KVANTITATIVNÍ EEG VE FARMAKOLOGICKÉM MODELU PSYCHÓZY QUANTITATIVE EEG IN THE ANIMAL MODEL OF PSYCHOSIS TOMÁŠ PÁLENÍÈEK, MICHAELA FUJÁKOVÁ, MARTINA KUTOVÁ, MARTIN BRUNOVSKÝ, VÌRA BUBENÍKOVÁ-VALEŠOVÁ, JIØÍ HORÁÈEK Psychiatrické centrum Praha SOUHRN V našich experimentech jsme hodnotili zmìny kvantitativního EEG (QEEG) v animálních farmakologických modelech psychózy. U volnì se pohybujících zvíøat jsme registrovali EEG záznam ze 12 subdurálních elektrod umístìných nad šesti homologními èástmi frontální, motorické, parietální a temporální mozkové kùry. QEEG parametry jsme analyzovali po podání amfetaminu (dopaminergním modelu pozitivních pøíznakù psychózy) a po podání ketaminu (glutamátergním modelu pozitivních i negativních pøíznakù psychózy). Zjistili jsme že obì dvì látky zpùsobují signifikantní zmìny EEG spekter a EEG koherencí. Zatímco ketamin pùsobil masivní excitaci v celém kortexu ve všech frekvenèních pásmech, v pøípadì amfetaminu jsme pozorovali nárùst pomalé (inhibièní) aktivity ve frontálním a temporálním kortexu a snížení beta aktivity (excitace) v celém kortexu. Ketamin významnì zvyšoval intra- a interhemisferální koherence, zatímco v pøípadì amfetaminu jsme pozorovali pøedevším snížení fronto-temporálních a fronto-parietálních koherencí v levé hemisféøe. Zjištìné výsledky jsou diskutovány ve vztahu k animálním modelùm psychóz a také k dosavadním nálezùm u pacientù se schizofrenií. Klíèová slova: schizofrenie, amfetamin, ketamin, dopamin, glutamát, potkan, kvantitativní EEG, koherence SUMMARY We have evaluated the changes in the quantitative EEG (QEEG) in animal pharmacological models of psychosis. The registration of EEG in freely moving rats was performed from 12 subdural electrodes placed on six homologous sites of frontal, motor, parietal and temporal cortex. QEEG parameters have been analyzed after the administration of amphetamine (dopaminergic model of positive symptoms of psychosis) and ketamine (glutamatergic model of positive and negative symptoms of psychosis). We have found that both drugs significantly alter EEG spectra and EEG coherences. Ketamine induced massive excitation in all cortical areas thorough the whole frequency spectrum, whereas amphetamine induced an increase of slow (inhibitory) activity in frontal and temporal regions and a decrease of beta (excitatory) activity all over the cortex. Ketamine also induced an increase of intra- and interhemispheric coherences, whereas amphetamine led mainly to a decrease of fronto-temporal and fronto-parietal coherences in the left hemisphere. Our data are discussed in relation to animal models of psychosis as well as to observations in schizophrenic patients. Key words: schizophrenia, amphetamine, ketamine, dopamine, glutamate, rat, quantitative EEG, coherence Páleníèek T, Fujáková M, Kutová M, Brunovský M, Bubeníková-Valešová V, Horáèek J. Kvantitativní EEG ve farmakologickém modelu psychózy. Psychiatrie 2007; 11 (Suppl. 3): 16 21. Úvod Schizofrenie je heterogenním onemocnìním s neznámou etiologií. Existuje celá øada hypotéz, které se snaží vysvìtlit mechanizmy tohoto onemocnìní. Z hlediska farmakologického je schizofrenie považována za onemocnìní, u kterého dochází k dysfunkci neurotransmiterových systémù, pøedevším systému glutamátergního, dopaminergního a serotonergního (Horacek et al., 2006). Souèasnì z jiného úhlu pohledu je schizofrenie považována za diskonekèní syndrom (Friston 1998; Horacek et al., 2006). Modelování tohoto specificky lidského onemocnìní pøináší celou øadu problémù a èasto i obtížnou interpretaci zjištìných dat. Vzhledem k urèité fenomenologické podobnosti akutní intoxikace psychotropními látkami, jako je napøíklad ketamin, amfetamin nebo halucinogeny LSD a psilocin (Horacek et al., 2006; Krystal et al., 2005; Vollenweider 1998; Vollenweider et al., 2001), se schizofrenií, se tyto látky na lidských dobrovolnících používají jako modely schizofrenie. Souèasnì jsou tyto látky používány i jako modely v animálním testování. Mezi nejrozšíøenìjší