UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH VĚD

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH VĚD Ústav radiologických metod Olga Baráthová Možnosti terapie karcinomu pankreatu Bakalářská práce Vedoucí práce: MUDr. Vlastislav Šrámek Olomouc 2013

BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Název práce: Možnosti terapie karcinomu pankreatu Název práce v AJ: Therapeutic options of pancreatic cancer Datum zadání: 2013-12-03 Datum odevzdání: 2012-04-30 Vysoká škola, fakulta, ústav: Univerzita Palackého v Olomouci Fakulta zdravotnických věd Ústav radiologických metod Autor práce: Baráthová Olga Vedoucí práce: MUDr. Vlastislav Šrámek Oponent práce: MUDr. David Vrána Ph.D. Abstrakt v ČJ: Bakalářská práce se zaměřuje na analýzu publikovaných poznatků o možnostech terapie karcinomu pankreatu. Cílem práce je poukázat na nepříznivou prognózu onemocnění. Zkoumá souvislosti pozdní diagnostiky, nedostatečné odpovědi terapie a vlivu rizikových faktorů na karcinom pankreatu. Využívá údajů studií a analýz publikovaných v odborných článcích. Abstrakt v AJ: This bachelor thesis focuses on an analysis published knowledge about therapeutic options of pancreatic cancer. The aim is to highlight the poor prognosis of the disease. It examines the context of late diagnosis, inadequate treatment response and the influence of risk factors for pancreatic cancer. It uses the data of studies and analyzes published in scientific articles. Klíčová slova v ČJ: karcinom pankreatu, diagnostika, ERCP, PET/CT, chirurgická resekce, radioterapie, chemoterapie, chemoradioterapie, rizikové faktory Klíčová slova v AJ: Pancreatic cancer, diagnosis, ERCP, PET/CT, surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, chemoradiotherapy, risk factors Rozsah: 37 stran, 2 strany příloh 2

Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně a použila jen uvedené bibliografické a elektronické zdroje. Olomouc. dubna 2013 ------------------------------ podpis 3

Děkuji MUDr. Vlastislavu Šrámkovi za odborné vedení bakalářské práce. Děkuji MUDr. Ivě Metelkové, Ph.D. za poskytnutí obrazových materiálů. 4

Obsah Úvod... 6 Přehled dohledaných informací... 8 1. Patologie... 8 2. Diagnostika... 9 2.1 CT... 9 2.2 US... 9 2.3 MR... 10 2.4 EUS... 10 2.5 ERCP... 11 2.6 PET/CT... 12 2.7 Nádorové markery... 12 3. Terapie... 13 3.1 Chirurgická léčba... 13 3.1.1 RFA... 16 3.1.2 Komplikace... 17 3.2 Radioterapie... 17 3.3 Chemoterapie... 20 3.4 CHRT... 22 3.5 Biologická léčba... 23 4. Rizikové faktory... 25 4.1 Exogenní faktory... 25 4.1.1 Kouření... 25 4.1.2 Alkohol... 25 4.1.3 Výživa... 25 4.1.4 Organické sloučeniny... 26 4.2 Endogenní faktory... 26 4.2.1 Genetika... 26 4.2.2 Chronická pankreatitida... 26 4.2.3 DM... 27 5. PNET... 28 5.1. Patologie... 28 5.2 Diagnostika... 28 5.3. Chirurgická léčba... 29 5.4. RFA... 29 5.5. Chemoterapie... 30 Závěr...31 Seznam bibliografických citací... 33 Seznam zkratek... 37 Tabulky...38 Grafy a obrázky...39 5

Úvod Karcinom pankreatu (KP) je osmé nečastější nádorové onemocnění v České republice. Incidence se pohybuje mezi 15 a 19/100 000 obyvatel za rok a stále stoupá. (viz.graf č.1). Onemocnění postihuje zejména osoby starší 60 let. Navzdory pokrokům v léčbě je prognóza onemocnění velmi nepříznivá. Pětileté přežití všech pacientů je menší než 5 %. Je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění. Jedinou nadějí na vyléčení je radikální chirurgický výkon. V 85% případů je ovšem nádor diagnostikován již v pokročilém stádiu. Radikální resekce je proto možná pouze u 10 20 % případů. Výraznou limitací v léčbě je jeho radio- a chemorezistence. V souvislosti s tímto nádorovým onemocněním proběhlo, a stále probíhá mnoho studií porovnávajících možnosti léčby. Po prostudování vstupní literatury vyvstaly problematické otázky: 1) Jaké diagnostické metody mohou odhalit karcinom pankreatu? 2) Jaké jsou možnosti terapie karcinomu pankreatu? 3) Jaké rizikové faktory mohou mít vliv na rozvoj onemocnění? Na základě těchto otázek bylo možné stanovit následující cíle: 1) Předložit přehled vyšetřovacích metod, které jsou využívány v diagnostice karcinomu pankreatu. 2) Předložit současné možnosti terapie. 3) Definovat rizikové faktory ovlivňující rozvoj karcinomu pankreatu. Pro uvedení do problematiky byla využita vstupní literatura: Šlampa Pavel, Petera Jiří et. al., Radiační onkologie, vyd.: Galén 2007, ISBN:978-80- 7262-469-0 Informace byly získány na základě rešerše, při níž byla použita tato klíčová slova: karcinom pankreatu, diagnostika, ERCP, PET/CT, chirurgická resekce, radioterapie, chemoterapie, chemoradioterapie, rizikové faktory. Pro vyhledávání byly využity databáze MEVIK BMČ a PubMed. 6

V těchto databázích bylo nalezeno 63 článků z nichž bylo využito 37 relevantních článků publikovaných v letech 2000 2012 v českém jazyce. Zbylých 26 článků se pro účel bakalářské práce nehodilo, z důvodu nedostatečného množství informací nebo stejných informací uvedených v jiném článku. V anglickém jazyce bylo vyhledáno 5 článků, které nebyly relevantní pro využití v této bakalářské práci, neboť byly příliš podrobné. 7

Přehled dohledaných informací 1. PATOLOGIE Nádory pankreatu vychází nejčastěji z exokrinního parenchymu. Nejzávažnější z nich, s výskytem asi 92 %, je duktální adenokarcinom. V malé míře jsou dále zastoupeny: karcinom z acinárních buněk, papilární karcinom, cystadenokarcinom a další. Pouze v 5 % jsou diagnostikovány nádory endokrinní. [Šlampa Pavel, Petera Jiří et al., 2007] Příčinou vzniku KP je poškození DNA. Může být dáno geneticky, tedy je již vrozené, nebo získané vlivem působení rizikových faktorů tzv. karcinogenů. Další možností je náhodný vznik při dělení buněk a následné replikaci DNA. [Hucl T., 2012, s.351] Vývoj KP na molekulární úrovni je postupný a probíhá léta. Během posledních let se zvyšuje počet diagnostikovaných cystických nádorů pankreatu. Jsou to léze obsahující převážně cystickou složkou. Nejčastěji rozšířené jsou: intraduktální papilární mucinózní nádor (IPMN), serózní cystadenom (SCA) a mucinózní cystická neoplazie (MCN). [Čečka F. et al., 2011, s.388 ] Intraduktální papilární mucinózní nádor má maligní potenciál. Nádor vyrůstající z hlavního pankreatického vývodu má větší maligní potenciál, oproti nádorům vyrůstajícím z vývodů vedlejších. [Hucl T., 2012, s.351] Dělí podle své malignity na: benigní, hraničně maligní, neinvazivně maligní a invazivně maligní nádory. V diagnostice se IPMN může často zaměnit s mucinózní cystickou neoplazií (MCN). [Čečka F. et al., 2011, s.389] Rozdílem je, že MCN nekomunikuje s vývody pankreatu. [Hucl T., 2012, s.351] Nádor se skládá z různě velkých cyst, má vždy silnou fibrózní stěnu a obsahuje mucin. Častěji se vyskytuje u žen. Formy MCN jsou: cystadenom, cystadenokarcinom in situ a invazivní cystadenokarcinom. Pouze v benigní formě se vyskytuje serózní cystadenom. Obsahuje velké množství malých cyst oddělených tenkými septy. Charakteristickým obrazem je lobulované ložisko s hvězdicovitou jizvou. [Čečka F. et al., 2011, s.389] Zcela odlišnou skupinou jsou neuroendokrinní nádory pankreatu (PNET). Jsou ojedinělé. Ze všech pankreatických neoplázií jsou zastoupeny pouze v 1-2 %. Vyskytují se ve dvou formách. V 60 % jsou nefunkční. Zbylé funkční PNET produkují hormony, např.: inzulín, gastrin, VIP, glukagon a další. Produkovaným hormonům odpovídají symptomy nádoru. [Kala Zdeněk, 2010, s.344] 8

