nutné komplexní léčení, eventuálně i podání antidot (oximy, kalcium aj.). 10
Při kontaminaci očí je třeba okamžitě začít oplachovat velkým množstvím vlažné vody nebo fyziologického roztoku. Pro každé oko použijeme nejméně 1 litr vody. Nikdy se nesmí používat neutralizační roztoky, které mohou oko poškodit. Při inhalační otravě je primární eliminací vynesení postiženého ze zamořeného prostředí a zajištění dýchání, popř. podání kyslíku. 2.3.1 Primární eliminace 2.3.1.1 Výplach žaludku V profylaxi vstřebání po perorálním požití se ustoupilo od pozdního výplachu žaludku z léčebných důvodů a od podávání emetik za delší dobu po požití látky. Účinnost výplachu žaludku je srovnatelná se zvracením, v obou případech se odstraní zpravidla jen 10-30% látky požité do 1 hodiny před výkonem. Pro diagnostické účely je odběr žaludečního obsahu indikován. Účinnost výplachu žaludku byla hodnocena mnoha studiemi a bylo zjištěno, že dostatečné množství látky je možno ze žaludku odstranit pouze za předpokladu, že se výplach provede do 60 minut po požití noxy. Doporučení provést výplach žaludku bylo tedy omezeno jen na případy, kdy je možno provést výplach do hodiny po požití, nebo pokud bylo požito množství toxické látky ohrožující život. Výjimku tvoří velké množství polknutím požitých medikamentů tvořící bezoár po malém zapití a dále stavy spojené se stázou žaludeční činnosti. Výplach žaludku je kontraindikován při poruše vědomí a oslabení ochranných reflexů dýchacích a polykacích cest u neintubovaných pacientů, po požití leptavých látek (výjimkou může být požití tekutých koncentrovaných korozivních látek, kdy je vhodné odsátí a výplach žaludku tenkou flexibilní sondou v krátkém intervalu po požití), uhlovodíků, benzinu, petroleje a látek, které vyvolávají generalizované křeče (riziko aspirace nebo traumatického poškození během výplachu). 2.3.1.2 Zvracení. Je nejdostupnější metodou odstranění požitých látek z organismu. Účinnost zvracení je omezená, teoreticky lze zvracením odstranit nejvýše polovinu žaludečního obsahu. Pokus o navození zvracení je vhodný jen u spolupracujících nemocných bezprostředně po požití noxy. Rutinní podání emetik se nedoporučuje, nebyl prokázán jejich přínos. Dříve doporučovaný slaný roztok ve větším množství může děti ohrozit minerálním rozvratem. Místo toho lze podat 1-2 dl vlažné vody se lžičkou tekutého mýdla a rozdrceným aktivním 11
uhlím, cca 5 tbl. Podání emetického sirupu 60 minut od požití toxické látky zůstalo bez efektu, v intervalu 30-60 minut bylo zvracením vyloučeno jen mizivé množství, takže indikace je velmi sporná. Podání sirupu z ipeky není příliš vhodné (není-li podán okamžitě, tj. např. ještě doma) také z důvodu, že zvracení začíná asi za 20-30 minut, kdy již může nastupovat deprese CNS po požití neurotoxických látek, a kromě toho opakované zvracení po ipece odstraňuje i aktivní uhlí podané k inaktivaci toxické látky. Zvracení je přísně kontraindikováno při: požití látek málo toxických, požití leptavých látek (kyseliny, louhy, další látky), požití látek vytvářejících pěnu (saponáty), požití látek s rizikem aspirační pneumonie (benzín, nafta, petrolej) nebo lipoidní pneumonie (minerální oleje), somnolentním stavu pacienta s rizikem aspirace pro poruchu obranných reflexů dýchacích cest. Naopak při intoxikaci kyanidy, methylalkoholem, tetrachlormethanem, chloroformem se doporučuje okamžitě zvracení vyvolat (pouze u postižených, kteří jsou při vědomí). Velký význam má zvracení tehdy, není-li dostupné aktivní uhlí, dále jde-li o látku, kterou aktivní uhlí neváže, při požití jedovatých hub a velkých špatně rozpustných tablet, které neprojdou žaludeční sondou. 2.3.1.3 Aktivní uhlí Aktivní uhlí má v léčbě otrav zvláštní místo, jeho účinek je téměř univerzální. Zabraňuje dalšímu vstřebávání toxické látky, urychluje její eliminaci a účinkuje jako nespecifické antidotum. Ve střevním lumen přímo adsorbuje toxiny a tím vytváří inaktivní komplexy uhlí-toxická látka, současně přerušuje enterohepatální cyklus některých toxických látek (např. amatoxinů, digitoxinu) nebo jejich metabolitů. Kromě toho dokáže do určité míry vázat toxické látky z krve. Působí fyzikálně chemickým mechanizmem, sorbční plocha u práškové formy se uvádí až 3000 m 2 /g, vazebná schopnost je zachována i pro látky s vyšší molekulovou hmotností. Postup, kdy aktivní uhlí bylo podáváno perorálně nebo do gastrické sondy až po výplachu žaludku, byl také opuštěn. Nejvhodnější je časné podání 25 50 g aktivního práškového uhlí v poměrně husté suspenzi (sáčky balené po 25 g, Carbosorb plv.), největší efekt má při aplikaci do 1 hodiny po požití toxické látky, později jeho účinnost klesá. 12