animální farmakologické modely psychózy patøí ty, které využívají akutního podání antagonistù glutamátergních NMDA receptorù (ketamin, fencyklidin, dizocilpin (MK-801)) a modelují tudíž dysfunkci systému glutamátergního a modely zamìøené na dysfunkci dopaminergního systému, kdy je nejèastìji používanou látkou dopaminergnì pùsobící stimulant amfetamin. Oba tyto animální modely jsou využívány i v preklinickém hodnocení antipsychotického úèinku potenciálních i stávajících antipsychotik a oba v tomto ohledu vykazují urèitou prediktivní validitu (Carlsson et al., 2004; Horacek et al., 2006). Funkèní konektivita rùzných oblastí mozku mùže být hodnocena pomocí rùzných funkènì-zobrazovacích metod, napøíklad metod zamìøených na hemodynamické zmìny funkèní magnetická rezonance (fmri) (Stephan et al., 2006) èi pozitronová emisní tomografie (PET) (Horacek et al., 2007), nebo pomocí kvantitativní elektroencefalografie (QEEG) (Stephan et al., 2006) 16
èi magnetoencefalografie (MEG) (Tononi et al., 2000). Zatímco první pøístupy nám pøináší relativnì velmi dobré prostorové rozlišení jednotlivých struktur, elektrofyziologické metody nám naopak umožòují výborné èasové rozlišení. Mezi nejèastìji používané QEEG metody hodnotící funkèní konektivitu patøí EEG koherence. Koherence vypovídá o míøe podobnosti dvou signálù snímaných z rùzných oblastí mozku v rámci urèitého frekvenèního rozmezí. Tato metoda tedy umožòuje urèit funkèní vztah mezi dvìma elektrofyziologickými signály z rùzných kortikálních oblastí a odhadnout míru jejich funkèního propojení (Brunovský 2004; Shaw et al., 1978; Thatcher et al., 1986). U schizofrenie byla pomocí elektroencefalografie prokázána celá øada abnormalit, a to jak ve vztahu k pozitivní (bludy, halucinace), tak i negativní (oploštìná afektivita, kognitivní dysfunkce) symptomatologii, nicménì zjištìná data jsou znaènì nekon/ zistentní. Z hlediska spektrální analýzy je relativnì èasto popisován nárùst pomalovlnných aktivit pøedevším ve frontálních oblastech kortexu a zmìny v oblastech temporálního kortexu (Begic et al., 2000a; Begic et al., 2000b; Gerez et al., 1995; Harris et al., 2006; Kahn et al., 1993). Z hlediska EEG koherencí u schizofrenních pacientù nìkteré studie prokázaly nárùst inter-hemisferálních (Merrin et al., 1989; Nagase et al., 1992; Wada et al., 1998) nebo intra-hemisferálních koherencí (Mann et al., 1997; Merrin et al., 1989), jiní autoøi nalezli naopak snížení intra- resp. inter-hemisferálních EEG koherencí (Brunovsky et al., 2004; Flor-Henry et al., 1984; Hoffman et al., 1991; Michelogiannis et al., 1991; Morrison- -Stewart et al., 1991; Tauscher et al., 1998; Winterer et al., 2001). Animální studie s látkami, jež se používají k modelování psychóz, pøináší také celou øadu rùzných poznatkù. NMDA antagonisté a dopaminergnì pùsobící látky mohou vyvolávat jak snížení výkonových spekter, tak i jejich zvýšení, èasto zde hraje roli èas od aplikace látky a dávka (Dimpfel et al., 1987; Dimpfel et al., 1990; Fitzgerald et al., 2003; Krapivin et al., 1995; Sagratella et al., 1992; Yamamoto 1997). Ve svìtle výše zmínìných poznatkù jsme se v našich experimentech zamìøili na hodnocení zmìn v elektrické aktivitì mozku v glutamátergním a dopaminergním modelu psychózy u potkana. U zvíøat jsme snímali záznam kortikální EEG aktivity z 6 homologních míst v každé hemisféøe a následnì hodnotili QEEG parametry v podobì hodnot spektrální analýzy a EEG koherencí. Pøedpokládali jsme, že oba modely budou vykazovat podobnosti s daty zjištìnými u schizofrenních pacientù. Na základì našich výsledkù se pokusíme shrnout, do jaké míry jsou tyto modely z elektrofyziologického hlediska vhodnými modely psychózy. Metody Zvíøata V našich experimentech jsme použili 20 samcù potkanù kmene Wistar (BioTest, Konárovice, Èeská republika). Každá experimentální skupina sestávala z 10 jedincù. V den implantace elektrod zvíøata vážila mezi 250 300 g. Pøed chirurgickým zákrokem a po nìm byla zvíøata umístìna za kontrolovaných podmínek ve zvìøinci, s