2. DIAGNOSTIKA Slinivku břišní je vzhledem k její lokalizaci obtížné vyšetřit běžnými metodami. Fyzikální vyšetření i prostý snímek břicha poskytuje jen omezené informace o velikosti žlázy a přítomnosti konkrementů. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.36] Karcinom pankreatu se většinou klinicky projevuje až ve stádiu infiltrace nádoru do okolí. Symptomy, které mohou provázet KP jsou: dyspepsie, nechutenství, úbytek na váze, bolest či obstrukční ikterus. [Hucl T., 2012, s.354] V posledních letech se diagnostika stala propracovanější a umožňuje tak lepší stanovení resekability nádoru a stagingu onemocnění. 2.1 CT Vhodnou zobrazovací metodou využívanou k diagnostice KP je multi-slice CT. [Havlík Roman, 2010, s.332] Podmínkou vyšetření je i.v. podání kontrastní látky, z důvodu hypovaskularity nádoru. Kontrastní látky zvyšují denzitu zdravé tkáně a nádor se tak stává hypodenzním oproti okolí. Známkou nádoru může být dilatace žlučových cest a pankreatického vývodu. Na CT obrazu se hodnotí nejen pankreas, ale i postižení okolních struktur. Získávány jsou informace o infiltraci tukové tkáně a případné angioinvazi. Senzitivita multi-slice CT je vyšší než 90 %. [Filipová H. et al., 2002] Diferenciální diagnostikou pomocí CT cílené biopsie je možné odlišit benigní léze od maligních, stanovit stupeň diferenciace a rozlišit typ nádoru. Není ovšem indikována vždy. Hlavní uplatnění má u inoperabilních tumorů před zahájením léčby chemoterapií. [Leffler Jan, 2005, s.361] 2.2 US Pro svou dostupnost a neinvazivnost je často ultrasonografie prvním vyšetřením při podezření na tumorózní ložisko. Pro nádor slinivky břišní svědčí neostře ohraničené hypoechogenní ložisko. [Filipová H. et al., 2002] 9

Transabdominální ultrasonografie slinivky břišní má řadu omezení. Zobrazení slinivky brání např.: tuk břišní stěny, přítomnost plynu ve střevech a žaludku nebo tekutá náplň GIT. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.36] Z těchto důvodů je diagnostika karcinomu pankreatu obtížná, převážně při lokalizaci v těle a ocasu pankreatu. Nádory hlavy pankreatu jsou totiž v 80 % případů provázeny dilatací žlučových cest nebo hlavního pankreatického vývodu. [Filipová H. et al., 2002] Mezi nevýhody ultrasonografického vyšetření patří nízká senzitivita při velikosti léze do 2 cm. Vyšetření je závislé na vzdělanosti a zkušenostech vyšetřujícího lékaře. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.36] Senzitivita metody dosahuje okolo 90 % a specificita 95 % při velikosti nádoru větší než 2 cm. Pro cytologické vyšetření je možné využít UZ cílenou punkci tenkou jehlou. Vzhledem k její nízké výtěžnosti a vysoké pravděpodobnosti komplikací, například rozsevu nádorových buněk, je přínos této metoda sporný. [Filipová H. et al., 2002] 2.3 MR K diferenciální diagnostice nádorových ložisek je stále více využívána magnetická rezonance. Hlavní výhody spočívají v absenci radiačního záření a jodové kontrastní látky. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.36] Nádory lze na magnetické rezonanci detekovat již v T1 a T2 vážených obrazech, bez užití kontrastní látky. Velkým přínosem je technika MRCP, která dokáže zobrazit pankreatické vývody, zhodnotit jejich morfologii a případné stenózy. [Filipová H. et al., 2002] Nahrazuje tak vyšetření ERCP. Nedostatečné kapacity MR však toto vyšetření částečně limitují. Magnetická rezonance je u nás stále špatně dostupná a má množství absolutních a relativních kontraindikací. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.37] 2.4 EUS Další diagnostickou metodou je endoskopická ultrasonografie (EUS). [Hucl T., 2012, s.354] Do praxe ji poprvé uvedli v Japonsku a Německu v polovině 80. let 20. století pro přesnější diagnostiku nemocí slinivky břišní. Je kombinací endoskopie a 10

ultrasonografie. Využívá flexibilního endoskopu s na konci zabudovanou vysokofrekvenční ultrazvukovou sondou. Od roku 1990 byla rozšířena o možnost biopsie tenkou jehlou. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.38] Při endoskopickém vyšetření slinivky se kromě vlastního nádoru vyšetřuje vztah k cévním strukturám a lymfatickým uzlinám. [Havlík Roman, 2010, s.332] Karcinom pankreatu se při EUS zobrazí jako ložisko se smíšeným (hypoizoechogením) obsahem a neostrými a nepravidelnými okraji. Pomocí Dopplerometrického barevného mapování lze určit stupeň invaze do stěn a lumen velkých cév. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.39] 2.5 ERCP Dříve byla endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) používaným standardem při vyšetření systému vývodných pankreatických cest. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.37] Dilataci pankreatického vývodu zobrazí přesněji než CT. [Havlík Roman, 2010, s.332] Dnes je tato metoda využívána k terapeutickým výkonům, jako např.: aplikaci stentů při stenóze způsobené nádorem. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.37] Lze rozeznat 4 základní typy pankreatogramů stenozující, obstrukční, postupné zúžení, kavernózní. [Zavoral, 2002] Při ERCP lze provést kartáčový odběr nebo odběr bioptickými kleštěmi ze zúženého Wirsungova vývodu pro histopatologickou diagnostiku. [Hucl T., 2012, s.353] Je možné také vyšetřovat pankreatický sekret aspirovaný při ERCP pomocí biochemických a imonuchemických metod. [Zavoral, 2002] Endoskopickou retrográdní cholangiopankreatikografii provází mnoho komplikací. Nejčastějšími jsou krvácení do GIT, možnost perforace trávící trubice a vyvolání indukované akutní pankreatitidy. Senzitivita ERCP pro diagnostiku karcinomu pankreatu je 92 % a specificita je 96 %. [Krechler T., Dvořák M., Švestka T., 2012, s.37] 11

2.6 PET/CT Kombinace pozitronové emisní tomografie s výpočetní tomografií je dnes již osvědčenou metodou v diagnostice mnoha maligních tumorů. Poskytuje informace o funkci a metabolické aktivitě tkání na podkladě morfologických informací. [Koranda Pavel et al., 2010, s.186 ] PET/CT není vždy k diagnostice KP indikováno. Mezi indikace PET/CT patří diferenciální diagnostika benigních a maligních lézí, staging onemocnění a detekce recidivy tumoru. Vyšetřovací metodu je vhodné využít v nejistých případech, při podezření na možné metastázy. [Hucl T., 2012, s.351] Je přínosem v detekci diseminace nádoru. [Havlík Roman, 2010, s.332] Diagnostika adenokarcinomu pankreatu pomocí PET/CT je velkým přínosem především po předchozích sporných vyšetřeních. Význam spočívá zvláště v posouzení resekability nádoru [Koranda Pavel et al., 2010, s.190 ] (obr.č.1) 2.7 Vyšetření nádorových markerů Jednou z možností diferenciální diagnostiky je také vyšetření nádorových markerů z krevního séra. U nádorů gastrointestinálního traktu se obecně nachází ve zvýšené míře v krevní plazmě M2 pyruvát kináza (M2-PK). Tato metoda slouží k odlišení KP od chronické pankreatitidy, zvláště pokud se KP rozvinul v terénu chronické pankreatitidy. Limitací metody je její nižší senzitivita kolem 60 70 %. [Novotný I., 2007, s.217] 12

3. TERAPIE 3.1 Chirurgická léčba Chirurgická léčba je v současnosti jediný potenciálně možný způsob léčby, který může prodloužit život. Resekční výkon je možný pouze u 15 20 % pacientů s KP. [Loveček Martin et al., 2010, s.338] Léčba KP je náročná a má spoustu rizik a proto se jí zabývá multioborový tým, který společně rozhoduje o její strategii. Zahrnuje gastroenterologa, radiologa, chirurga, onkologa a další. [Hucl T., 2012, s.355] Správná indikace k chirurgickému výkonu je základem pro co nejdelší přežití. [Loveček Martin et al., 2010, s.338] Radikální resekční výkon je indikován u pacientů, u kterých se podezření na KP potvrdilo výsledky vyšetřovacích metod (CT,MR, EUS, ERCP, MRCP,PET/CT). Operabilita nádoru má svá kritéria (viz. Tab.2). Resekce je vážné rozhodnutí skýtající mnoho komplikací. Pacient musí být řádně poučen a musí podepsat informovaný souhlas. [Čečka F. et al., 2011, s.118] Při stanovení předoperačního stagingu dochází často k podhodnocování stádia onemocnění. Radikální resekce se provádí u pacientů s předoperačním stagingem T1-3, N0-1, M0. segmentu. (viz. tabulka č.3) [Loveček Martin et al., 2010, s.338] V roce 1912 byla provedena první úspěšná pankreaticko-duodenální resekce. Na konci 50. let byly názory na totální duodenopankreatektomii záporné. Výsledky této operace byly zcela neuspokojivé. Protože byla resekabilita velmi nízká, mortalita s morbiditou dosahovaly vysokých čísel a 5leté přežití bylo nulové, bylo navrhnuto resekčním operacím pankreatu se úplně vyhnout. Tyto nepříznivé prognózy byly vyvráceny až v polovině 80. let, kdy se výrazně zlepšila perioperační péče. V roce 1980 bylo Cubilem dokázáno šíření perineurálně a do lymfatických uzlin ve více než 90 %. V historii KP je Fortnerova operace, regionální pankreatektomie, brána jako významný mezník. Operace je prováděna jako subtotální nebo totální pankreatektomie s resekční linií 4 cm a en block resekcí přilehlých tkání a spádových uzlin. [Visokai V., Lipská L., 2002] Resekční výkony v oblasti pankreatu jsou shromažďovány do specializovaných center, kde je během roku provedeno dostatečné množství operací. Výsledky pětiletého přežití se tak po resekci KP dnes navýšily na 20 25 %. [Hucl T., 2012, s.355] 13