U závažných otrav se podává počáteční dávka ve výši až 1 g/kg, což může představovat 150-200 tablet. (Carbo medicinalis 300 mg/tbl, Carbosorb 320 mg/tbl). Rozdrcené tablety se smísí se 100-150 ml vody. Jednorázové i opakované podání aktivního uhlí může zabránit některým vysoce nežádoucím účinkům léků a toxických látek, které snižují fibrilační práh srdečních komor nebo mají arytmogenní a konvulzivní účinek, jako kokain, digitalis a tricyklická antidepresiva. Aktivní uhlí v práškové formě v dávce 25 50 g se prokázalo jako účinné po požití tablet včetně retardovaných forem i tehdy, kdy bylo podáno až po 120 minutách (Laine et al. 1996). Aktivní uhlí neváže kyseliny, louhy, alkoholy, glykoly, oleje, ropné látky, kovy a kyanidy, jen velmi málo váže vysoce ionizované soli (např. železa, lithia). Podání aktivního uhlí je kontraindikováno u použití korozivních látek, kdy začernění sliznice znesnadní endoskopické vyšetření a současně nemá žádný efekt, avšak u korozivních látek se závažnými celkovými toxickými účinky (paraquat, fenol) se po požití toxické látky podává. Dalšími kontraindikacemi jsou porucha vědomí bez zajištění dýchacích cest a obstrukce v trávicím ústrojí. Přísada laxancia k dávkám aktivního uhlí, které samo o sobě působí obstipačně, nemá toxikologicky žádný příznivý účinek a rutinně se nedoporučuje. Jednorázové podání laxancia je akceptováno jen po podání úvodní dávky aktivního uhlí. 2.3.2 Sekundární eliminace Eliminační terapie zahrnuje léčebné metody, jejichž cílem je odstranit z organismu již vstřebanou toxickou látku nebo toxické metabolity. Vyloučení toxických látek lze dosáhnout buď urychlením fyziologických procesů, nebo extrakorporální eliminací. Odstranění toxických látek je kauzální terapií otrav. Aktivní opatření urychlující eliminaci jedu jsou indikována u velmi závažných otrav v případech, kdy lze takto odstranit signifikantní množství jedu a lze očekávat významné zlepšení klinického stavu nebo zabránit nevratnému poškození orgánů. Ve skutečnosti jsou tato opatření namístě v méně než 5% případů. 2.3.2.1 Opakované podávání aktivního uhlí Opakovaným podáním suspenze až 10 g aktivního uhlí do zažívacího traktu po 4 5 hodinách se provádí enterosorbce neboli tzv. intestinální dialýza. Dochází k negativnímu gradientu, tzv. nasávání některých toxických látek, které difundují z krve cévní stěnou do střevního 13
lumen, kde se naváží na aktivní uhlí a odstraní z těla. U otrav neuroleptiky či antidepresivy je její účinnost srovnatelná s hemoperfuzí. Opakované podání také podstatně zkracuje dobu eliminace fenobarbitalu, carbamazepinu, dapsonu, chininu a teofylinu, a to i v případě, kdy již došlo ke vstřebání těchto látek z gastrointestinálního traktu. Počet opakování se řídí především klinickým stavem (ve 2-4 hodinových intervalech). Obecně se doporučuje u závažných otrav v případech, kdy invazivnější eliminační metody (hemodialýza nebo hemoperfuze) nejsou účinné nebo nejsou snadno dostupné. Dále u látek s enterohepatální cirkulací a v případech obtížného kontaktu s povrchem látky u hub a léků s pozvolným uvolňováním. 2.3.2.2 Forsírovaná diuréza (FD) Jedná se o eliminační metodu urychlující vylučování toxických látek ledvinami spočívající v podávání tekutin nitrožilními infuzemi a udržováním přiměřené diurézy. Je založena na principu snížení koncentračního rozdílu mezi tekutinou v ledvinném tubulu a v intersticiu při zvýšení objemu moči (v poslední době se upouští od tvorby objemu moči kolem 1 l/hod vzhledem k riziku přetížení organismu tekutinami, postačí diuréza 2-5 ml/kg/hod). Tím by mělo dojít ke snížení reabsorpce jedu nebo jeho aktivních metabolitů. FD je tedy použitelná v případech, kdy jsou látky a jejich aktivní metabolity významně vylučovány močí a lze ji provádět jen při normálních renálních funkcích. FD by měla být zahájena pouze tehdy, je-li toxická látka přítomna v krvi v množství, které působí těžkou otravu (např. se užívá pro intoxikaci baryem). Není účinná v případech silné vazby na bílkoviny (např. tricyklická antidepresiva) a v případě velkého distribučního objemu (tricyklická antidepresiva, paracetamol). Zvýšení diurézy dosáhneme dostatečným infúzním přívodem krystaloidů za pečlivého bilancování příjmu a výdeje tekutin, monitoringu vnitřního prostředí a oběhových parametrů. I tato eliminační metoda má svá rizika, ať už jde o přetížení tekutinami s rozvojem plicního edému, zejména u starších nemocných, kardiaků a pacientů s onemocněním ledvin, nebo o poruchy elektrolytové a acidobazické rovnováhy či mozkový edém. Opatrnosti je třeba při použití diuretik, manitol může vyvolat elektrolytovou nerovnováhu, acetazolamid působí metabolickou acidózu a furosemid soutěží s kyselinou salicylovou o tubulární sekreci. Tato diuretika by se proto neměla při FD používat, furosemid je indikován pouze v případě hyperhydratace nebo plicního edému. 14
