Levothyroxin originály, generika a jejich zaměnitelnost originals, generics and their interchangeability Josef Suchopár, Michal Prokeš DrugAgency, a. s. Souhrn Levothyroxin je lék s úzkým terapeutickým oknem, který je nadto problematický z hlediska biologické dostupnosti. Jednotlivé léčivé přípravky s obsahem levothyroxinu obvykle nejsou vzájemně zaměnitelné a je sporné, zda jsou zaměnitelné i v případě, kdy existuje průkaz bioekvivalence. Práce shrnuje současný stupeň poznání a snaží se dostupné důkazy převést do sedmi doporučení, která by mohla najít uplatnění při racionální a bezpečné terapii levothyroxinem. Klíčová slova: levothyroxin, terapeutická zaměnitelnost, generická substituce, generická preskripce, biologická dostupnost, bioekvivalence Summary is a drug with a narrow therapeutic window, which is also problematic in terms of bioavailability. Individual levothyroxine-containing medicinal products are usually not interchangeable and it is questionable whether they are interchangeable even if there is evidence of bioequivalence. The work summarizes the current level of knowledge and tries to translate the available evidence into seven recommendations that could find application in rational and safe therapy with levothyroxine. Key words: levothyroxine, therapeutic interchangeability, generic substitution, generic prescription, bioavailability, bioequivalence Úvod Levothyroxin je syntetický hormon štítné žlázy. Jedná se o lék s úzkým terapeutickým oknem (Mateo a Hennessey, 2019), jehož biologická dostupnost může být ovlivněna velkým množstvím různých faktorů (Ianiro et al., 2014), včetně potravy, léků nebo nápojů (Databáze lékových interakcí DrugAgency, 2020). Levothyroxin představuje základní terapii u pacientů s hypofunkcí štítné žlázy, která postihuje přibližně 1 2 % mladých jedinců (Vanderpump a Tunbridge, 2002), přičemž s věkem její výskyt roste a u žen je přibližně 10 častější než u mužů. Navíc subklinickou formou hypothyreózy trpí kolem 6 % populace (Wiersinga, 1995). Spotřeba levothyroxinu v ČR v roce 2019 přesáhla 39 DDD/TID (definované denní dávky na 1000 obyvatel a den), z čehož lze usuzovat, že se levothyroxinem v ČR léčí přibližně 4 % obyvatel. Nadto spotřeba levothyroxinu trvale roste a oproti roku 2009 činil nárůst spotřeby v roce 2019 úctyhodných 58 %. V ČR bylo v červenci 2020 registrováno celkem 9 léčivých přípravků (tab. 1), které obsahují levothyroxin v různém obsahu léčivé látky (od 12,5 μg do 200 μg v jedné dávce), aby bylo umožněno podávat pacientovi jeho individuálně potřebnou dávku (podrobnosti viz tab. 2). Není však známo, zda lze považovat registrované přípravky za terapeuticky zaměnitelné, tedy zda jsou bioekvivalentní, neboť příslušné údaje nejsou veřejné. Přitom nároky na studie bioekvivalence pro léky s úzkým terapeutickým oknem jsou významně přísnější než u ostatních léků. Za bioekvivalentní se přípravky s obsahem levothyroxinu považují, pokud se základní sledované farmakokinetické parametry (plocha pod křivkou, maximální plazmatické koncentrace a čas jejich dosažení) pohybují v rozmezí ±10 % oproti referenčnímu přípravku (další podrobnosti viz níže). Skutečnost, zda se jedná o originální lék (registrovaný na základě úplné vlastní registrační dokumentace), nebo o generikum (registrované s odkazem na referenční přípravek po průkazu bioekvivalence), je přitom zásadně významná pro generickou substituci prováděnou v lékárně a také pro lékaře při preskripci. Cílem této práce je podat podrobnější informace, které mohou být podkladem pro bezpečnou terapii levothyroxinem. DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3 119