Nejčastějším KP je duktální adenokarcinom. Indikace radikálního resekčního výkonu záleží na jeho lokalizaci. Prováděné typy operací jsou: proximální pankreatoduodenektomie (PDE), levostranná pankreatektomie (DPE) nebo totální pankreatektomie (TPE). [Ryska Miroslav, 2010, s.334] Vzhledem k velmi častému nepřesnému stážování onemocnění se na úvod operace doporučuje laparoskopie k vyloučení nediagnostikované generalizace. [Loveček Martin et al., 2010, s.338] Při nálezu v hlavě nebo krčku pankreatu se provádí proximální pankreatoduodenektomii (PDE). Vzhledem k vědomí stejné onkologické radikality při pylorus šetřícího chirurgického výkonu se ujala modifikace Whippleovy operace podle Traversa. [Ryska Miroslav, 2010, s.335] Z výsledků statistiky I. chirurgické kliniky FNOL bylo prokázáno, že po Whippleovy operaci dochází ke zvýšenému počtu poruch evakuace žaludku. Tudíž se od této operace s resekcí distální části žaludku upouští. [Loveček Martin et al., 2010, s.338] Resekce spočívá v odstranění žlučníku, ductus choledochus a části duodena. Lymfadenektomie je vykonána v adekvátní lokalizaci. Některá centra zahajují operaci tzv. kocherací duodena a preparací podél pravé strany a. mesenteria sup. tzv. artery first approach. Během operace se odebírá vzorek tkáně z retroperitonea k bioptickému vyšetření. Z odebraného vzorku patolog určí další postup. Je-li vzorek maligní, resekce se provádí jen ve vzácných případech, např.: při nízkém věku pacienta. [Ryska Miroslav, 2010, s.335] Při pozitivním nálezu jaterních metastáz nebo diseminace do břišní dutiny se v radikálním resekčním výkonu nepokračuje. [Loveček Martin et al., 2010, s.338] Proximální pankreatoduodenektomii a lymfadenektomie s sebou nese provedení následné rekonstrukce. Gastrointestinální kontinuita je obnovena díky provedení jedné z anastomóz: pankreatojejuno/gastroanastomóza (PJA,PGA), hepatikojejunoanastomóza (HJA) a duodenojejunoanastomóza (GJA). Na vybrané anastomóze prognóza onemocnění nezáleží, ale v současnosti je v popředí PGA. [Ryska Miroslav, 2010, s.334] U radikálně provedené PDE se prokázalo delší přežití nemocných při porovnání s paliativní spojkou. Přežití závisí na stádiu nemoci, ve kterém je pacient operován. Stádia 1. - 3. mají podstatně příznivější prognózu než 4. a 5.. 14

V porovnání s PDE je levostranná pankreatektomie (DPE) technicky mnohem jednodušší. Je indikována při KP v těle a ocasu. Je mnohem bezpečnější než DPE a perioperační mortalita dosahuje jen 0-3,8 %. Je zpravidla spojována se splenektomií. [Ryska Miroslav, Bělima Josef, s.249, 2005] Prováděná lymfadenektomie zahrnuje resekci uzlin N1-2, které jsou odeslány k bioptickému vyšetření. Po resekci se musí provést uzavření duktus pankreaticus. [Ryska Miroslav, 2010, s.335] Pro totální pankreatektomii (TPE) je charakteristické velké množství komplikací, např.: rozvoj inzulindependentního diabetu, peptického vředu nebo pooperační malabsorpce. Po předchozí neúspěšné operaci to může být možnost, jak u některých pacientů ovlivnit a odstranit bolesti spojené s nemocí. [Ryska Miroslav, 2005] Od této operace se ustoupilo, i když podle některých autorů je mortalita a morbidita srovnatelná s ostatními resekčními výkony. Výhoda v metodě TPE byla shledána především ve vysoké onkologické radikalitě. [Ryska Miroslav, 2010, s.337] Rozšířené radikální operace jsou specifické delším tumor free obdobím, potvrzeným v retrospektivních studiích. Operace zahrnují odstranění lymfatických uzlin podél kurvatury major i minor žaludku, paraaortální uzliny a uzliny s lokalizací v oblasti jaterního hilu. Pokud dochází k adherenci či infiltraci KP do stěny cévy je indikováno odstranění portomezenterického segmentu. Angioinvaze do a. mesenteria sup. se považuje za kontraindikaci, neboť arteriální resekční výkony jsou spíše výjimečné. Součástí radikality při PDE a DPE může být resekce truncus coeliacus. K odstranění se přistupuje z důvodu adherence či infiltrace KP. Při operaci pro KP lze přistoupit k disekci a. lienalis a a. gastrica sin., u kterých není nutná náhrada, stačí jen připojení splenektomie. [Ryska Miroslav, Bělima Josef, s.249, 2005] V průběhu operace se stanovuje peroperační staging, který se srovnává s předoperačním. [Ryska Miroslav, 2010, s.336] K předoperačnímu stagingu jsou užívány 2 klasifikace: americká a modifikovaná japonská. Odlišnost japonské klasifikace spočívá v hodnocení očekávaného přežití [Ryska Miroslav, Bělima Josef, s.249, 2005]. Často se může záměr operace v jejím průběhu změnit. Z radikální resekce se stává paliativní výkon, když je stanoveno vyšší stádium onemocnění. 15

2.1.1 Paliativní chirurgická léčba Paliativní léčba je indikována u pacientů s KP, u kterých se předoperačně nebo v průběhu operace potvrdí neoperabilita nádoru. Jedná se o případy s diseminací nádoru do okolí, jaterními metastázami nebo cévní infiltrací. Součástí paliativní léčby je provedení spojkové operace, a v oblasti hlavy pankreatu se našívá gastroanastomóza. [Ryska Miroslav, 2010, s.337] Úkolem paliativní léčby je odstranit obtíže, nebo se alespoň pokusit o jejich zmírnění a také zkvalitnění života. Častým symptomem je obstrukční ikterus vzniklý v důsledku stenózy žlučových cest. V případě obstrukčního ikteru se provádí hepatikojejuno anastomózu. Jestliže u pacienta předpokládáme delší přežití, jsou anastomózy jednoznačně výhodnější oproti zaváděným endoskopickým stentům. Zvláště dobrá je jejich dlouhodobá průchodnost. [Čečka F. et al., 2011, s.118 ] Dobrými výsledky disponuje endoskopická nebo perkutánní drenáž. U těchto metod se komplikace vyskytují v malé míře. [Visokai V., Lipská L., 2002] 3.1.1 Radiofrekvenční ablace (RFA) Prodloužit život s KP může metoda radiofrekvenční ablace. Je určena pacientům bez vzdálených metastáz, u kterých je radikální resekce vyloučena. Výkon spočívá v ošetření tumoru radiofrekvenční energií. Ablační jehla se zavede do lůžka tumoru pod sono kontrolou. Vlastní ablace je řízena impedancí či teplotou, nadřazenou kontrolu má však aplikující lékař. Radiofrekvenční ablace je relativně bezpečnou metodou. Rizikem může být termické poškození části choledochu nebo duodena, s následným píštělem. [Andrašina Tomáš et al., 2008, s.361-363 ] 16

3.1.2 Komplikace Velké množství komplikací je příčinou vysoké morbidity. Zatímco morbidita dosahuje až 60 %, mortalita za posledních 25 let výrazně klesla a pohybuje se mezi 3 5 %. [Ryska Miroslav, 2010, s.336] De Oliveirová sestavila klasifikaci komplikací čítající 5 stupňů podle nutné léčby (viz. tabulka č.1) [Loveček Martin et al., 2010, s.339] Komplikacemi se rozumí např.: dlouhé hojení ran, ale i mnohem závažnější jako dehiscence anastomózy a pooperační krvácení. Krvácení může zapříčinit peptická ulcerace nebo roztržený arteriální pahýl do tenkého střeva. Po PDE může docházet k úniku pankreatické šťávy nebo k pooperační pankreatitidě, která způsobuje mortalitu až v 80 % a je tak jednou nejzávažnějších komplikací. Porucha vyprazdňování žaludku nemá za následek vyšší mortalitu, ale je příčinou delší hospitalizace. Vyskytuje se u 25-70 % pacientů po standardní pankreatoduodenektomii bez rozdílu typu operace. Prevencí je časná enterální výživa. [Ryska Miroslav, 2010, s.336] Bolest se u pacientů s inoperabilním KP projevuje v pozdějším stádiu a jen u 10 % jsou projevy bolesti silné. Standardní analgetická léčba není k potlačení bolesti dostačující. Jednou z možností jak utišit bolest je neurolýza sympatického céliakálního plexu 50% alkoholem pod skiaskopickou kontrolou. [Visokai V., Lipská L., 2002] Provedení neurolýzy není vždy technicky možné, proto se přistupuje k chirurgické splanchnikektomii. Resekční výkon se zahajuje protětím pars hepatogastrica omenti minoris, poté je natnuto zadní peritoneum a odtažena a. hepatica communis. Vzhledem ke špatnému přístupu ke ganglion coeliacum sin., resekujeme jen ganglion coeliacum dx. [Čečka F. et al., 2011, s.120 ] 3.2 Radioterapie Součástí léčebného plánu je radioterapie (RT). [Růžička Miloš, Karásek Petr, 2000] Její využití je možné v adjuvatní i neoadjuvatní léčbě KP, ale i intraoperační. Eventuálně lze využít v kombinaci s chemoterapií. [Halámková, 2010, s.369] Její největší přínos však spočívá v paliativní terapii. [Růžička Miloš, Karásek Petr, 2000] Vzhledem k nízkému počtu radikálně léčitelných pacientů s KP je význam RT 17