2.3.2.3 Ovlivnění ph moči Vylučování toxické látky močí může být urychleno ovlivněním ph moči. Principem je zvýšení stupně ionizace látky a snížení její rozpustnosti v tucích. U otrav slabými kyselinami (např. salicyláty, barbituráty, chlorfenoxykyselinami) je vhodné moč alkalizovat podáním natrium bikarbonátu i.v. (2,1-4,2%) na hodnotu ph 7,5 9, u otrav slabými zásadami je možná acidifikace moči podáním chloridu amonného i.v., kyselá diuréza je však indikována jen velmi zřídka, u těžkých otrav budivými aminy (amfetaminy či pervitinem) se od acidifikace ustoupilo pro riziko nefrotoxicity při rhabdomyolýze, myoglobinurii spojené s renálním selháním i amoniakální encefalopatií. 2.3.2.4 Extrakorporální eliminační metody Provádějí se jen na speciálně vybaveném pracovišti. Jsou to invazivní metody, pacienty zatěžující a ekonomicky náročné. Pokud je dostupné antidotum, má vždy jeho použití přednost před těmito metodami. Při mimotělních eliminačních metodách musí být pacientovi podávána antikoagulancia. V posledních letech je od extrakorporálních eliminačních metod zřetelný odklon a jsou vyhrazeny pro intoxikované pacienty v těžkém klinickém stavu, kdy je prokázána vysoká plazmatická koncentrace toxické látky a současně nelze použít účinná antidota ani stav zvládnout komplexní symptomatickou léčbou. Intermitentní hemodialýza (IHD) Je nejčastěji využívanou mimotělní eliminační metodou. Eliminace noxy zde probíhá na principu difúze (při hemodialýze je krev v extrakorporálním oběhu v těsném kontaktu přes semipermeabilní membránu s dialyzačním roztokem, od kterého přecházejí toxické látky podle koncentračního gradientu), závisí na její molekulové hmotnosti, lipofilitě, vazbě na plazmatické bílkoviny (pokud je již látka vázána na bílkoviny v tkáních, efekt se nedostaví), distribučním objemu a udržení koncentračního gradientu. Musí se jednat o látky s malou molekulou, rozpustné ve vodě, nenavázané na proteiny. Odstraňování toxinu je dále ovlivněno průtokem krve a dialyzačního roztoku, povrchem dialyzátoru a typem membrány. IHD je indikována v případě těžkých otrav metanolem a etylenglykolem, má se provádět až do úplné eliminace toxické látky, a tak se IHD často prodlužuje na řadu hodin, popřípadě se provádí opakovaně. Nepříjemnou komplikací tohoto druhu eliminace je rychlý pokles osmolarity, který někteří autoři dávají do souvislosti s hrozbou vzniku otoku plic a disekvilibračního syndromu. IHD je rovněž indikována v případě závažné intoxikace salicyláty a lithiem. 15
Hemoperfuze (HP) Je založená na principu adsorpce. Při hemoperfuzi krev prochází kapslí s absorpčním médiem (aktivním uhlím nebo syntetickou pryskyřicí) a po očištění se vrací do oběhu. Molekulová hmotnost toxické látky, její rozpustnost ve vodě a vazba na proteiny nejsou při této metodě tak důležité pro její eliminaci. HP je indikována u těžkých otrav tricyklickými antidepresivy do 6 hodin po požití, dále v prvních hodinách otravy amatoxiny, což je vzhledem ke klinickému průběhu problematické. V případě těžké intoxikace teofylinem je metodou volby kombinace HD a HP se zapojením kapslí do série. Dalšími léčivy eliminovanými HP mohou být barbituráty a digitalis. Kontinuální eliminační metody (CRRT) Jsou v porovnání s IHD a HP v léčbě intoxikací využívány méně často. Výhodou IHD oproti CRRT je především rychlost eliminace daného toxinu. Konvektivní transport, v praxi zajištěný především pomocí kontinuální veno-venózní hemofiltrace (CVVH), může být výhodný v situacích, kdy je akutní intoxikace spojená s vysokou koncentrací léku, která vede k saturaci všech vazebných míst s následným vzestupem volné plazmatické frakce léku, nebo když je molekulová hmotnost látky příliš vysoká a znemožňuje účinné odstranění difúzí. CRRT je indikována v případě intoxikace lithiem. Při použití IHD hrozí tzv. postdialyzační rebound fenomén zvýšení plazmatických hladin lithia způsobený především vysokou intracelulární koncentrací lithia. CRRT může být rovněž indikována namísto IHD při oběhové nestabilitě u některých těžkých intoxikací. Řada léků a drog může v závažných případech vyvolat rhabdomyolýzu, která bývá součástí intoxikačního traumatu. Kromě obvyklých opatření, jako je adekvátní objemová resuscitace a podání manitolu, je v případě vzniku akutního renálního selhání (ARF) CVVH metodou volby. V případech závažné rhabdomyolýzy může být užita profylakticky ještě před rozvojem ARF. Molekulová hmotnost myoglobinu (17,5 kda) je limitujícím faktorem pro jeho eliminaci dialýzou. Peritoneální dialýza Provádí se promýváním peritoneální dutiny polyiontovým roztokem přes transkutánně zavedený katetr. Jako semipermeabilní membrána slouží peritoneum a střevní stěna, z nichž toxická látka přechází do dialyzačního roztoku. Má jen 10-15% účinnost proti hemodialýze a užívá se zcela výjimečně. Její výhodou je, že nevyžaduje podávání antikoagulancií. 16