Tab. 1: Stav registrace a způsob registrace léčivých přípravků s obsahem levothyroxinu. Althyxin Eltroxin Euthyrox Letrox Levosintsol Levothyroxin ABDI Accord Aristo Synthroxine Způsob registrace Předložená dokumentace odkazem národní registrace vlastní úplná národní registrace vlastní úplná národní registrace vlastní úplná hybridní odkazem odkazem odkazem hybridní Datum registrace 23. 1. 2020 10. 8. 1979 5. 11. 2000 9. 6. 1983 13. 11. 2019 23. 1. 2020 14. 5. 2020 16. 1. 2020 22. 6. 2011 Přítomnost na trhu ne ne ano ano ne ne ne ne ano Tab. 2: Registrované (ano) a obchodované (ano) léčivé přípravky s obsahem levothyroxinu (stav k 20. 7. 2020, zdroj: www.sukl.cz). Althyxin Eltroxin Euthyrox Letrox Levosintsol Levothyroxin ABDI Accord Aristo Synthroxine 12,5 (13) μg ano ano ano 25 μg ano ano ano ano ano ano 50 μg ano ano ano ano ano ano ano ano 75 μg ano ano ano ano ano ano ano 87,5 (88) μg ano ano ano ano 100 μg ano ano ano ano ano ano ano ano ano 112,5 (112) μg ano ano ano ano ano 125 μg ano ano ano ano ano ano 137,5 (137) μg ano ano ano ano 150 μg ano ano ano ano ano ano ano 175 μg ano ano ano ano ano 200 μg ano ano ano ano ano ano ano Vlastnosti levothyroxinu ovlivňující jeho biologickou dostupnost Je známo, že levothyroxin, stejně jako liothyronin, jsou substráty P-glykoproteinu (Mitchell et al., 2005). Stejně tak bylo zjištěno, že levothyroxin vyvolává zvýšení aktivity P-glykoproteinu (Mitin et al., 2004). Na druhou stranu se naštěstí ukazuje, že genetický polymorfismus P-glykoproteinu nemá vliv na dávku levothyroxinu potřebnou k dosažení euthyreózy (Öztaş et al., 2018). Skutečnost, že je levothyroxin substrát P-glykoproteinu, může mít velký význam, neboť velké množství léků působí jako inhibitory P-glykoproteinu (např. klarithromycin) nebo jeho induktory (např. karbamazepin). Stejně tak i řada látek běžně přítomná v potravě nebo fytofarmacích může mít inhibiční či indukční vliv na aktivitu P-glykoproteinu (např. piperin, quercetin nebo silymarin). Induktory P-glykoproteinu tak expozici a účinek levothyroxinu mohou snižovat a inhibitory naopak mohou expozici a účinek zvyšovat. Levothyroxin je také substrátem OATP2B1 a OATP1A2 (organic anion transporting polypeptide), což jsou transportní systémy podílející se na jeho vstřebávání v tenkém střevě (Fujiwara et al., 2001). To potvrzuje také klinická studie provedená u zdravých dobrovolníků, ve které bylo prokázáno, že pití grapefruitové šťávy (Lilja et al., 2005) snižuje biologickou dostupnost levothyroxinu o 11 %. Také v případě OATP2B1 a OATP1A2 je známo mnoho lékových inhibitorů, např. ciprofloxacin, přičemž v případě současného podávání ciprofloxacinu a levothyroxinu byly popsány kazuistiky hypothyreózy (Cooper et al., 2005) a vliv ciprofloxacinu byl potvrzen též v klinické studii (Goldberg et al., 2013), ve které u zdravých dobrovolníků došlo ke snížení expozice levothyroxinu o 39 %, což je jistě klinicky významné. Biologická dostupnost levothyroxinu je negativně ovlivněna antacidy (Liel et al., 2004), solemi vápníku (Zamfirescu a Carlson, 2011), solemi lanthanu (Weitzman et al., 2009), solemi železa (Campbell et al., 1992) a inhibitory protonové pumpy (např. Vita et al., 2014; Irving et al., 2015). Negativní vliv na biologickou dostupnost levothyroxinu má také mléko (Chon et al., 2018), káva (Benvenga et al., 2008), papája (Deiana et al., 2012), sója (Bell a Ovalle, 2001) nebo i vitamin C (Jubiz a Ramirez, 2014) a obecně potrava, zejména s vyšším obsahem vlákniny (Skelin et al., 2017). Terapeutická zaměnitelnost levothyroxinu Společné prohlášení European Thyroid Association (ETA) a Thyroid Federation International (TFI) k zaměnitelnosti 120 DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3