v paliaci důležitý. Celková dávka záření je 40 Gy. RT je vzhledem k dobrému analgetickému efektu užívána i v léčbě bolesti. Předoperačně je RT indikována v případě potenciálně resekabilního KP. Cílem neoadjuvantní RT je zvýšit resekabilitu nádoru a ideálně dosáhnout resekce R0. Režim neoadjuvantní radioterapie zatím nebyl standardizován. [Halámková, 2010, s.369] Lokalizace pankreatu výrazně limituje velikost dávky pro zevní radioterapii. Nachází se v blízkosti radiosenzitivních orgánů a tkání, jako je tenké střevo, žaludek, játra, ledviny a mícha. [Karásek J., 2002] Vzhledem k nedostatku randomizovaných studií o účinnosti samotné RT, není její užívání příliš časté. Studie ESPAC-1 dokonce prokázala nepříznivé účinky RT. [Hucl T., 2012, s.355] V této studii byla RT kritizována kvůli její nedostatečně zajištěné kvalitě. Kritika spočívala ve výběru techniky ozáření split (1 2týdenní pauza během ozáření) a plánování nebylo centrální s předem daným schématem. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s. 103] Dávka zevní RT se pohybovala v rozmezí od 40 do 60 Gy. Nedostatkem studie ESPAC 1 bylo ukončení RT ve 30 % případů. Snížit riziko opětovného výskytu nádoru po resekci může adjuvantní RT podávaná konkomitantně s CHT na bázi 5 - fluorouracilu. [Halámková, 2010, s.369] Cílový objem (PTV) zahrnuje tumor, resp. lůžko tumoru spolu s regionálními uzlinami. U KP v hlavě pankreatu to jsou pankreatickoduodenální, suprapankreatické a uzliny porto hepatis. [Karásek J., 2002] Součástí PTV, při lokalizaci KP v těle a ocase pankreatu, jsou horní, dolní a zadní peripankreatické uzliny, přední pankreatikoduodenální, horní mezenterické a lienální uzliny. [Halámková, 2010, s.369] Vlastní ozáření je prováděno v poloze na zádech s rukama za hlavou, s použitím stabilizačních pomůcek. Pacient leží ve stejné poloze jako při plánování na Rtg simulátoru nebo plánovacím CT. [Šlampa Pavel, Petera Jiří et al., 2007] Při plánovacím CT je intravenózně podána kontrastní látka. Radioterapie je plánována ve 3D. Jednotlivé svazky záření jsou individuálně upravovány dle tvaru cílového objemu a umístění okolních kritických orgánů. Během operačního výkonu je možné označit lůžko tumoru kontrastními svorkami sloužícími k následnému plánování RT. [Halámková, 2010, s.370] Celková dávka 45-50 Gy je aplikována standardní frakcionací. Jednotlivé ozáření, o velikosti dávky 1,8-2,0 Gy, je aplikována 5x týdně do dovršení celkové 18

dávky. Používají se techniky 4 polí (2AP-P1,2LL) nebo 3 polí s klíny. [Karásek J., 2002] Úloha adjuvantní RT není jednoznačně pozitivní. Indikace RT závisí na vybavení pracoviště a zároveň zkušenostech personálu. [Hucl T., 2012, s.354] Špatné výsledky léčby zevní radioterapie vedly k rozvoji nových technik. Použití radiosenzibilizátorů, terapie neutronovým zářením, intersticiální implantáty a intraoperační radioterapie ale nevedlo k výraznému pokroku v léčbě. [Růžička Miloš, Karásek Petr, 2000] Možností jak ochránit okolní radiosenzitivní struktury a přitom dodat dostatečně velkou dávku záření je intraoperační radioterapie (IORT). [Soumarová Renata, 2006] Jde o okrajově využívanou metodu. Během chirurgického výkonu, ihned po resekci při laparotomii, se aplikuje svazek ionizujícího záření přímo na lůžko tumoru. [Halámková, 2010, s.370] Moderní IORT využívá k ozáření lineární urychlovače nebo jednotku HDR brachyterapie. Ozáření je soustředěno do oblasti lůžka tumoru a regionálních lymfatických uzlin. Aplikuje se dávka 10-30 Gy. Okolní tkáně jsou od záření ochráněny mechanickým odtažením z ozařovaného objemu. [Soumarová Renata, 2006] Mikroskopická rezidua nádoru mohou být zničena při dosažení dávky záření asi 60 Gy. Pooperačně je IORT doplněno o komformní zevní radioterapii. Kombinace zevního ozáření s IORT prodlužuje dobu remise, ale studie dokazující ovlivnění celkové přežití k dispozici nejsou. [Halámková, 2010, s.370] Důležitou součástí operace je správná koordinace a úzká spolupráce celého operačního týmu spolu s radiačním onkologem a fyzikem. [Soumarová Renata, 2006] Další možnou technikou ozáření je extrakraniální stereotaktická radioterapie, zahrnující X nůž, Cyberknife či tomoterapii. Radiochirurgie spočívá v jednorázovém nebo opakovaném ozáření vysokou dávkou přesně zacíleného ložiska. [Halámková, 2010, s.370] Univerzálnost je výhodou X nože, kterým lze provádět radiochirurgické výkony. Radiochirurgie X nožem má srovnatelné terapeutické výsledky s ostatními ozařovacími technikami, je ovšem mnohem levnější. [Šlampa Pavel,2013 ] Vedle jiných lineárních ozařovačů dokáže kybernetický nůž ozařovat s 10 30x větší přesností. To je výhodou u nádorů, které jsou v blízkosti rizikových orgánů, jako je slinivka břišní. Program sleduje pohyb nádoru a přizpůsobuje tomu směr ozařování s přesností na 2 mm. [Pergl Václav, 2010] 19

3.3 Chemoterapie Chemorezistence KP výrazně ovlivňuje využití CHT. [Halámková, 2010, s.370] Studie ESPAC - 1 porovnávala pooperační CHT v režimu 5 fluorouracil s observací. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s. 103] Z výsledků této studie vyplývá, že CHT má pouze malý léčebný efekt, který ale převyšuje pouhé sledování pacienta bez následné léčby. [Halámková, 2010, s.370] Podobný záměr zkoumání měla studie CONKO 001 porovnávající cytostatikum gemcitabin podávaný po dobu šesti měsíců s pouhým sledováním. Bezpříznakové období bylo prodlouženo bezmála dvojnásobně. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s. 103] Oproti samotné operaci, kde dosahuje přežití pouze 10 %, se s následnou chemoterapií přežití zvyšuje na 25 %. [Hucl T., 2012, s.355] Podle názoru M.Rysky by adjuvantní chemoterapie měla být součástí léčby u všech pacientů po radikální resekci. [Ryska Miroslav, 2010, s.334] Adjuvantní CHT prodlužuje bezpříznakové období, ale neovlivňuje celkové přežití. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s. 103] V léčbě KP byla v rámci mnoha studií užita různá cytostatika. Nejčastěji užívanými cytostatiky jsou gemcitabin nebo 5-fluorouracil podávané samostatně nebo v kombinaci s jinými cytostatiky. [Hucl T., 2012, s.355] Pro své radiosenzibilizační vlastnosti, známé již desítky let, je fázově specifický agens 5 fluorouracil (5-FU) využívaný v CHT nejdéle. [Karásek J., 2002] V kombinaci s leukovorinem byl 5-FU standardem adjuvantní léčby. V současnosti se do popředí dostal gembcitabin. [Halámková, 2010, s.371] Na studie ESPAC 01 a CONKO 001, zabývající se rozdílem mezi CHT a observací, navazuje studie ESPAC 3, srovnávající efekt léčby obou typů cytostatik. Nebyl prokázán signifikantní rozdíl u CHT v režimu 5-FU a gemcitabin. [Halámková, 2010, s.371] Gemcitabin s 5-fluorouracilem mají stejné léčebné účinky. Rozdílem je lepší snášenlivost gemcitabinu, jelikož 5-fluorouracil má větší množství vedlejších účinků. [Hucl T., 2012, s.355] Gemcitabin vykazuje lepší klinický benefit, převážně v analgetickém účinku. [Karásek J., 2002] Nedostatečná odpověď gemcitabinu vedla ke zkoušení různých kombinací. Přežití pacientů je lepší při užití kombinace folfirinox oproti monoterapie gemcitabinem. Folfirinox je kombinace 5-FU, irinotekan a oxaliplatiny. [Hucl T., 2012, s.354] Srovnání folfirinoxu a gemcitabinu se zabývala studie PRODIGE 4 20