Exsangvinační tranfúze (výměna krve) Používá se jen zřídka, někdy je posledním východiskem, např. při hemolýze nebo závažné methemoglobinémii a nedostupnosti antidota. Plazmaferéza (výměna plazmy) Používá se zřídka, může odstranit látky z plazmy, které jsou silně vázány na proteiny v plazmě (např. sloučeniny chromu). Literatura 1, 2, 3, 4 2.4 Podání antidot Podání antidot v přednemocniční péči je doporučováno při poruše vědomí nejasné etiologie, a to z diagnostických důvodů, terapeuticky pak jen ve vybraných případech, například podání etylalkoholu u otravy etylenglykolem. Antidota neboli protilátky jsou látky, které antagonizují nebo ruší toxický účinek. V širším slova smyslu vztaženo k intoxikacím jde o látky, které výrazně zmírňují nástup, závažnost nebo trvání toxického účinku jedu. Účinek antidota může být nespecifický nebo specifický. Indikace specifického antidota by se měla opírat o toxikologickou diagnózu. Při podezření na otravu vysoce toxickými látkami lze podat antidotum i bez laboratorního potvrzení diagnózy. Specifická antidota jsou k dispozici na specializovaných pracovištích, informace o jejich dostupnosti lze získat v Toxikologickém informačním středisku. Nespecifická antidota podávána do žaludku zabraňují vstřebávání škodlivin, případně jedy neutralizují nebo inaktivují. Například jod se váže na škrob, mouku či moučné výrobky ve formě nerozpustných jodidů, parafinový olej váže fenoly a tuková rozpouštědla, podání vápenné vody (calcium hydricum) nebo mléka po intoxikaci fluoridy nebo kyselinou šťavelovou vede ke vzniku nerozpustných vápenatých solí, které se neresorbují. Podobně působí Fullerova hlinka nebo hlína po intoxikaci herbicidními látkami paraquat a diquat. Výplach žaludku 2% roztokem natrium bikarbonátu při otravě železem zmírňuje jeho korozivní účinek, podání kalium hypermanganu (1 : 5000) inaktivuje oxidací strychnin nebo kyanidy. Po požití silných kyselin se doporučuje podat antacida, po požití louhu zředěný ocet 1 2 %. 17
Specifická antidota, působící na toxické látky již vstřebané, mají různorodý mechanizmus účinku. Chelační látky, např. deferoxamin, dimercaprol, EDTA, vážou atomy těžkých kovů. Atropin farmakologicky antagonizuje látky s cholinergním účinkem (např. organofosfáty) nebo látky bradykardizující. Physostigmin antagonizuje anticholinergní účinek neuroleptik nebo antidepresiv. Antidota naloxon a flumazenil kompetitivně obsazují specifické receptory v CNS, čímž blokují působení opiátů (naloxon) a benzodiazepinů (flumazenil). Nejnákladnější antidota působí imunologickým mechanismem, používá se hyperimunní ovčí globulin protidigitálisový. Jiná antidota zasahují do metabolické cesty toxické látky, etylalkohol vyvazuje enzym alkoholdehydrogenázu, čímž brání degradaci ethylenglykolu na toxicky účinné metabolity. N-acetylcystein brání rozvoji deplece glutathionu a tím poškození jaterních buněk při intoxikaci paracetamolem. Kalcium upravuje hypokalcémii při otravě fluoridy, oxaláty a etylenglykolem. Vitamin K a substituce plazmatických faktorů upravuje koagulační poruchu po otravě kumarinovými a warfarinovými látkami, glukóza je podána při intoxikaci inzulínem nebo perorálními antidiabetiky (PAD), vitamin B 6 (pyridoxin) snižuje pohotovost ke křečím při předávkování isonidrazidem nebo penicillaminem, které pyridoxin vážou. Vytěsněním toxické látky z vazby na bílkoviny umožní snadnější vyloučení jedu, např. podávané megadávky penicilinu při otravě Amanitou phalloides. U otrav organofosfáty můžeme použít reaktivátory cholinesterázy (ChE) oximy, které reagují s fosfátem inaktivovaného enzymu za vzniku komplexu s nízkou afinitou k ChE, tímto se ChE uvolní plně reaktivována. Podrobnější popis některých specifických antidot je dále rozveden. U každé látky jsou uvedeny farmakologické vlastnosti, indikace, kontraindikace, nežádoucí účinky včetně užití v těhotenství a rizika - kategorie FDA, pokud je přiřazena (viz Tab.4), lékové a laboratorní interakce, dávkování, způsob podávání a formulace, které jsou dostupné v České republice, případně v zahraničí. Výběr některých antidot a jejich indikací je uveden v Tab.5. 18
Tab.4. A B C D X Kategorie rizik FDA (U.S. Food and drug Administration's Pregnancy Category). kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem Literatura 1, 2, 3, 4, 5, 6 2.5 Toxikologické informace, toxikologické informační středisko (TIS) Toxikologické informační středisko (TIS) funguje na Klinice nemocí z povolání v Praze 2 (Na Bojišti 1, 120 00). TIS si postupně vytvořilo rozsáhlou vlastní národní kartotéku, která byla převedena do elektronické podoby. Dále má TIS k dispozici americkou databázi Poisindex Systém firmy Mikromedex, databázi IPCS (The International Programme on Chemical Safety), Intox Project tvořenou toxikology celého světy a ATSDRS Toxicological Profiles (Agency for Toxic Substances and Disease Registry 1997 USA). Toxikologické informační středisko při Všeobecné fakultní nemocnici a 1. LF UK v Praze VFN na telefonních číslech 224 919 293 nebo 224 915 402 poskytuje 24 hodin denně dostupnou informační a konzultační službu, a to především lékařům, ale také laikům. Literatura 2, 3 19