levothyroxinu v zemích EU (Fliers et al., 2018) konstatuje, že levothyroxin může při záměně jednoho přípravku za druhý způsobovat pacientům problémy jak s kompenzací onemocnění, tak i s výskytem nežádoucích účinků. V nedávné minulosti byly takové problémy identifikovány v Nizozemsku, Dánsku a ve Francii, tedy v zemích s vysokou kulturou farmakovigilance, známých zdrojů významných farmakovigilančních signálů. V každé z uvedených zemí byly problémy podobné, ale s určitými lokálními odlišnostmi. V Dánsku došlo ke změně složení přípravku Eltroxin (GlaxoSmithKline, GSK), jejímž účelem byla vyšší stabilita přípravku a prodloužení doby jeho použitelnosti. V souvislosti s tím se však v období let 2008 2009 výrazně, přibližně 100, zvýšil počet hlášení nežádoucích účinků (hypothyreóza nebo naopak hyperthyreóza a další), což vedlo dánskou lékovou agenturu k doporučení častějšího monitorování TSH (thyreoideu stimulující hormon) v období prvních 4 6 týdnů po změně přípravku. V Nizozemsku byla v roce 2014 převedena registrace přípravku Thyrax (Merck, Sharp and Dohme, MSD), u nás obchodovaného pod názvem Eltroxin, na společnost Aspen, přičemž tato společnost přesunula výrobu do nové výrobní kapacity, v důsledku čehož došlo v roce 2016 k výpadkům ve výrobě a pacienti museli být převedeni na terapii jinými přípravky s obsahem levothyroxinu (Levothyroxin TEVA nebo Eltroxin). Současně bylo zjištěno, že nový Thyrax (Aspen) vede k nižší biologické dostupnosti než ten původní (MSD). U 53 % pacientů užívajících levothyroxin v dávkách nad 100 μg denně byly pozorovány projevy nedostatečné suplementace (projevy hypothyreózy). Celkem 30 % pacientů mělo různé zdravotní problémy. Situaci dokonce řešil nizozemský parlament. Podobně ve Francii došlo počínaje březnem 2017 ke změně složení přípravku Euthyrox (Merck), ve kterém byla laktóza nahrazena manitolem, opět z důvodů zlepšení stability a prodloužení doby použitelnosti. Bylo celkově hlášeno více než 10 000 nežádoucích účinků (hypothyreóza nebo naopak hyperthyreóza, bolesti hlavy, nespavost, úzkost, závratě a další). Také ve Francii bylo oficiálně doporučeno po dobu prvních 6 týdnů po změně terapie častěji monitorovat TSH. Pacientská sdružení ve Francii však kritizovala lékaře za nedostatečnou komunikaci. Na tomto místě si dovolujeme zdánlivě odbočit od tématu a pokusíme se odpovědět na otázku, proč vlastně držitelé rozhodnutí o registraci, respektive výrobci přikročili ke změnám složení přípravků s obsahem levothyroxinu. Vše začalo v roce 2009, kdy americký lékopis začal požadovat zúžení variability obsahu levothyroxinu po dobu použitelnosti léku z 90 110 % na 95 105 % (The United States Pharmacopeial Convention, 2009). O několik let později se k podobnému požadavku připojily i některé země EU, např. Francie v roce 2012 (Agence Française de Sécrurité Sanitaire des Produits de Santé, 2012) nebo Velká Británie v roce 2013 (Medicines and Health Regulatory Authority, 2013). Splnění tohoto požadavku bylo podmíněno právě změnami ve složení pomocných látek. Výše uvedená hlášení zvýšeného výskytu nežádoucích účinků jsou jen paradoxním dopadem změny, která byla nepochybně k lepšímu. ETA a TFI ve společném prohlášení doporučují: 1. Pacienty léčit (je-li to možné) stejným přípravkem (obchodní značkou) levothyroxinu. Pokud je nutná změna, doporučuje se po 6 týdnech vyšetření TSH a T4 a v případě potřeby upravit dávkování levothyroxinu. 