ACCORD 11. Studie potvrdila delší bezpříznakové období a celkové přežití v režimu folfirinox. Téměř v polovině případů se dostavila komplikace v podobě neutropenie 3. a 4. stupně. [Halámková, 2010, s.371] Kombinace je vhodná pouze pro pacienty ve velmi dobrém klinickém stavu, vzhledem k vysoké toxicitě. [Hucl T., 2012, s.354] V terapii pacientů jsou kombinace cytostatik spojovány s vyšší toxicitou a tím i více nežádoucími účinky léčby. Výjimkou je kombinace gemcitabin + capetitabin (GEMCAP). [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s.104] Tato kombinace prokazuje lepší odpověď léčby, déle trvající bezpříznakové období a delší a kvalitnější život. Kombinace GEMCAP by měla být součástí režimu první linie terapie. [Halámková, 2010, s.371] Další cytostatika užívané v terapii KP jsou platinové deriváty. [Karásek J., 2002] Oxaliplatina byla v kombinaci s gemcitabinem srovnávána s gemcitabinem samotným v rámci analýzy 2 mezinárodních studií. Úkolem této studie bylo využít CHT jako neoadjuvantní léčbu a dosáhnout tak operability nádoru. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s. 104] Tato Francouzsko Italská studie byla srovnávána s Německou, která porovnávala kombinaci gemcitabinu s cisplatinou oproti monoterapii gemcitabinem. [Halámková, 2010, s.371] Léčba spočívá v tříměsíční CHT, během které byli někteří pacienti stabilizováni. Poté byli tito pacienti podrobeni RT a byla jim podána infuze 5-FU. Operování byli nakonec pacienti, kterým byl podáván gemcitabin v monoterapii, i když byla odpověď kombinace vyšší. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s. 104] Následná studie E 6201 s větším počtem pacientů ovšem pozitivní výsledky předchozí studie nepotvrdila. Nebylo dosaženo stejných závěrů, že by pacienti v režimu kombinace gemcitabin/oxaliplatina přežívali déle. V první linii léčby CHT karcinomu pankreatu je základem gemcitabin samotný nebo v kombinaci. Následující léčba však není zcela jasná. Dříve se doporučovala kombinace 5-FU/leukovorin, nyní je tato kombinace doplněna o oxaliplatinou. [Halámková, 2010, s.371] 21

3.4 CHRT Chemoradioterapie (CHRT) je kombinace léčby zářením a systémové léčby (chemoterapie). Účinek je dán jejich vzájemnou potenciací. Jejich účinek je vyšší než při prostém součtu obou účinků. Je využívána v rámci neoadjuvantní, kurativní a adjuvantní léčby. Zlepšení RT a nová cytostatika ovlivnili výsledky terapie k lepšímu. [Soumarová Renata, 2007] Chemoradioterapie se jako součást neoadjuvantní terapie dostává v dnešní době do popředí. Cílem neoadjuvantní CHRT je downstaging. [Šlampa Pavel, Petera Jiří et al., 2007] Účelem CHRT je zlepšit přežití pacientů díky eliminaci mikrometastáz a redukce lůžko tumoru umožnit radikální resekci z původně hraničně resekabilního nádoru. [Růžička Miloš, Karásek Petr, 2000] Radioterapie jako součást CHRT je účinnější u dobře oxygenovaných buněk před chirurgickým výkonem při kterém může dojít k rozsevu nádorových buněk do peritonea. Jestliže se onemocnění během CHRT rozšiřuje je chirurgický výkon odstranění nádoru zbytečný. [Soumarová Renata, 2007] Pooperačně je indikována adjuvantní CHRT s cílem eradikace možných reziduálních mikrometastáz. [Růžička Miloš, Karásek Petr, 2000] Ve USA se adjuvantní CHRT doporučuje jako standard léčby. Součástí evropských doporučení je spíše samotná CHT. [Soumarová Renata, 2007] Konkomitantní CHRT se užívá v léčbě lokálně pokročilých neresekabilních nádorů. Přežití pacientů je signifikantně delší v porovnání se samotnou CHT. [Šlampa Pavel, Petera Jiří et al., 2007] Záměrem CHRT je stabilizace pacienta a úleva od symptomů provázející nádorové onemocnění. Pacienti snášejí léčbu překvapivě dobře. [Růžička Miloš, Karásek Petr, 2000] Metaanalýza studií, o které píše Hucl ve svém článku Karcinom pankreatu, vykazuje lepší výsledky u samotné CHT. Některé publikované studie nebyli zcela dobře metodologicky zvládnuté, proto je možné předpokládat dobré výsledky terapie. [Hucl T., 2012, s.354] Toto tvrzení potvrzuje i Rougnierem publikovaná III. Fáze studie SFRO/FFCD 2000-2001. Studie porovnávající RT + kombinace cisplatiny + gemcitabin s monoterapií gembitabinem vykazuje kratší dobu přežití u skupiny léčené kombinací CHRT. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, 2008, s. 104] 22

Kombinace CHT s RT s sebou nese vyšší riziko vzniku nežádoucích účinků než samotná CHT a RT. Toxicita je vyšší zejména při kombinaci RT s gemcitabinem. Ozáření se proto doporučuje redukovat zmenšením lemu nebo vynecháním lymfatických uzlin. [Richter Igor et al., 2012, s.29] Nežádoucí účinky se mohou projevit již během terapie, ale také až za několik měsíců po skončení terapie. Akutní nežádoucí účinky odezní, avšak pozdní chronické nežádoucí účinky jsou nezvratné a přetrvávají do konce života. V této souvislosti byly zkoušeny látky, které by mohly působit protektivně cytoprotektiva nebo radioprotektiva. Správná indikace a přesně plánovaná RT s vhodně stanovenou technikou je možností jak snížit toxicitu a její projevy. Důležitým aspektem léčby je dobrý psychický stav pacienta a jeho dobrá spolupráce při terapii. [Soumarová Renata, 2007] 3.5 Biologická léčba Na základě nedostatečné odpovědi RT a CHT v léčbě karcinomu pankreatu je v posledních letech na vzestupu rozvoj nových možností terapie. Cílená léčba, zvaná též biologická, je dnes cílem zkoumání mnoha studií. [Halámková Jana et al., 2010, s.372] Podstatou léčby je zabránění růstu nádorových buněk a vliv na molekuly v buňce zapřičiňující karcinogenezy, metastazování a buněčný růst. [Vojtěchová Gabriela et al., 2012] Nitrobuněčný přenos signálu modifikují nebo blokují inhibitory tyrozinkináz vázající se na receptorové tyrozinkinázy. Tímto procesem je ovlivněna genová transkripce a výsledný fenotyp buňky. [Halámková Jana et al., 2010, s.372] V biologické léčbě lokálně pokročilého KP se využívá preparát Erlotinib (obchodním názvem Tarceva) v kombinaci s gemcitabinem. [Vojtěchová Gabriela et al., 2012] Erlotinib je derivátem chinazolinu, perorální selektivní inhibitor receptoru typu 1 pro epidermální růstový faktor (EGFR) inhibující intracelulární fosforylaci EGFR. Navázáním na ATP se inhibují signální dráhy PI3K/Akt a Ras/Raf/MAKP a akumulací proteinu p27k/p1 dochází k zástavě buněčného cyklu v G1 fázi a indukci apoptózy. [Halámková Jana et al., 2010, s.372] Výsledkem je pokles růstu a snížení metastatického potenciálu a zvýšení účinku gemcitabinu. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, Trsková Kristina 2010, s.51] U 40 65 % KP je zjištěna overexprese lidského epidermálního růstového faktoru EGFR, který napomáhá léčbě erlotinibem. Negativem 23

zvýšené míry EGFR je nízká citlivost na CHT, rychlá progese s vyšší agresivitou nádoru a s tím spojená špatná prognóza. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, Trsková Kristina, 2010, s.51]důležitým aspektem v léčbě KP je dobrý klinický stav pacienta. [Vojtěchová Gabriela et al., 2012] V nemocnici v Praze Na Homolce byl retrospektivně hodnocen soubor 11 pacientů podstupujících terapii od listopadu 2007. Střední doba sledování, také doba od diagnózy do úmrtí nebo ukončení studie, byla 12,3 měsíce. Diagnóza karcinomu pankreatu byla u 10 pacientů stanovena v klinickém stádiu IV., jeden pacient byl ve III. stádiu. V terapii nebyla indikována předchozí RT ani CHT. Pacienti byli léčeni kombinací gemcitabinu a erlotinibu. Onemocnění bylo provázeno obstrukčním ikterem u pěti pacientů, bolestí břicha u devíti pacientů a minimálně 10% úbytkem na váze za 3 měsíce u osmi pacientů. Výsledkem léčby v lednu 2010 byli 4 přeživší. Jedna pacientka dosáhla celkové remise a mohla podstoupit radikální operaci. V době poslední kontroly žila bez známek nemoci. [Šafanda Martin, Oliverius Martin, Trsková Kristina 2010, s.51] Delší přežití díky biologické léčbě potvrdila dvojitě zaslepená randomizovaná studie CAN-NCIC-PA3 ve III. fázi kontrolovaná placebem. Nepotvrdil se ovšem signifikantní rozdíl v objektivní odpovědi terapie. Terapie je provázena kožními příznaky, v podobě akné a vyrážky, které podmiňují další průběh léčby. [Halámková Jana et al., 2010, s.372] Pokud se vyrážka neobjeví do 8 týdnů je léčba neúčinná a v léčbě se dále nepokračuje.. Léčbu mohou dále provázet nežádoucí účinky jako např.: průjem, nevolnost, zvracení či bolesti hlavy. Důležité je během léčby nekouřit, neboť kouření snižuje plazmatickou koncentraci erlotinibu a tím i jeho účinnost. [Vojtěchová Gabriela et al., 2012] Další možností biologické je kombinace erlotinibu s kapecitabinem v první linii s následným podáváním gemcitabinu. Tento režim léčby byl ve III. fázi studie AIO porovnáván s kombinací gemcitabin/erlotinib následovaný kapecitabinem. Rozdíl však popsán nebyl. Nadějné výsledky ve II. fázi studií prokazovali i jiné biologické preparáty (cetuximab, bevacizumab). [Halámková Jana et al., 2010, s.372] Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF. Je standardem v léčbě karcinomu kolorekta a užívá se i v léčbě karcinomu prsu, ledvin a plic. Léčba KP bevacizumaben je ve stádiu zkoumání. [Tomášek Jiří, Tuček Štěpán, 2010, s.181] 24