Tab.5. Výběr některých antidot a jejich indikací. Indikace Amanita phalloides amiodaron amphetamin, deriváty amfetaminu antagonisté kyseliny listové anticholinergní syndrom, centrální anticholinergní syndrom, periferie arsen atropin, anticholinergika benzodiazepiny betablokátory blokátory kalciových kanálů digitalisové glykosidy (digitoxin, digoxin) estery kyseliny fosforečné ethylenglykol extrapyramidový syndrom (neuroleptika, antihistaminika, antiemetika) fluoridy hliník chlorid uhličitý chloroform Antidotum silibinin cholestyramin magnesium; fentolamin leukovorin physostigmin-salicylát neostigmin BAL; (DMSA) physostigmin; selektivní betablokátory flumazenil glucagon kalcium; glukagon atropin; cholestyramin; immunoserum digoxinum atropin; obidoxim fomepizol; ethanol 96%; calcium biperiden calciumgluconat deferoxamin N-acetylcystein N-acetylcystein isoniazid pyridoxin (Vit. B 6 ) jod karbamáty kokain natriumthiosulfat atropin magnesium; fentolamin kumariny phytomenadion (Vit. K 1 ) kyanidy kyselina šťavelová lithium maligní hypertermie, maligní neuroleptický syndrom (indukovaný haloperidolem, fenothiaziny, metocloprabutyrofenony, thioxantiny) amylnitrit; 4-DMAP; hydroxocobalamin; natriumthiosulfat kalcium polystyrolsulfonat (natrium-, calcium-) dantrolen 20
methanol methemoglobinémie (>30%) nitroprusid olovo opiáty, opioidy organofosfáty oxidační stres, radikálové sloučeniny paracetamol (acetaminophen) pěnivé látky radionuklidy rtuť sulfonylmočovina těžké kovy thalium tricyklická antidepresiva zolpidem, zopiclon železo fomepizol; ethanol 96%; kyselina listová methylénová modř; toluidinová modř hydroxycobalamin CaNa 2 -EDTA; DMSA naloxon atropin; oximy (obidoxim, 2-PAM) N-acetylcystein N-acetylcystein simeticon CaNa 2 -EDTA; DMSA; DMPS DMPS; unithiol octreotid CaNa 2 -EDTA; DMSA; DMPS berlínská modř natriumhydrogenkarbonat; magnesium flumazenil deferoxamin DMPS = unithiol = dimerkaptopropan sulfonát sodný, DMSA = sukcimer, 4-DMPA = 4-dimethylaminofenol, CaNa 2 -EDTA = edetan disodnovápenatý (calcium-dinatrium-edta), BAL = dimercaprol 21
3. Přehled jednotlivých antidot 3.1 Acetylcystein I. Farmakologie Acetylcystein (N-acetylcystein; NAC) patří mezi běžně používaná mukolytika a lze ho použít při intoxikacích paracetamolem a některými dalšími látkami. Paracetamol v organismu oxiduje na vysoce reaktivní N-acetyl-p-benzochinonimin (viz Obr.1), který se detoxikuje konjugací s glutathionem (viz Obr.2). Po požití vysokých dávek (přibližně 10 g) se vyčerpají jaterní zásoby glutathionu; chinonimin pak reaguje se složkami jaterních buněk. Jaterní buňky zanikají a vzniká jaterní nekróza. Acetylcystein působí jako donor sulfhydrylové (-SH) skupiny a díky tomu je schopen zastoupit účinek glutathionu, obvyklého sulfhydrylového donoru v játrech. Rychle detoxikuje vysoce reaktivní elektrofilní intermediáty metabolismu, čímž efektivně chrání játra před poškozením způsobeným např. právě paracetamolem, zvlášť pokud ho podáme brzy po intoxikaci (během 8 až 10 hodin), ale i jeho pozdější podání může být prospěné tím, že minimalizuje míru jaterního poškození (dokonce podáme-li ho po více než 24 hodinách). Pokud neznáme množství, kterým byl pacient intoxikován, nebo nejsou dostupné sérové koncentrace paracetamolu, můžeme použít acetylcystein empiricky. II. Indikace A. Předávkování paracetamolem. B. Otrava chloridem uhličitým a chloroformem. Pacienti léčení acetylcysteinem měli mírnější jaterní poškození oproti těm, kteří acetylcysteinem léčeni nebyli. Podání acetylcysteinu do 8-10 hodin předchází poškození jater způsobeného akutní otravou CCl 4. C. Toxicita zlata. NAC redukuje nežádoucí hematologické reakce, jeho podání do 20ti dnů od poslední injekce s Au zvyšuje šanci na zotavení. 22
D. Mátový olej (jedna kazuistika). Mechanismus jaterního poškození mátovým olejem je podobný jako u paracetamolu. Při léčbě významnějšího pozření mátového oleje může být tedy vhodné empiricky použít NAC. Obr.1. Schéma základních metabolických přeměn paracetamolu. 11) Biotransformace paracetamolu se ubírá třemi cestami. První (hlavní) vede ke konjugaci za vzniku glukuronidu, druhá ke vzniku sulfátu paracetamolu. Třetí cesta, kterou se přeměňuje zhruba třetina množství látky, vede ke vzniku vysoce reaktivní sloučeniny, N-acetyl-benzochinoniminu. Tato látka je přímo zodpovědná jak za nekrózu jaterní tkáně, tak za nekrózu ledvinných tubulů. V játrech je N-acetylbenzochinonimin tvořen reakcí zprostředkovanou cytochromy P-450 (izoenzymy označovanými jako CYP2E1, CYP1A2 a CYP3A4 ), 23