2. Výrobci by měli pečlivě připravit zavedení změny (složení) formulace společně se zástupci všech zainteresovaných subjektů (zdravotničtí pracovníci, odborná endokrinologická společnost, farmakovigilanční úřad, farmaceutická společnost a pacientská organizace) a tyto změny náležitě komunikovat. 3. Příprava změny složení (formulace) by měla zahrnovat plán monitorování, který je třeba aktivovat ihned po zavedení. 4. Regulační úřady by měly jednoznačně definovat požadované specifikace účinnosti levothyroxinu. 5. Metoda pro stanovení bioekvivalence přípravků levothyroxinu by měla být přehodnocena. Dlužno doplnit, že prohlášení ETA a TFI bylo publikováno v říjnu 2018 a v období mezi zářím až listopadem 2019 byla provedena stejná změna složení léčivého přípravku Euthyrox také v ČR. Držitel rozhodnutí o registraci tohoto přípravku však přistoupil k široké komunikaci a mimo jiné v září 2019 informoval dopisem všechny zdravotnické pracovníky o změně složení přípravku Euthyrox a o opatřeních, která je třeba přijmout, aby tato změna nebyla doprovázena zdravotními problémy u pacientů (Merck, 2019). Je již delší dobu známo, že změna jednoho přípravku obsahujícího levothyroxin za druhý může být spojena s výskytem nežádoucích účinků. Z celkem 199 hlášených nežádoucích účinků po levothyroxinu (Hennessey et al., 2010) bylo 177 zapříčiněno záměnou přípravku (substitucí v lékárně). Problematika zaměnitelnosti jednotlivých přípravků obsahujících levothyroxin a jejich případná substituce (v lékárně) nebo změna preskripce (u lékaře) je předmětem někdy až emotivních diskusí výrobců, odborníků a regulátorů úhrad léků z veřejných prostředků. Z dosud nejnovějších přehledů (např. Benvenga a Carlé, 2019; (Concordet et al., 2019) se ukazuje, že je zaměnitelnost jednotlivých přípravků nevhodná a že i malé rozdíly (v mezích limitů bioekvivalence) mohou vést k dekompenzaci pacienta či vzniku jiných nežádoucích účinků. Jak již bylo uvedeno výše, levothyroxin je do značné míry problémový lék, a proto nelze než doporučit, aby pacient užíval, pokud možno, jeden konkrétní léčivý přípravek, nebyla prováděna generická substituce přípravků s levothyroxinem v lékárnách a v případě nezbytnosti změny terapie na základě rozhodnutí lékaře byl pacient častěji monitorován (TSH a FT4 volný levothyroxin), optimálně 4 týdny po takové změně. Co je považováno za generický a co je považováno za originální přípravek obsahující levothyroxin? Originální (referenční) léky Originální léčivý přípravek není definován v zákoně č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (dále jen zákon o léku). Originální léčivé přípravky mohou být registrovány na základě vlastní úplné registrační dokumentace, která prokazuje jejich účinnost a bezpečnost. Referenčními léčivými přípravky, které jsou DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3 121
zákonem o léku definovány v ustanovení 25 odst. 4 písm. a), mohou být jak léčivé přípravky tzv. originální, tak i léčivé přípravky, které nejsou originální. Vývoj originálních léčivých přípravků je v současné době kvůli přísnějším regulacím stále složitější, časově náročnější a tím i nákladnější. Při celkovém trvání základní patentové ochrany v délce 20 let by bylo možné nově vyvinuté léčivo obchodovat se současně platnou patentovou ochranou (tj. bez přítomnosti generik) pouze 8 10 let (v některých případech dokonce pouze 5 let), neboť 10 12 let (15 let) trvá, než jsou k dispozici veškeré potřebné důkazy a doklady pro doložení účinnosti a bezpečnosti a než může být léčivý přípravek registrován. Díky možnosti získat dodatkové ochranné osvědčení (Supplementary Protection