4. RIZIKOVÉ FAKTORY 4.1 Exogenní faktory 4.1.1 Kouření Mezi faktory, zvyšující pravděpodobnost vzniku nádoru, je nejvýznamnější kouření. Riziko vzniku se může zvýšit asi dvakrát, koreluje s délkou kouření a počtem vykouřených cigaret. [Hucl T., 2012, s.350] Špatný vliv kouření se v mnoha studiích vysvětluje negativními účinky N-nitrosaminů obsažených v cigaretovém kouři. [Kollárová H. et al., 2006, str.288] Riziko se u bývalých kuřáků snižuje teprve po několika letech, udává se minimálně po 10 letech. [Dítě P. et al., 2007,s. 66] 4.1.2 Alkohol Alkohol také zvyšuje relativní riziko vzniku KP. Je však obtížné jej kvantifikovat, neboť je alkoholismus často spojen právě s kouřením. [Kollárová H. et al., 2006, str.288] I když má alkohol výrazný vliv na vznik chronické pankreatitidy, nemusí být nutně spojován s rozvojem KP, neboť i nealkoholická chronická pankreatitida skýtá vyšší riziko vzniku KP. Malou dávku alkoholu, nejlépe bílého vína, studie doporučují díky protektivnímu účinku. [Zavoral, 2002] 4.1.3 Výživa Strava, resp. špatný způsob stravování, s vysokým obsahem živočišných tuků nebo neadekvátně velké množství potravy zvyšuje relativní riziko rozvoje KP. [Zavoral, 2002] Závislost konzumace červeného masa, párků i jater spojuje italská studie se zvýšenou incidencí KP. [Dítě P. et al., 2007,s. 66] Při přípravě potravin jako např: smažení či grilování dochází k pyrolýze bílkovin a uvolňování kancerogenních látek. [Kollárová H. et al., 2006, str.288] Protektivně může působit ovoce, olivový olej nebo ryby. [Dítě P. et al., 2007,s. 66] 25

4.1.4 Organické sloučeniny Zvýšený výskyt KP je spojován s dlouhodobou expozicí některých organických sloučenin. Ohroženi jsou zvláště pracovníci v petrochemickém průmyslu [Zavoral, 2002] 4.2 Endogenní faktory 4.2.1 Genetika V rámci rodiny je možný výskyt KP u více členů v rámci genetických syndromů zapříčiněných vrozenými mutacemi v BRCA2, PALB, STK11 a dalších, nebo bez známé genetické predispozice. [Hucl T., 2012, s.350] Výskytem KP u dvou členů rodiny zvyšuje riziko vzniku nádoru u dalšího člena desetkrát. Mezi nejvýznamnější geneticky podmíněné syndromy patří chronická hereditární pankreatitidy. U pacientů s chronickou hereditární pankreatitidou je KP diagnostikován až v 1/3 případů. Jejich rodinní příslušníci mají, i bez manifestace pankreatitidy, vyšší riziko vzniku KP. [Zavoral, 2002] 4.2.2 Chronická pankreatitida Bez efektivního screeningu je KP diagnostikován v pozdních stádiích. Sledováním některých rizikových stavů by mohlo prospět časné diagnóze, neboť i z původně benigních onemocnění a syndromů se může vyvinout KP. [Dítě Petr et al., 2009, s. 19] Ve FN v Brně byla provedena studie spojitosti chronické pankreatitidy a KP. Během 14 let (1992-2005) bylo sledováno celkem 223 osob s chronickou pankreatitidou. U pacientů byl sledován počet vykouřených cigaret za rok a konzumace alkoholu. [Dítě P., 2009, s.19] Kuřákem byl označen pacient s nejméně deseti vykouřenými cigaretami denně minimálně po období pěti let. Alkoholická forma chronické pankreatitidy byla diagnostikována u pravidelných konzumentů alkoholu v množství alespoň 80g u mužů a 50g u žen po dobu pěti let. [Dítě Petr et al., 2009, s.216] Ze souboru 223 pacientů byla malignita v gastrointestinálním traktu 26

diagnostikována v 17ti případech, z čehož ve 13ti byl prokázán KP. Dalším byl karcinom žaludku u tří pacientů a u jednoho karcinom jícnu. Nejčastěji se malignita objevovala v terénu alkoholické formy chronické pankreatitidy. [Dítě P., 2009, s.19] Idiopatická forma chronické pankreatitidy nebyla prokazatelně spojena se vznikem KP. V jednom případě byla diagnostikována autoimunitní forma chronické pankreatitidy, ze které se během období sledování rozvinul KP. [Dítě Petr et al., 2009, s.217] Ze sledovaného souboru zemřelo 11 osob, z toho 8 v souvislosti s KP. [Dítě P., 2009] Pacienty s chronickou pankreatitidou je velmi důležité sledovat. Dlouhotrvající pankreatitida, alespoň 5-10 let, zvyšuje relativní riziko na 2,31 8,5. [Dítě P. et al., 2007,s. 66] Výše rizika je závislá na délce trvání nemoci, výživě a také konzumaci alkoholu. [Kollárová H. et al., 2006, str.288] 4.2.3 Diabetes Mellitus V článku Epidemiologie karcinomu pankreatu Zavoral publikuje, že přímý vztah DM se vznikem KP není přesvědčivě dokázán. [Zavoral, 2002] Většina studií ovšem dokazuje opak. Problémem je odlišení DM a faktorů, které se na vzniku DM podílí. Vysoké BMI až obezita, neadekvátní energetický příjem, kouření a další jsou samostatnými rizikovými faktory. [Kollárová H. et al., 2006, str.288] Některé studie se domnívají, že DM má protektivní vliv. [Zavoral, 2002] Toto tvrzení ale vyvrací zvýšený výskyt DM u pacientů s KP. [Hucl T., 2012, s.350] Incidence DM v populaci je mezi 5 10 %, ale až každý druhý pacient s KP trpí diabetem. [Zavoral, 2002] Diskutabilní je otázka diabetu jako možného symptomu rozvíjejícího karcinom pankreatu. Screening u pacientů s nově zjištěným DM nebyl úspěšný, záchyt KP byl pouze u 1 %. [Hucl T., 2012, s.350] Existují studie, které považují inzulín za promotor karcinogeneze. [Kollárová H. et al., 2006, str.288] Zatímco inzulín se může chovat jako karcinogen, metformin může naopak působit protektivně a riziko vzniku KP snižovat. [Hucl T., 2012, s.350] 27

5. PNET 5.1. Patologie Neuroenokrinní nádory (NEN) jsou zcela specifickou skupinou nádorů. Jejich léčba vychází z odlišných vlastností. [Sedláčková Eva, 2011, s.350] Pankreatické neuroendokrinní nádory (PNET) se vyskytují vzácně. Jsou ve dvou formách nefunkční a funkční. Nefunkční se vyskytují v 60 % případů. [Kala Zdeněk, 2010, s.344] Funkční PNET vylučují gastrointestinální hormony peptidové povahy gastrin, glukagon, vazoaktivní intestinální peptid, inzulin a jiné. Klinické potíže spojené s autoimunitním růstem neuroendokrinní tkáně jsou projevem vylučování patologického množství hormonu. Nejčastějšími nádory jsou inzulinom a gastrinom, mezi vzácné nádory patří VIPom. [Ferda J. et al., 2001, s.378] WHO v roce 2000 sestavila klasifikaci PNET do tří skupin: G1 dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor (karcinoid), G2 dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor a G3 špatně diferencovaný neuroendokrinní tumor. [Sedláčková Eva, 2011, s.350] Inzulinom vychází z B buněk a nejčastěji je lokalizován v pankreatu. Projevy nádoru jsou zapříčiněné zvýšenou sekrecí inzulínu, což způsobuje hypoglykemické stavy spojené s neurologickými (např.: kolaps, zmatenost, spavost, poruchy chování, konvulzivní a komatózní stavy), sympatickými (např.: tachykardie, palpitace a třes) a parasympatickými příznaky (např.: nauzea a neztišitelný hlad). Gastrinom vychází z D buněk pankreatu, jejichž aktivita je pozůstatkem z fetálního období. Častěji jsou gastrinomy maligní a metastazují. Terapie je založena na odstranění nádoru a podávání H2 blokátorů. VIPom způsobuje hypersekreci vazoaktivního intestinálního peptidu, který účinkuje na sekreci vody a elektrolytů. Projevuje se vodnatými průjmy s hypokalémií, která může být až život ohrožující. 5.2 Diagnostika Pankreatický neuroendokrinní tumor je nejčastěji diagnostikován náhodně. Vyšetření, jako UZ a CT nebo MR, jsou indikována u pacientů s bolestmi břicha, zad 28