ondansetron). Ke zvracení může dojít i po i.v. podání (14 ze sledovaných 64 pacientů). 15) 24 v ledvinách pak analogicky za účasti cyklooxygenázy (neboli prostaglandin H syntázy). Hranice rizika vzniku renální tubulární nekrózy se uvádí jako požití více než 1 000 tablet paracetamolu za dosavadní život, tj. celkem 500 g za předpokladu aplikace nejběžnější lékové formy. U jaterního poškození je situace jiná. Za běžné situace je malé množství vznikajícího chinoniminu průběžně detoxikováno reakcí s glutathionem přítomným v buňce za vzniku konjugátu. Je-li však dávka paracetamolu vyšší nebo je-li situace změněna např. vyčerpáním zásob glutathionu (např. hladověním nebo v důsledku konzumace alkoholu) nebo tím, že došlo k větší tvorbě chinoniminu např. indukcí cytochromu P-450, pak se toxický chinonimin váže na jaterní proteiny a dochází ke vzniku typických centrilobulárních nekróz. Obr.2. Glutathion. 10) III. Kontraindikace A. Známá hypersensitivita (vzácné). B. Na základě několika kazuistik podáváme NAC u pacientů s chronickou obstrukční nemocí (CHOPN) a bronchiálním astmatem s velkou opatrností. (Pacient s CHOPN léčený NAC zemřel v důsledku dýchacích potíží na srdeční zástavu, u další 40tileté pacientky s astmatem, která byla léčena i.v. NAC na předávkování paracetamolem, se během 5ti minut od podání NAC dostavila dušnost, podávání NAC bylo přerušeno a pacientce byl podán salbutamol, epinefrin, hydrokortizon a chlorpheniramin. Navzdory těmto opatřením se její stav zhoršil a došlo k dechové i srdeční zástavě, pacientka zemřela v důsledku anoxického poškození mozku.) Podle retrospektivní studie jsou astmatici 2,9x více náchylní k nežádoucím účinkům, jejich závažnost je však podobná u astmatiků i u neastmatiků. IV. Nežádoucí účinky A. Pokud je acetylcystein podaný perorálně, způsobuje typicky nauzeu a zvracení. Jestliže pacient dávku vyzvrací, můžeme podání opakovat. Někdy je nezbytné použití gastrické sondy, pomalejší rychlost podávání a podání silného antiemetika (metoclopramid,
B. Rychlá nitrožilní aplikace může způsobit červenání, nízký tlak a bronchospasmus (až po velmi závažnou anafylaktickou reakci). Existuje kazuistika, kdy u 4letého dítěte po nitrožilní aplikaci větší dávky (iniciální dávka 2,17 g) o rychlosti 0,36 g/hod nastala smrt. Negativní reakci můžeme minimalizovat tím, že budeme podávat každou dávku pomalu po 45-60 minut ve zředěném (3%) roztoku. Pokud nastane vážná reakce, přestaneme podávat infuzi a podáme antihistaminikum, místo acetylcysteinu můžeme po stabililizaci pacienta použít jako alternativní antidotum methionin. V roce 2005 byly zveřejněny výsledky randomizované studie o počtu 180ti pacientů s otravou paracetamolem. První skupina byla léčena iniciální i.v. infuzí 150 mg/kg během 15ti minut, druhá skupina stejnou dávkou, ale aplikovanou během 60ti minut. Obě skupiny dále byly léčeny stejně: 50 mg/kg po dobu 4 hodin a poté 100 mg/kg po dobu 16ti hodin. Anafylaktická reakce se vyvinula do 2 hodin u 18% z první skupiny a u 14% v druhé. 15) C. Hyponátrémie a křeče. Vzhledem k vysokým objemům, které jsou při i.v. léčbě aplikovány, může dojít k hyponátrémii, především u malých dětí. D. Užívání v těhotenství. FDA kategorie B. Nejsou dostupné žádné údaje o teratogenitě. Perorální podávání acetylcysteinu v období organogeneze v dávkách do 750 mg/kg březím samicím králíků, anebo v dávkách do 2000 mg/kg březím samicím potkanů nemělo teratogenní účinky. Ve studiích ovlivnění fertility, perinatálního a postnatálního účinku perorálně podávaným acetylcysteinem nebyly u potkanů zjištěny změny fertility, průběhu porodu, průběhu kojení, funkce gonád ani vývoje novorozených mláďat. O účinku acetylcysteinu v průběhu těhotenství a v období kojení u člověka není dostatek zkušeností. Podání acetylcysteinu při léčbě předávkování paracetamolem je považováno za prospěšné pro oba, pro matku i vyvíjející se plod. V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Acetylcystein se adsorbuje na aktivní uhlí, což může zasahovat do systémového absorpce NAC, pokud jsou obě látky podány společně p.o. Ukázalo se, že hladina acetylcysteinu je snížena asi o 30% a dosažení maximální hladiny je opožděno, nicméně tento efekt není považován za klinicky důležitý a není třeba upravovat dávkování. B. Sulfhydrylová skupina acetylcysteinu může reagovat s některými léčivy; byly popsány inkompatibility (resp. inaktivace antibiotika) při smísení roztoku acetylcysteinu 25