pravidelným 12hodinovým cyklem svìtlo-tma (svìtelná fáze od 05:00 do 17:00) s pøístupem k stravì a vodì ad libitum. Aklimatizaèní perioda pøed chirurgickým zákrokem trvala 5 7 dní. Každý subjekt byl experimentálnì testován pouze jednou. Všechny experimenty byly schváleny odbornou komisí pro práci s laboratorními zvíøaty pøi 3. lékaøské fakultì Univerzity Karlovy a Psychiatrickém centru Praha a byly provedeny v souladu se zákonem 246/1992 Sb. na ochranu zvíøat proti týrání a ve smyslu znìní vyhlášky 311/1997 Sb. Implantace elektrod 7 dní pøed vlastní registrací EEG záznamu bylo potkanùm v celkové halotanové anestézii stereotakticky implantováno (+) = anteriorně, (-) = posteriorně od bregmy Obrázek 1: Umístìní jednotlivých elektrod na povrchu mozku (èerné šipky). Koordináty a ilustrace jsou pøevzaty z Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 4 th ed. New York: Elsevier, Academic Press 2003. 14 støíbrných elektrod. 12 aktivních elektrod bylo implantováno subdurálnì nad homologními èástmi obou hemisfér. Koordináty pro jednotlivé elektrody byly: 5 mm anteriornì a +/- 2 mm laterálnì od Bregmy pro frontální asociaèní kùru (elektrody F3/F4), 2,2 mm anteriornì a +/- 3,2 mm laterálnì od Bregmy pro primární motorickou kùru (elektrody C3/C4), 3,8 mm posteriornì a +/- 2,5 mm laterálnì od Bregmy (elektrody P3/P4) a 4,5 mm posteriornì a +/- 4,5 mm laterálnì od bregmy (elektrody P5/P6) pro oblasti parietální asociaèní kùry, 3,6 mm posteriornì a +/- 7,2 mm laterálnì od bregmy pro temporální asociaèní kùru (elektrody T3/T4) a 8,3 mm posteriornì a 5,8 mm laterálnì od bregmy pro sekundární sluchovou kùru (elektrody T5/T6) (obrázek 1 a 2). Koordináty pro implantaci elektrod byly pøevzaty ze stereotaktického atlasu The Rat Brain Fourth Edition (Paxinos et al., 2003). Referenèní elektroda (REF) byla implantována nad oblast èichového laloku a zemnící elektroda (GND) byla umístìna subkutánnì v okcipitální oblasti. Všechny elektrody byly ke kalvì pøipevnìny pomocí zubního cementu Dentalon. Po operaci byla zvíøata umístìna individuálnì do plastových akvárií, kde setrvala až do dne registrace EEG. Den pøed zahájením registrace byla potkanùm v krátkodobé celkové halotanové anestezii pøicementována redukce pro pøipojení k registraènímu setu. Látky Ketamin (Narketan; Vétoquinol s.r.o., Nymburk, ÈR) a amfetamin sulfát (Sigma Aldrich) byly rozpuštìny/rozøedìny ve fyziologickém roztoku a aplikovány intraperitoneálnì (i.p.) v objemu 2 ml/kg. Použité dávky byly 30 mg/kg pro ketamin a 4 mg/kg pro amfetamin. 17
(A = anterio (+) posteriorně (-), L = laterálně) F3/F4 frontální asociační kůra (A = + 5,0 mm, L = +/- 2,0 mm) C3/C4 primární motorická kůra (A = + 2,2 mm, L = +/- 3,2 mm) P3/P4 mediální parietální asociační kůra (A = - 3,8 mm, L = +/- 2,5 mm) P5/P6 laterální parietální asociační kůra (A = - 4,5 mm, L = +/- 4,5 mm) T3/T4 sekundární auditorní kůra (A = - 3,6 mm, L = +/- 7,2 mm) T5/T6 temporální asociační kůra (A = - 8,3 mm, L = +/- 5,8 mm) Ref referenční elektroda Obrázek 2: Oznaèení použitých elektrod na povrchu mozku (A) a na povrchu kalvy (B). Koordináty jsou uvádìny v mm od bregmy. (Pøevzato z Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 4 th ed. New York: Elsevier, Academic Press 2003). Registrace EEG Všechna nahrávání EEG záznamù byla provedena mezi 09:00 a 14:00. Celková délka registrace jednoho EEG záznamu byla kolem 40 minut. Potkani byli kabelem propojeni s 21 kanálovým zesilovaèem systému BrainScope (Unimedis, Praha). V prùbìhu prvních 10 minut byl registrován klidový záznam, po nìm byl zvíøatùm intraperitoneálnì aplikován ketamin (30 mg/kg) nebo amfetamin (4 mg/kg). Po celou dobu experimentu byla zvíøata volnì pohyblivá ve svých akváriích. EEG záznam byl uložen na pevný disk pøipojeného poèítaèe pro následné vyhodnocení. Data a statistické zpracování Pro statistické analýzu dat bylo použitelných všech 10 jedincù ze skupiny s ketaminem a 10 jedincù ze skupiny s amfetaminem. Nejdøíve bylo z každého EEG peèlivì vyselektováno nìkolik