nebo s ikterem. Také se můžou projevit symptomy z nadprodukce hormonů. [Sedláčková Eva, 2011, s.350] Diagnózu lze stanovit jak běžnými vyšetřovacími metodami (UZ, CT, MR), tak laboratorním vyšetřením, kdy se stanovují sérové hladiny hormonů. [Kala Zdeněk, 2010, s.344] U pacientů s hormonálním syndromem se využívá metoda nukleární medicíny zvaná octreotidová scintigrafie k potvrzení PNET a k vyloučení vzdálených metastáz. PNET musí mít somatostatinové receptory. U gastrinomů se vyskytují ve 100 %, u inzulinomů pouze v 61 %. 5.3. Chirurgická léčba Jediná možnost terapie vedoucí k vyléčení je radikální resekce stejně jako u KP. [Hlavsa J. et al., 2011, s.209] Solitérní nádory bez vzdálených metastáz jsou jasnou indikací k R0 resekci. Záleží jen na volbě chirurgického výkonu. Rozhoduje se mezi enukleací, levostrannou splenopankreatektomií, slezinu šetřící distální pankreatektomií či centrální pankreatektomií. Volba závisí na gradingu tumoru a celkovém stavu pacienta. [Kala Zdeněk, 2010, s.344] U PNET se narozdíl od KP indikuje resekce i u lokálně pokročilých nádorů. Resekce R2 debulking (odstranění alespoň 90 % nádorové masy) může zlepšit kvalitu života a prodloužit délku života. [Hlavsa J. et al., 2011, s.210] Radikalita resekce se určuje před nebo v průběhu operace. Méně radikální chirurgický výkon typu enukleace je indikována u dobře diferencovaných NET. Radikální resekce s lymfadenektomií je určena pro nádory grade 2 a 3. [Kala Zdeněk, 2010, s.344] V případě resekability primárního nádoru nejsou ani jaterní metastázy kontraindikací chirurgického výkonu. Jestliže jsou jaterní metastázy neresekabilní je indikována transarteriální chemoembolizace (TACE). Resekci je tudíž nutné zvážit u každého pacienta, jelikož mu může přinést benefit. [Hlavsa J. et al., 2011, s.212] 5.4. RFA Jednou z nově užívaných alternativ léčby je radiofrekvenční ablace (RFA). [Kala Zdeněk, 2010, s.344] Metodu fyzikální destrukce je možno užít v léčbě lokálně 29

pokročilého KP. U PNET je radiofrekvenční ablace indikována u 1 2 cm malých nádorů uložených v parenchymu. [Hlavsa J. et al., 2011, s.214] 5.5. Chemoterapie Chemoterapii u PNET nelze využít v neoadjuvantní ani adjuvantní léčbě. Lze ji ovšem užívat v paliaci, která je založena na její dobré odpovědi. [Kala Zdeněk, 2010, s.344] Vhodné jsou cytostatika na bázi streptozotocinu a temozolonidu. Náročnost léčby spočívá ve vysoké nefrotoxicitě streptozotocinu, tudíž se v léčbě přiklání spíše k perorálnímu podání temozolomidu. Nejlepší výsledky retrospektivní studie byly zaznamenány u terapie v režimu kombinace kapecitabin + temozolomid se 70% odpovědí. [Sedláčková Eva, 2011, s.350] Možnosti léčby progredujícího onemocnění jsou omezené. Doporučuje se podání interferonu či chemoterapie, ale dobrou odpověď má i cílená biologická léčba sunitinibem nebo everolismem. [Šiffnerová Hana, 2012, s.283] Záměrem je působení na VEGF transdukční kaskádu a mtop metabolickou cestu. [Sedláčková Eva, 2011, s.350] Evorolismus i sunitinib prodlužují dobu do progrese onemocnění. Toto tvrzení potvrzuje studie RADIENT 2 srovnávající účinky everolismu oproti placebu. [Šiffnerová Hana, 2012, s.283] Další dvojitě zaslepená studie, kterou publikovali Raymond et al., potvrzuje pozitivní účinky sunitinibu. Subjektivním hodnocením léčby samotnými pacienty nebylo prokázáno zkvalitnění života. [Sedláčková Eva, 2011, s.350] 30

ZÁVĚR Cílem bakalářské práce bylo předložit dohledané informace o problematice karcinomu pankreatu. První kapitola se zabývala úvodem do patologie KP. Zaměřuje se na příčiny jeho vzniku a histologický původ nádoru. Nejrozšířenější je duktální adenokarcinom. Vyskytují se i cystické nádory a zcela odlišné neuroendokrinní nádory pankreatu. Druhá kapitola pojednává o důležitosti včasného záchytu onemocnění. Mezi základní vyšetřovací metody patří CT, US, MR, ERCP. Ve sporných případech je možné využít i jiné metody, jako např: PET/CT či vyšetření nádorových markerů. Nádor je většinou nalezen náhodně. Diagnostika se začíná neinvazivními metodami. Neměla by trvat dlouho, vzhledem k šíření nádoru do okolí. V terapii má nejdůležitější roli chirurgická léčba, která je jedinou možností vedoucí k vyléčení. Pokud není možné provést radikální resekci přistupuje se k paliativní spojkové operaci, která pozitivně ovlivňuje možné nežádoucí příznaky nádorového onemocnění. Samotná radioterapie není v léčbě karcinomu pankreatu příliš často užívána, zejména z důvodu radiorezistence nádoru a také vzhledem k lokalizaci pankreatu. Možností jak ušetřit rizikové orgány záření je intraoperační radioterapie. Principem metody je ozáření během operace, kdy je možné okolní orgány mechanicky odtáhnout z místa ozařování. Chemoterapie má oproti RT lepší léčebnou odpověď. Nejdéle využívaných cytostatikem je 5-FU, který je ale vytlačován gemcitabinem pro jeho lepší snášenlivost. Kombinací RT a CHT se účinky léčby vzájemně potencují a dobrá odpověď léčby má velký význam, zvláště v rámci neoadjuvance. I když je CHRT snášena pacienty překvapivě dobře, je stále doporučována spíše samotná CT. Na vzestupu je také biologická léčba, jejíž podstatou je zabránění růstu nádorových buněk a metastatického šíření nádoru. Využívá se preparát erlotinib, který v kombinaci s gemcitabinem zvyšuje jeho účinek. Nadějí do budoucna mohou být preparáty cetuximab a bevacizumab, které jsou součástí studií k léčbě KP. Důležité je zohlednit rizikové faktory zvyšující pravděpodobnost rozvoje KP. Nejdůležitějším exogenním faktorem je kouření. Mezi endogenními faktory je významná chronická pankreatitida, na jejímž podkladě se může KP rozvinout. 31

Ke skupině pankreatických neuroendokrinních nádorů je nutno přistupovat specificky. V diagnostice funkčních PNET se k jejich odlišení využívá, vedle běžných metod, stanovení sérové hladiny hormonů. Nadprodukce hormonů se vyznačuje specifickými symptomy. Terapie je obdobná jako u KP, ale resekce je výhodná i u pokročilých nádorů. Narozdíl od KP má PNET dobrou léčebnou odpověď na chemoterapii a biologickou léčbu. 32

Seznam bibliografických citací ANDREŠINA TOMÁŠ et al., Možnosti radiofrekvenční ablace u tumoru pankreatu první zkušenosti, Česká radiologie 2008, roč.62, č.4, s.361-365, ISSN: 1210-7883 ČEČKA F. et al., Cystické nádory pankreatu aktuální souhrn, Praktický lékař 2011, roč.91, č.7, s.388-391, ISSN: 0032-6739 ČEČKA F. et al., Paliativní chirurgická léčba nádorů pankreatu a periampulární oblasti, Klinická onkologie 2012, roč.25, č.2, s.117-123, ISSN: 0862-495X DÍTĚ PETR et al., Pankreatický karcinom v terénu chronické pankreatitidy. Česká a slovenská gastroenterologie a hepatologie 2009, roč.63, č.5, s.216 220, ISSN: 1213-323X. DÍTĚ PETR et al., Incidence pankreatického karcinomu u osob s chronickou pankreatitidou, Vnitřní lékařství 2009, roč.55, č.1, str.18-21, ISSN: 0042-773X; 1801-759 DÍTĚ P. et al., Je chronická pankreatitida rizikový faktor karcinomu pankreatu?, Česká geriatrická revue 2007, roč.5, č.2, s.65-67, ISSN: 1214-0732 FERDA J. et al., Diagnostika endokrinních nádorů pankreatu a duodena metodou CTA, Česká radiologie 2001, r.55, č.6, s.378-382, ISSN: 1210-7883 FILIPOVÁ H. et al., Zobrazovací metody v diagnostice karcinomu pankreatu, Bulletin HPB 2002, roč.10, č.1, s.10-12. ISSN: 1210-6755 HALÁMKOVÁ JANA et. al., Současné možnosti léčby karcinomu slinivky břišní, Remedia 2010, roč.20, č.6, s.368-373, ISSN: 0862-8947 HAVLÍK ROMAN, Karcinom pankreatu slovo úvodem, Onkologie 2010, roč.4, č.6, s.332, ISSN: 1802-4475 33