s některými antibiotiky, např. s peniciliny (také s ampicilinem), cefalosporiny, erythromycinem, některými tetracykliny a amfotericinem B. Tato léčiva se nesmějí podávat společně s acetylcysteinem. C. NAC může způsobit falešně pozitivní test na ketony v moči. VI. Dávkování a způsob podávání A. Nitrožilní podání. (viz Tab.6 - Tab.11). WHO (Světová zdravotnická organizace) doporučuje dávkovací režim 150 mg/kg ve 200 ml 5% dextrózy ve vodě (D5W) po dobu 15ti minut, následuje 50 mg/kg v 500 ml D5W po dobu 4 hodin a pak 100 mg/kg v 1000 ml D5W po dobu 16ti hodin. Celková dávka je tedy 300 mg/kg acetylcysteinu podávaného v průběhu 20ti hodin a 15ti minut. Ve Spojených státech není nitrožilní podávání schváleno a obecně se používá, jen když pacient opakovaně zvrací navzdory velkým dávkám antiemetik. V takových případech je vhodné kontaktovat lékařské, toxikologické nebo oblastní středisko pro otravy. Výzkum ukázal, že je u i.v. podání bezpečné a stejně účinné podání stejných dávek a dodržení intervalů jako u perorálního podání. Tab.6. Dávkování u dospělých - iniciální dávka. Hmotnost Iniciální dávka 150 mg/kg ve 200 ml 5% dextrosy po dobu 60ti minut (kg) 20% roztok NAC (ml) 100 75.0 90 67.5 80 60.0 70 52.5 60 45.0 50 37.5 40 30.0 26
Tab.7. Dávkování u dospělých - druhá dávka. Hmotnost Druhá dávka 50 mg/kg v 500 ml 5% dextrosy po dobu 4 hodin (kg) 20% roztok NAC (ml) 100 25.0 90 22.5 80 20.0 70 17.5 60 15.0 50 12.5 40 10.0 Tab.8. Dávkování u dospělých - třetí dávka. Hmotnost Třetí dávka 100 mg/kg v 1000 ml 5% dextrosy po dobu 16ti hodin (kg) 20% roztok NAC (ml) 100 50 90 45 80 40 70 35 60 30 50 25 40 20 Tab.9. Dávkování u dětí - iniciální dávka. Hmotnost Iniciální dávka 150 mg/kg po dobu 60ti minut (kg) 20% roztok (ml) 5% dextrosa nebo 1/2 fyziologický roztok (ml) 30 22.50 100 25 18.75 100 20 15.00 60 15 11.25 45 10 7.50 30 27
Tab.10. Dávkování u dětí - druhá dávka. Hmotnost Druhá dávka 50 mg/kg po dobu 4 hodin (kg) 20% roztok (ml) 5% dextrosa nebo 1/2 fyziologický roztok (ml) 30 7.50 250 25 6.25 250 20 5.00 140 15 3.75 105 10 2.50 70 Tab.11. Dávkování u dětí - třetí dávka. Hmotnost Třetí dávka 100 mg/kg po dobu 16ti hodin (kg) 20% roztok (ml) 5% dextrosa nebo 1/2 fyziologický roztok (ml) 30 15.0 500 25 12.5 500 20 10.0 280 15 7.5 210 10 5.0 140 B. Dávkování během dialýzy. Ačkoli je acetylcystein odstraněn během dialýzy, není nezbytná jakákoliv změna v dávkování. C. Iniciální perorální dávka. Podáváme 140 mg/kg 10% nebo 20% roztoku, který můžeme těsně před použitím naředit na 5% vodou, džusem nebo jiným nealkoholickým nápojem. D. Udržovací perorální dávka. Podáváme 70 mg/kg každé 4 hodiny. Běžně akceptovaný doporučený postup pro otravy paracetamolem vydaný WHO požaduje 17 dávek NAC perorálně podávaných po dobu přibližně 72 hodin, zatímco v doporučených postupech v Kanadě, Velké Británii a Evropě se používá nitrožilní NAC jen po dobu 20ti hodin. V USA se podává NAC perorálně do 36ti hodin od požití. Jestliže je sérová hladina paracetamolu pod detekčním limitem a hladiny jaterních transaminás jsou normální, můžeme podávání NAC přerušit. Pokud ale zaznamenáme náznaky jaterní toxicity, podávání NAC by mělo pokračovat až k minimalizaci toxických účinků (viditelně se zlepšující jaterní funkční testy, normalizace hodnot aminotransferáz). 28
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice je registrován přípravek ACC INJEKT inj. sol., obsahující acetylcysteinum 300,0 mg v jedné ampuli se 3 ml injekčního roztoku, nicméně v jeho SPC není uvedena indikace ani dávkování pro intoxikaci paracetamolem. Dříve se jako antidotum používal přípravek Broncholysin (5 ml/1g), který firma Spofa přestala vyrábět. Ve Spojených státech, je k dispozici k výzkumu nitrožilní formulace jen v lékařských centrech účastnících se na schváleném výzkumu. B. Roztok pro inhalaci. V zahraničí je obvyklou formulací 10% (100mg/ml) nebo 20% (200mg/ml) roztok, dodávaný jako roztok k inhalaci. Teto přípravek není schválen pro parenterální použití. Ve vzácných okolnostech, kdy je požadováno nitrožilní podání tohoto přípravku, měl by být užíván 3% roztok a mikropórový filtr, a dávka by měla být podávána okolo 45-60 minut. V České republice není registrovaný žádný takový přípravek. C. Perorální. V České republice je registrována řada perorálních přípravků obsahující acetylcystein. Výhodné je použití sáčků s obsahem granulátu, např. přípravek ACC 100 a ACC 200, obsahující acetylcysteinum 100 mg resp. 200 mg v jednom sáčku s obsahem 3,0 g granulátu. Nejsou vhodné pro diabetiky, protože obsahují cukr. D. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 20% roztok, 7 ampulek (30 ml každá). VIII. Literatura 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 29