bezartefaktových epoch klidového záznamu v celkové délce 30 sekund, které byly použity jako individuální kontrola. V dalším kroku byly vizuálnì selektovány bezartefaktové epochy v celkové délce 30 sekund z doby mezi 10. a 20. minutou po aplikaci ketaminu resp. mezi 25. a 35. minutou po aplikaci amfetaminu. Tyto èasové hodnoty byly zvoleny na základì pøedpokládaného farmakologického píku jednotlivých látek (15. minuta po aplikaci ketaminu a 30.minuta po aplikaci amfetaminu). Každé zvíøe tedy bylo souèasnì i svojí kontrolou. Následná kvantitativní a statistická analýza EEG dat byla provedena v software Neuroguide Deluxe v. 2.3.7. ( 2002 2007 Applied Neuroscience, Inc.). Za pomocí rychlé Fourierovy transformace (FFT) byly získány hodnoty auto-spekter jednotlivých elektrod a køížových spekter vybraných elektrodových párù v tìchto frekvenèních pásmech: delta (1,0 3,5 Hz), theta (4,0 7,5 Hz), alfa (8,0 12,0 Hz), beta (12,5 25,0 Hz) a vysoká beta (25,0 30,0 Hz). Hodnoty EEG koherencí byly vypoèítány pro 15 intra-hemisferálních (F3/C3, F3/P3, F3/P5, F3/T3, F3/T5, C3/P3, C3/P5, C3/T3, C3/T5, P3/P5, P3/T3, P3/T5, P5/T3, P5/T5, T3/T5 na levé hemisféøe a analogicky na pravé hemisféøe) a 6 inter-hemisferálních (F3/F4, C3/C4, T3/T4, P3/P4, P5/P6, T5/T6) elektrodových párù (obrázek 2). Statistická analýza dat byla provedena pomocí párového T-testu, pøièemž za signifikantní byly považovány rozdíly na hladinì významnosti p < 0,05. Výsledky EEG spektra Aplikace ketaminu 30 mg/kg vedla k masivnímu nárùstu výkonu v absolutních spektrech ve všech frekvenèních pásmech témìø v celém kortexu (tabulka 1). V pøípadì amfetaminu 4 mg/kg jsme v absolutních výkonových spektrech nepozorovali kromì mírného nárùstu pomalé delta aktivity v temporální a frontální oblasti žádné signifikantní zmìny. V relativních výkonových spektrech zùstal po aplikaci amfetaminu patrný nárùst výkonu v pomalých delta vlnách v obou oblastech, nicménì byl zjištìn témìø globální pokles výkonu v beta pásmu (12,5 25,0 Hz) a v pásmu vysoké beta aktivity (25,0 30,0 Hz) (tabulka 2). EEG koherence Aplikace ketaminu významnì zvýšila koherence ve všech frekvenèních pásmech, a to jak intra- tak i inter-hemisferální. Nejvíce byly patrny zmìny v delta (1,0 3,5 Hz) a alfa (8,0 12,0 Hz) pásmech a v pásmu vysoké beta aktivity (25,0 30 Hz) (obrázek 3). Aplikace amfetaminu vedla k výraznì menším zmìnám, pøièemž pøevládalo spíše snížení beta koherencí, zejména v levé mozkové hemisféøe (obrázek 4). Obrázek 3: Signifikantní zmìny intra- a inter-hemisferálních koherencí po podání ketaminu (30 mg/kg i.p.) ve srovnání s kontrolním záznamem. Modrá barva vyznaèuje snížení koherencí, èervená zvýšení koherencí. Statistickou významnost nalezených zmìn (p; párový T-test) urèuje tloušśka èáry dle znázornìní ve spodní èásti obrázku. 18
Obrázek 4: Signifikantní zmìny intra- a inter-hemisferálních koherencí po podání amfetaminu (4 mg/kg i.p.) ve srovnání s kontrolním záznamem. Modrá barva vyznaèuje snížení koherencí, èervená zvýšení koherencí. Statistickou významnost nalezených zmìn (p; párový T-test) urèuje tloušśka èáry dle znázornìní ve spodní èásti obrázku. Tabulka 1: Srovnání hodnot absolutních a relativních výkonových spekter po intraperitoneálním podání ketaminu (30 mg/kg) vùèi klidovému záznamu. Zobrazeny jsou pouze hladiny významnosti nalezených rozdílù (p; párový T-test). Signifikantní zmìny (p < 0,05) jsou vyznaèeny barevnì (zvýšení èervenì; snížení modøe). Oznaèení elektrod viz obr. 2., REF = referenèní elektroda. LEVÁ HEMISFÉRA ABSOLUTNÍ VÝKONOVÁ SPEKTRA RELATIVNÍ VÝKONOVÁ SPEKTRA F3-REF 0,000 0,011 0,000 0,001 0,000 0,037 0,065 0,374 0,276 0,133 C3-REF 0,000 0,003 0,001 0,001 0,000 0,006 0,049 0,041 0,106 0,019 P3-REF 0,001 0,001 0,000 0,001 0,000 0,027 0,019 0,782 0,620 0,098 P5-REF 0,000 0,008 0,000 0,000 0,000 0,283 0,002 0,250 0,853 0,002 T3-REF 0,002 0,125 0,002 0,003 0,000 0,435 0,003 0,173 0,602 0,000 T5-REF 0,025 0,007 0,003 0,000 0,000 0,377 0,019 0,559 0,231 0,000 PRAVÁ HEMISFÉRA F4-REF 0,028 