HLAVSA J. et al., Radiofrekvenční ablace neuroendokrinního nádoru pankreatu, Klinická onkologie 2011, roč.24, č.3, s.209-215, ISSN: 0862-495X HORÁKOVÁ DAGMAR et al., Diabetes jako rizikový faktor karcinomu pankreatu, Interní medicína, roč. 12, č. 12, s. 583-584. ISSN: 1212-7299 HUCL T., Karcinom pankreatu, Gastroenterologie a hepatologie 2012, roč.66, č.5, s.350-356, ISSN: 1804-7874 KALA ZDENĚK et al., Neuroendkrinní nádory pankreatu pohled chirurga, Onkologie 2010, roč.4, č.6, str.344-348, ISSN: 1802-4475 KARÁSEK J., Karcinom pankreatu chemoterapie a radioterapie, Bulletin HPB 2002, roč.10, č.1, s.18-19. ISSN: 1210-6755 KOLLÁROVÁ H. et al., Rizikové faktory vzniku karcinomu pankreatu, Klinická onkologie 2006, roč.19, č.6, ISSN: 0862-495X KORANDA PAVEL et. al., 18 F-FDG PET/CT v diagnostice a stážování karcinomů pankreatu, Česká radiologie 2010, roč.64, č.3, s.185-191, ISSN: 1210-7883 KRECHLER T. et al., Karcinom pankreatu a diabetes mellitus, Časopis lékařů českých 2004, roč. 143, č. 2 s.97-100, ISSN: 0008-7335 KRECHLER T., Dvořák M., Švestka T., Současná role endoskopické ultrasonografie v diagnostice nemocí slinivky břišní vlastní zkušenosti, Praktický lékař 2012, č.1, s.35-39, ISSN: 0032-6739 LEFFER JAN, Karcinom pankreatu 2005 Současný stav problematiky diagnostiky a léčby, Interní medicína pro praxi 2005, č.7-8, s.360-363, ISSN: 1212-7299 LEFFER J., Návrh standardu léčby karcinomu pankreatu, Bulletin 2002, roč. 10, č. 1, s. 20-23. ISSN: 1210-6755 34

LOVEČEK MARTIN et. al., Chirurgie karcinomu hlavy pankreatu, hodnocení přežívání, Onkologie 2010, roč.4, č.6, s.338-341, ISSN: 1802-4475 NOVOTNÝ I. et al., Nádorový marker M2-pyruvát kináza v diferenciální diagnostice chronické pankreatitidy a karcinomu pankreatu, Gastroenterologie a Hepatologie 2007, roč.61, č.4, s.217-220, ISSN: 1804-7874 PERGL VÁCLAV, Unikátní operace paprsek místo skalpelu, Zdravotnické noviny 2010, ISSN: 1805-2355 RICHTER IGOR et al., Neoadjuvantní terapie karcinomu slinivky břišní, Onkologie 2012, č.1, s.28-30, ISSN: 1802-4475 RŮŽIČKA MILOŠ, KARÁSEK PETR, Klasifikace a terapeutické možnosti nádorových onemocnění pankreatu, Zdravotnické noviny 2000, roč.49, č.36, ISSN: 1805-2355 RYSKA MIROSLAV, Bělima František, Chirurgie pankreatu, Zdravotnické noviny 2005, č.3, s.249, ISSN: 1805-2355 RYSKA MIROSLAV, Karcinom pankreatu, Chirurgická strategie léčby; Onkologie 2010, roč.4, č.6, s-333-337, ISSN: 1802-4475 SEDLÁČKOVÁ EVA, Neuroendokrinní nádory, Onkologie 2011, roč.5, č.6, s.350-354, ISSN: 1802-4475 SOUMAROVÁ RENATA, Konkomitantní chemoradioterapie solidních nádorů, Zdravotnické noviny 2007, roč.56, ISSN: 1805-2355 SOUMAROVÁ RENATA, Intraoperační radioterapie, Zdravotnické noviny 2006, roč. 56, č. 15, s. 15. ISSN: 1805-2355 35

ŠAFANDA MARTIN, OLIVERIUS MARTIN, Léčba karcinomu pankreatu ve 21. století, Onkologie 2008, roč.2, č.2, s.103-106, ISSN: 1802-4475 ŠAFANDA MARTIN, OLIVERIUS MARTIN, TRSKOVÁ KRISTINA, Erlotinib v léčbě metastatického karcinomu slinivky břišní naše zkušenosti, Onkologie 2010, roč.4, č.1, s.51-52, ISSN: 1802-4475 ŠIFFNEROVÁ HANA, Sunitinib u neuroendokrinního nádoru, Onkologie 2012, roč.6, č.5, s.282-283, ISSN: 1802-4475 ŠLAMPA PAVEL, Petera Jiří et. al., Radiační onkologie,2007, Galén, ISBN:978-80- 7262-469-0 ŠLAMPA PAVEL, Radiochirurgie X-nožem - medicínsky i ekonomicky efektivní metoda, Zdravotnické noviny 2013, č.6, ISSN: 1805-2355 VISOKAI V., LIPSKÁ L., Radikální a paliativní léčba duktálního karcinomu pankreatu, Bulletin HPB 2002, roč.10, č.1, s.12-14. ISSN: 1210-6755 ZAVORAL M., Endoskopická diagnostika karcinomu pankreatu, Bulletin HPB 2002, roč.10, č.1, s.8-10. ISSN: 1210-6755 ZAVORAL M., Epidemiologie karcinomu pankreatu, Bulletin HPB 2002, roč.10, č.1, s. 6-8. ISSN: 1210-6755 36

Seznam zkratek a. arteria ATP adenosintrifosfát CT počítačová tomografie DM diabetes mellitus DPE levostranná pankreatektomie ERCP endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie EUS endoskopická ultrasonografie GIT gastrointestinální trakt GJA duodenojejunoanastomóza HJA hepatikojejunoanastomóza CHRT chemoradioterapie CHT chemoterapie IORT intraoperační radioterapie IPMN intraduktální papilární mucinózní nádor KP karcinom pankreatu MCN mucinózní cystická neoplazie MR magnetická rezonance MRCP cholangiopankreatikografie magnetickou rezonancí NET neuroendokrinní nádor PDE proximální pankreatoduodenektomie PET/CT pozitronová emisní tomografie/výpočetní tomografie PGA pankreatogastroanastomóza PJA pankreatojejunoanastomóza PNET pankreatický neuroendokrinní nádor RFA radiofrekvenční ablace RT radioterapie SCA serózní cystadenom sup. superior TACE tranarteriální chemoembolizace TPE totální pankreatektomie US ultrasonografie VIP vazoaktivní intestinální peptid 37

Tabulky: Tabulka č.1: klasifikaci komplikací podle De Oliveirová stupeň léčba 1. konzervativní bez medikace 2. medikace, ATB, parenterální výživa 3.a nutnost intervence bez celkové anestezie 3.b nutnost intervence s celkovou anestezií 4. nutnost dialýzy,pobyt na ARO 5. úmrtí pacienta Tabulkač.2: NCCN kritéria operability adenokarcinomu pankreatu Resekabilní Hraničně resekabilní Neresekabilní a) není přítomnost vzdálených metastáz b) není radiologický průkaz zavzetí horní mezenterické žíly (SMV) a portální žíly, není přítomen nádorový tromus c) není postižení tukové tkáně kolem a) není přítomnost vzdálených metastáz b) okluze segmentu SMV, když je nad a pod okluzí dostatečný segment žíly volný k resekci a následné rekonstrukci c) zavzetí horní mezenterické tepny (AMS) do poloviny jejího obvodu d) zavzetí a zapouzdření hepatální tepny (AH), je-li možná rekonstrukce a) extrapankreatické postižení (vzdálené metastázy, postižení lymfatických uzlin mimo peripankreatickou tkáň, extenzivní postižení lymfatických uzlin) b) zavzetí AMS nad polovinu obvodu, okluze SMV a portální žíly c) postižení AMS, aorty, dolní duté žíly, truncus coeliacus, AH Tab.3: TNM klasifikace Primání nádor TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 regionální mizní uzliny NX N0 N1 vzdálené metastázy MX M0 M1 primární nádor nelze hodnotit bez známek primárního nádoru karcinom in situ nádor omezen na pakreas, 2cm nebo méně nádor omezen na pakreas,větší než 2cm nádor se šíří mimo pankreas, nepostihuje však truncus coeliacus nebo a.mesenterica sup. nádor postihuje truncus coeliacus nebo a.mesenterica sup. regionální mizní uzliny nelze hodnotit v regionálních mizních uzlinách nejsou metastázy metastázy v regionálních mizních uzlinách vzdálené metastázy nelze hodnotit nejsou vzdálené metastázy vzdálené metastázy 38

Graf č.1 Zdroj: článek Karcinom pankreatu chirurgická strategie léčby M.Ryska Obrázek č.1 18 F FDG PET/CT ložisko karcinomu pankreatu Zdroj: KNM FNOL Olomouc 39