3.2 Atropin I. Farmakologie Atropin je parasympatolytikum, které kompetitivně blokuje účinek acetylcholinu na muskarinové receptory. Používá se jako antidotum při intoxikaci cholinomimetiky (inhibitory cholinesterázy). Terapeutický efekt atropinu při léčení otrav těmito látkami spočívá ve snížení sekrece slinných a dalších žlaz, zmírnění bronchokonstrikce a dušnosti, zpomalení střevní peristaltiky, zvýšení srdečního tepu a atrioventrikulární vodivosti. Atropin je na celém světě považován za lék volby ve skupině anticholinergik, který antagonizuje v běžných dávkách především periferní muskarinové receptory a méně ovlivňuje centrální příznaky intoxikace. Nikotinové příznaky intoxikace nejsou atropinem prakticky ovlivněny. Cholinergní přenos nervového vzruchu je na synapsích zprostředkován neuromediátorem acetylcholinem. Při přenosu vzruchu se neuromediátor naváže na acetylcholinový receptor, navázáním se změní konformace receptoru a membrána se stane propustná pro ionty. Vzniklý elektrický potenciál se dál šíří po nervovém vlákně jako elektrický impuls k další synapsi. Aby neuromediátor působil jen nezbytně krátkou dobu pro přenos vzruchu, musí být ihned po provedeném navázání a přenosu vzruchu rozložen (viz Obr.3), což se děje katalytickým působením enzymu acetylcholinesterázy (AChE). Po rozložení acetylcholinu se receptor vrací do původního stavu. Inhibice AChE (viz Obr.4) vede k narušení cholinergního přenosu nervového vzruchu s nahromaděním acetylcholinu na receptorech a následným dlouhodobým nadměrným drážděním cholinergních receptorů. Klinickým důsledkem nadměrného dráždění cholinergních receptorů jsou v závislosti na jejich lokalizaci a typu muskarinové (viz Obr.5), nikotinové a centrální klinické příznaky. Muskarinové příznaky intoxikace se projeví zúžením zornic (mióza), na ciliárním svalu (porucha akomodace), spojivkách a nosní sliznici (překrvení a otok), na slinných, slzných a potních žlázách (zvýšené slinění, slzení a pocení), na sliznici a hladké svalovině dýchacích cest (zvýšená sekrece bronchiálních žlázek, zúžení bronchů), na hladké svalovině trávicího 30
traktu a močového měchýře (zvýšená střevní peristaltika, bolesti až kolikovitého charakteru). Na srdci je pozorována bradykardie a pokles krevního tlaku. Nikotinové příznaky jsou charakterizovány svalovou ochablostí, třesem a záškuby jednotlivých příčně pruhovaných svalů, postupně se rozšiřující na všechny kosterní svaly těla. Svalové fascikulace brzy přecházejí v intenzivní tonicko-klonické křeče, které mohou vyústit až v ochrnutí (paralýzu) kosterního svalstva. Tento stav je krajně nebezpečný především v případě paralýzy dýchacího svalstva a následného výrazného omezení dýchání. Centrální příznaky jsou charakterizovány depresemi dechových a kardiovaskulárních center v oblasti prodloužené míchy, bolestmi hlavy, úzkostí, nadměrnou emoční labilitou, napětím, neklidem, závratěmi, depresivními stavy, zmateností, neklidem, poruchami hybnosti a nezřídka i bezvědomím. Bezprostřední příčinou smrti v případě těžkých až smrtelných intoxikací bývá akutní respirační insuficience daná poruchou funkce dechových center a paralýzou dýchacích svalů včetně bránice. Těžká dechová nedostatečnost postupně vede k zástavě dechu s následnou zástavou srdce. Obr.3. Průběh acetylcholinesterázové reakce. 19) Cholinesteráza má dvě místa (anionické a esteratické), kam se váže substrát, acetylcholin, za vzniku ES komplexu. Tím se sníží aktivační energie potřebná pro hydrolytické štěpení substrátu. Obr.4. Inhibice acetylcholinesterázy organofosfátem. 19) Inhibitory enzymu acetylcholinesterázy jsou dvojího druhu. Organofosfáty se váží ireverzibilně, a to jen na místo esteratické, zatímco vazba karbamátů je reverzibilní, přičemž karbamáty obsazují obě místa, anionické i esteratické. 31
Atropin je metabolizován játry mikrosomální monooxygenázou a eliminován kinetikou prvního řádu. 30-60% atropinu je vyloučeno močí beze změny. Eliminační poločas se pohybuje okolo 2-3 hodin u dospělých, u dětí kolem 6,9 ± 3,3 hodiny. II. Indikace A. Antidotum při otravě inhibitory acetylcholinesterázy, úprava bronchokonstrikce a nadměrné salivace vyvolané otravou organofosfátovými nebo karbamátovými insekticidy. Je účinný u otrav tabunem i sarinem, při otravě sabunem nebyl ani v kombinaci s většinou oximů efektivní. B. Urychlení spouštění sinusového uzlu a rychlosti přenosu vzruchu přes atrioventrikulární uzel, při poškození vodivosti vyvolané některými léky (antagonisty vápníku, organofosfátovými či karbamátovými insekticidy nebo fysostigminem, léčba bradykardie a bradykardické arytmie jako následek parasympatotonie nebo předávkování beta-sympatolytiky, pomocný lék při bradyarytmiích vyvolaných předávkováním digitálisovými glykozidy). C. Zrušení centrálních a periferních muskarinových symptomů u pacientů s intoxikací druhy hub Clitocybe nebo Inocybe. III. Kontraindikace A. Glaukom s uzavřeným úhlem (dilatace pupily může zvýšit nitrooční tlak), zvýšený nitrolební tlak. B. Pacienti s hypertenzí, tachyarytmiemi, thyreotoxikózou, městnavým srdečním selháním, onemocněním koronáních cév nebo další onemocnění, u kterých není žádoucí zrychlený srdeční tep. U hypoxických pacientů je větší riziko vzniku komorových tachykardií nebo fibrilací po podání adrenalinu a je nutno podávat kyslík. C. Částečná nebo úplná obstrukce močových cest, hypertrofie prostaty, organická stenóza pyloru. D. Myasthenia gravis. 32