0,194 0,001 0,009 0,023 0,861 0,133 0,012 0,531 0,352 C4-REF 0,000 0,012 0,000 0,003 0,000 0,020 0,069 0,487 0,202 0,033 P4-REF 0,000 0,001 0,009 0,002 0,000 0,006 0,019 0,017 0,032 0,004 P6-REF 0,000 0,000 0,000 0,002 0,000 0,053 0,083 0,843 0,005 0,192 T4-REF 0,000 0,001 0,000 0,000 0,000 0,260 0,031 0,544 0,022 0,003 T6-REF 0,000 0,085 0,001 0,001 0,000 0,486 0,016 0,229 0,584 0,000 Tabulka 2: Srovnání hodnot absolutních a relativních výkonových spekter po intraperitoneálním podání amfetaminu (4 mg/kg) vùèi klidovému záznamu. Zobrazeny jsou pouze hladiny významnosti nalezených rozdílù (p; párový T-test). Signifikantní zmìny (p < 0,05) jsou vyznaèeny barevnì (zvýšení èervenì; snížení modøe). Oznaèení elektrod viz obr. 2., REF = referenèní elektroda. LEVÁ HEMISFÉRA PRAVÁ HEMISFÉRA ABSOLUTNÍ VÝKONOVÁ SPEKTRA RELATIVNÍ VÝKONOVÁ SPEKTRA F3-REF 0,078 0,975 0,826 0,626 0,671 0,034 0,068 0,139 0,062 0,129 C3-REF 0,015 0,407 0,885 0,160 0,692 0,014 0,026 0,275 0,006 0,010 P3-REF 0,263 0,723 0,169 0,450 0,544 0,940 0,195 0,390 0,010 0,005 P5-REF 0,165 0,834 0,070 0,130 0,323 0,662 0,152 0,303 0,021 0,007 T3-REF 0,051 0,610 0,955 0,165 0,487 0,012 0,051 0,579 0,000 0,011 T5-REF 0,029 0,414 0,394 0,293 0,807 0,002 0,276 0,473 0,001 0,035 F4-REF 0,022 0,859 0,738 0,133 0,069 0,002 0,001 0,288 0,001 0,012 C4-REF 0,164 0,008 0,219 0,042 0,357 0,020 0,014 0,173 0,069 0,532 P4-REF 0,225 0,791 0,252 0,388 0,431 0,898 0,262 0,352 0,012 0,038 P6-REF 0,120 0,793 0,104 0,146 0,313 0,335 0,131 0,229 0,040 0,046 T4-REF 0,073 0,576 0,679 0,187 0,572 0,040 0,081 0,206 0,010 0,021 T6-REF 0,004 0,109 0,358 0,665 0,989 0,099 0,369 0,843 0,000 0,040 19
Diskuze V našich experimentech jsme zjistili, že amfetamin i ketamin indukovaly signifikantní zmìny v QEEG laboratorního potkana. Ketamin pùsobil mnohem výraznìjší zmìny ve srovnání s amfetaminem. V rámci spektrální analýzy jsme po podání ketaminu zjistili celkový masivní nárùst absolutních výkonových spekter ve všech frekvenèních pásmech témìø nad celým kortexem (masivní kortikální excitace). Na rozdíl od toho jsme v pøípadì amfetaminu pozorovali pouze minimální zmìny v absolutních výkonových spektrech, nicménì v relativním výkonu byl zjištìn signifikantní nárùst v delta pásmu spektra ve frontálních a temporálních svodech a zejména pak snížení výkonu v celém frekvenèním pásmu beta (vèetnì vysoké beta aktivity) témìø nad celým kortexem. Z hlediska EEG koherencí jsme po aplikaci ketaminu zjistili významný nárùst koherencí intra- i inter-hemisferálních ve všech frekvenèních pásmech, nejvíce však v delta, alfa a vysoké beta aktivitì. U amfetaminu byly zmìny mnohem ménì významné, pøedevším zde bylo patrné snížení koherencí mezi frontální a motorickou oblastí a frontální a parieto-temporálními oblastmi levé hemisféry v pásmu vysoké beta aktivity. Naše data jsou obtížnì srovnatelná s ostatními døíve publikovanými pracemi, zejména vzhledem k poètu elektrod, jejich zapojení a èasto i použitém animálním modelu. V nìkterých studiích, kde byly hodnoceny zmìny vyvolané podáním psychotropních látek v oblasti EEG spekter, najdeme urèité podobnosti s našimi daty, nicménì srovnatelné údaje o koherenèní analýze jsme v literatuøe nenašli. Yamamoto a kol. sledoval kortikální QEEG u králíkù po podání metamfetaminu, kokainu, PCP a MK-801, a to v hipokampu a dvou parietálních oblastech. Na rozdíl od našich experimentù po metamfetaminu a kokainu (modelech pozitivních pøíznakù schizofrenie) pozoroval významné snížení celkového výkonového spektra, nicménì pøi zkoumaní vlivu PCP a MK-801 (modely pozitivních i negativních pøíznakù) bylo obdobné snížení pozorováno pouze po aplikaci MK-801 (Yamamoto, 1997). V jiné studii Sagratella a kol. popisoval u potkanù po PCP prodloužení kortikální desynchronizace, nárùst amplitudy ve vysokofrekvenèní (20 30 Hz) aktivitì a objevení se 2-3 Hz komplexù pomalá vlna-ostrá vlna (Sagratella et al., 1992). V další studii zpùsoboval ketamin posun vrcholu výkonového EEG spektra z pùvodního rozmezí 5 10 Hz na ménì než 5 Hz (Fitzgerald et al., 2003). Dimpfel a kol popsali po podání NMDA antagonistù MK-801, ketaminu a PCP kontinuální snížení a následnì zvýšení spektrálního výkonu ve frontálním kortexu, hipokampu striatu a retikulární formaci. Podobné zmìny pozorovali autoøi i po nízké dávce amfetaminu (Dimpfel et al., 1990). Krapivin a kol. popsali po amfetaminu snížení celkového spektrálního výkonu ve všech frekvencích kromì pásem beta-1 a beta-2, kde bylo zaznamenáno naopak jejich zvýšení. Souèasnì pozorovali zvýšení amplitudy dominantního píku v theta pásmu (Krapivin et al., 1995). V jiné práci kde bylo hodnoceno QEEG z oblastí frontálního kortexu a senzorimotorické kùry u potkanù po podání NMDA antagonistù PCP a MK-801 bylo zjištìno, že PCP v nízkých dávkách vede k významnému nárùstu výkonu v pomalých frekvencích (1 3 Hz) a souèasnì ke snížení výkonu u frekvencí vyšších (9 30 Hz). Vysoká dávka PCP pak vedla ke zvýšení výkonu ve všech frekvenèních pásmech, tedy k nárùstu kortikální synchronizace. Data s MK-801 mìla velmi podobný trend (Sebban et al., 2002). Dalším cílem naší práce bylo srovnání EEG nálezù námi použitých animálních modelù s EEG daty zjištìnými u schizofrenních pacientù. Z hlediska spektrální analýzy EEG zjistili Gerez a kol. že pacienti s negativní symptomatologií vykazují zvýšení theta a alfa aktivity ve frontálních oblastech a na rozdíl od našich dat celkové snížení prùmìrné frekvence základního rytmu. Pacienti s pozitivní symptomatologií pak vykazovali pøedevším dysfunkci levého temporálního laloku (Gerez et al., 1995). Nárùst pomalé EEG aktivity u schizofrenních pacientù (pøedevším ve frontálních oblastech) prokázala také øada dalších studií, napø. (Harris et al., 2006; Kahn et al., 1993; Karson et al., 1987). Kromì pomalých frekvencí jsou prokazovány i zmìny ve vysokých frekvenèních èástech spektra. Napøíklad Lee a kol. prokázali nárùst výkonu v beta-1 a beta-2 frekvenèních pásmech u halucinujících schizofrenikù oproti nehalucinujícím, souèasnì pak i významnou pozitivní korelaci beta-2 a beta-3 frekvence s gama aktivitou opìt pouze u skupiny halucinujících (Lee et al., 2006). V pøípadì EEG koherencí jsou data znaènì nehomogenní. Merrin a kol. zjistili vyšší intra- i inter-hemisferálních koherence v pomalovlnové èásti spektra u nemedikovaných schizofrenikù (Merrin et al., 1989). Také Nagase a kol. popsali u nemedikovaných schizofrenikù nárùst inter-hemisferálních koherencí v delta a beta pásmech (Nagase et al., 1992). Mann a kol. srovnávali nemedikované nemocné a jejich sourozence vùèi kontrolní skupinì a opìt prokázali vyšší intra-hemisferální koherence (Mann et al., 1997). Na druhou stranu øada prací prezentuje opaèná data. Brunovsky a kol. popsali korelaci mezi sníženými fronto-temporálními koherencemi a zvýšeným metabolizmem mediotemporálních a limbických struktur (Brunovsky et al., 2004). Snížení frontotemporálních a inter-hemisferálních koherencí u pacientù se schizofrenií prokázala i celá øada dalších studií (Gerez et al., 1995; Lawrie et al., 2002; Tauscher et al., 1998; Winterer et al., 2001). Ford a kol. popsali tuto sníženou konektivitu u schizofrenikù i bìhem verbálního projevu (Ford et al., 2002). Z hlediska EEG koherencí byla tedy opakovanì prokázána funkèní dyskonekce mezi frontálními a temporálními kortikálními oblastmi, a to jak intra-hemisferálnì (fronto-temporálnì), tak inter-hemisferálnì (fronto-frontálnì a temporo-temporálnì). Závìrem mùžeme tedy shrnout, že v námi použitých animálních modelech jsme prokázali signifikantní zmìny QEEG, které jsou však obtížnì srovnatelné s daty zjištìnými u schizofrenních pacientù. Urèité podobnosti lze vysledovat jak v ketaminovém modelu (napø. nárùst pomalovlnných aktivit, zvýšení nìkterých intra- a inter-hemisferálních koherencí), tak i v modelu s amfetaminem (snížení fronto-temporálních a fronto-parietálních koherencí v levé hemisféøe jako obdoba levostranné diskonekce u schizofrenie), nicménì vhodnost konkrétních modelù je z hlediska QEEG nadále diskutabilní. Zejména je nutno zmínit, že údaje o registraci EEG záznamu z tak velkého poètu elektrod u potkana se nám zatím nepodaøilo v literatuøe vysledovat, tudíž jsou i veškeré animální QEEG studie jen velmi obtížnì komparabilní. Stejnì tak je tomu i v pøípadì zmìn konektivity, hodnocených pomocí EEG koherencí. Tato práce byla podpoøena grantem MŠMT ÈR 1M0517. MUDr. Tomáš Páleníèek Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 Praha 8 Bohnice 181 03 Tel: +420266003173 E-mail: palenicek@pcp.lf3.cuni.cz 20
LITERATURA Begic D, Hotujac L, Jokic-Begic N: Quantitative EEG in positive and negative schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2000a;101:307-311. Begic D, Hotujac L, Jokic-Begic N: Quantitative EEG in schizophrenic patients before and during pharmacotherapy. Neuropsychobiology 2000b;41:166-170. Brunovský M: Kvantitativní elektroencefalografie v psychiatrii. Psychiatrie 2004;8:53-59. Brunovsky M, Horacek J, Krajca V, Matousek M, Espa-Cervena K, Belohlavek O: The relationship between EEG coherence and regional brain metabolism in patients with schizophrenia. European Psychiatry 2004;19 (Suppl.1): 163. Carlsson ML, Carlsson A, Nilsson M: Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back. Curr Med Chem 2004;11:267-277. Dimpfel W, Spuler M: Dizocilpine (MK-801), ketamine and phencyclidine: low doses affect brain field potentials in the freely moving rat in the same way as activation of dopaminergic transmission. Psychopharmacology (Berl) 1990;101:317-323. Dimpfel W, Spuler M, Koch R, Schatton W: Radioelectroencephalographic comparison of memantine with receptor-specific drugs acting on dopaminergic transmission in freely moving rats. Neuropsychobiology 1987;18:212-218. Fitzgerald AL, Juneau P, Cain C, Southwick K: Development of a quantitative method for evaluation of the electroencephalogram of rats by using radiotelemetry. Contemp Top Lab Anim Sci 2003;42:40-45. Flor-Henry P, Koles ZJ: Statistical quantitative EEG studies of depression, mania, schizophrenia and normals. Biol Psychol 1984;19:257-279. Ford JM, Mathalon DH, Whitfield S, Faustman WO, Roth WT: Reduced communication between frontal and temporal lobes during talking in schizophrenia. Biol Psychiatry 2002;51:485-492. Friston KJ: The disconnection hypothesis. Schizophr Res 1998;30:115-125. Gerez M, Tello A: Selected quantitative EEG (QEEG) and event-related potential (ERP) variables as discriminators for positive and negative schizophrenia. Biol Psychiatry 1995;38:34-49. Harris A, Melkonian D, Williams L, Gordon E: Dynamic spectral analysis findings in first episode and chronic schizophrenia. Int J Neurosci 2006;116:223-246. Hoffman RE, Buchsbaum MS, Escobar MD, Makuch RW, Nuechterlein KH, Guich SM: EEG coherence of prefrontal areas in normal and schizophrenic males during perceptual activation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991;3:169-175. Horacek J, Brunovsky M, Novak T, Skrdlantova L, Klirova M, Bubenikova- Valesova V, Krajca V, Tislerova B, Kopecek M, Spaniel F, Mohr P, Hoschl C: Effect of Low-Frequency rtms on Electromagnetic Tomography (LO- RETA) and Regional Brain Metabolism (PET) in Schizophrenia Patients with Auditory Hallucinations. Neuropsychobiology 2007;55:132-142. Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, Palenicek T, Dockery C, Mohr P, Hoschl C: Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs 2006;20:389-409. Kahn EM, Weiner RD, Coppola R, Kudler HS, Schultz K: Spectral and topographic analysis of EEG in schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1993;33:284-290. Karson CN, Coppola R, Morihisa JM, Weinberger DR: Computed electroencephalographic activity mapping in schizophrenia. The resting state reconsidered. Arch Gen Psychiatry 1987;44:514-517. Krapivin SV, Voronina TA: [Comparative quantitative pharmacological-eeg analysis of the effects of psychostimulants]. Vestn Ross Akad Med Nauk 1995;7-16. Krystal JH, Perry EB, Jr., Gueorguieva R, Belger A, Madonick SH, bi-dargham A, Cooper TB, Macdougall L, bi-saab W, D Souza DC: Comparative and interactive human psychopharmacologic effects of ketamine and amphetamine: implications for glutamatergic and dopaminergic model psychoses and cognitive function. Arch Gen Psychiatry 2005;62:985-994. Lawrie SM, Buechel C, Whalley HC, Frith CD, Friston KJ, Johnstone EC: Reduced frontotemporal functional connectivity in schizophrenia associated with auditory hallucinations. Biol Psychiatry 2002;51:1008-1011. Lee SH, Wynn JK, Green MF, Kim H, Lee KJ, Nam M, Park JK, Chung YC: Quantitative EEG and low resolution electromagnetic tomography (LORETA) imaging of patients with persistent auditory hallucinations. Schizophr Res 2006;83:111-119. Mann K, Maier W, Franke P, Roschke J, Gansicke M: Intra- and interhemispheric electroencephalogram coherence in siblings discordant for schizophrenia and healthy volunteers. Biol Psychiatry 1997;42:655-663. Merrin EL, Floyd TC, Fein G: EEG coherence in unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1989;25:60-66. Michelogiannis S, Paritsis N, Trikas P: EEG coherence during hemispheric activation in schizophrenics. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1991;241:31-34. Morrison-Stewart SL, Williamson PC, Corning WC, Kutcher SP, Merskey H: Coherence on electroencephalography and aberrant functional organisation of the brain in schizophrenic patients during activation tasks. Br J Psychiatry 1991;159:636-644. Nagase Y, Okubo Y, Matsuura M, Kojima T, Toru M: EEG coherence in unmedicated schizophrenic patients: topographical study of predominantly never medicated cases. Biol Psychiatry 1992;32:1028-1034. Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 4th ed. New York: Elsevier, Academic Press 2003. Sagratella S, Pezzola A, Popoli P, Scotti de Carolis AS: Different capability of N-methyl-D-aspartate antagonists to elicit EEG and behavioural phencyclidine-like effects in rats. Psychopharmacology (Berl) 1992;109:277-282. Sebban C, Tesolin-Decros B, Ciprian-Ollivier J, Perret L, Spedding M: Effects of phencyclidine (PCP) and MK 801 on the EEGq in the prefrontal cortex of conscious rats; antagonism by clozapine, and antagonists of AMPA-, alpha(1)- and 5-HT(2A)-receptors. Br J Pharmacol 2002;135:65-78. Shaw JC, O Connor KP, Ongley OC. EEG coherence as a measure of cerebral functional organization. In: Brazier, M. B and Petche, H., eds. Architectonics of the Cerebral Cortex. New York: Raven Press, 1978; 245-256. Stephan KE, Baldeweg T, Friston KJ: Synaptic plasticity and dysconnection in schizophrenia. Biol Psychiatry 2006;59:929-939. Tauscher J, Fischer P, Neumeister A, Rappelsberger P, Kasper S: Low frontal electroencephalographic coherence in neuroleptic-free schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1998;44:438-447. Thatcher RW, Krause PJ, Hrybyk M: Cortico-cortical associations and EEG coherence: a two-compartmental model. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1986;64:123-143. Tononi G, Edelman GM: Schizophrenia and the mechanisms of conscious integration. Brain Res Brain Res Rev 2000;31:391-400. Vollenweider FX: Advances and pathophysiological models of hallucinogenic drug actions in humans: a preamble to schizophrenia research. Pharmacopsychiatry 1998;31 Suppl 2:92-103. Vollenweider FX, Geyer MA: A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses. Brain Res Bull 2001;56:495-507. Wada Y, Nanbu Y, Jiang ZY, Koshino Y, Hashimoto T: Interhemispheric EEG coherence in never-medicated patients with paranoid schizophrenia: analysis at rest and during photic stimulation. Clin Electroencephalogr 1998;29:170-176. Winterer G, Egan MF, Radler T, Hyde T, Coppola R, Weinberger DR: An association between reduced interhemispheric EEG coherence in the temporal lobe and genetic risk for schizophrenia. Schizophr Res 2001;49:129-143. Yamamoto J: Cortical and hippocampal EEG power spectra in animal models of schizophrenia produced with methamphetamine, cocaine, and phencyclidine. Psychopharmacology (Berl) 1997;131:379-387. 21