Certificate) lze tuto dobu případně prodloužit až o 5 let. Je třeba též připomenout, že od roku 1984 je možné v USA vyvíjet generikum ještě v době platnosti patentu originálu (Hatch-Waxman Act) a obdobné ustanovení je v legislativě EU obsaženo od roku 2004. Zatímco ještě v roce 2003 byly náklady spojené s vývojem nového léčiva odhadovány na 800 mld. USD (DiMasi et al., 2003), v roce 2010 byly odhady navýšeny na přibližně 1,2 mld. USD (Adams et al., 2010), v současnosti se již hovoří o částkách 2 mld. USD, nebo dokonce (podstatně) vyšších (Herpes, 2012). Výše uvedené částky poměrně ostře kontrastují s náklady potřebnými pro generickou dokumentaci, které se pohybují v řádu několika jednotek milionů, avšak Kč. Generické léky V právní rovině řeší problematiku generických léčiv zákon o léku. Podle ustanovení 25 odst. 1 zákona o léku nesmí být na trh v ČR uveden léčivý přípravek, pokud mu nebyla udělena registrace Státním ústavem pro kontrolu léčiv (písm. a) nebo pokud mu nebyla udělena registrace postupem podle přímo použitelného předpisu Evropské unie (Nařízení Evropského parlamentu a Rady č. 726/2004). Zákon přitom rozlišuje referenční léčivé přípravky a léčivé přípravky generické (dle ustanovení 25 odst. 4 písm. b). Podle posledně citovaného ustanovení je generikem takový léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a kvantitativní složení, pokud jde o léčivé látky, a shodnou lékovou formu s referenčním léčivým přípravkem a u kterého byla, s výjimkou případů, kdy lze doložit, že generikum splňuje příslušná kritéria stanovená příslušnými pokyny Komise a agentury, prokázána bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem příslušnými studiemi biologické dostupnosti; různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti, popřípadě účinnosti; různé perorální lékové formy s okamžitým uvolňováním se považují za jednu a tutéž lékovou formu. Žadatel o registraci generického léčivého přípravku není povinen, mimo jiné, např. podle ustanovení 27 odst. 1 předložit např. výsledky předklinických zkoušek a klinických hodnocení, pokud referenční přípravek, na který se odkazuje, je nebo byl registrován podle předpisů Evropské unie po dobu nejméně 8 let v členském státě EU nebo postupem podle přímo použitelného předpisu Evropské unie. Generikum registrované podle tohoto ustanovení pak nesmí být uvedeno na trh, dokud neuplyne 10 let od první registrace referenčního přípravku v kterémkoli členském státě EU nebo v Evropské unii. Z uvedeného je zřejmé, že zákon o léku obecně rozlišuje léčivé přípravky referenční (obr. 1), kterými mohou být jak Obr. 1: Bioekvivalence různých léků obsahujících shodnou léčivou látku. Poznámky: LÉK A a LÉK B mají průkaz bioekvivalence, jedná se tak o generika k referenčnímu (originálnímu) léku. LÉK C nemá průkaz bioekvivalence a referenčním lékem byl v tomto případě GENERICKÝ LÉK A, proto LÉK C není generikem ani ke GENERICKÉMU LÉKU A, ale ani k originálnímu léku; GENERICKÝ LÉK A a GENERICKÝ LÉK B sice nemají provedenou (vzájemnou) studii bioekvivalence, ale za bioekvivalentní se považují (jsou generiky k referenčnímu léku). 122 DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3
léčivé přípravky originální, tak ale i léčivé přípravky, které nepochybně originálními nejsou, a léčivé přípravky generické, přičemž generickým léčivým přípravkem mohou být takové léčivé přípravky, které splňují kritéria uvedená v citovaném ustanovení 25 odst. 4 písm. b). Shodnost kvalitativního a kvantitativního složení léčivých látek a shodnost lékové formy obvykle nečiní žádné problémy. Je třeba si uvědomit, že zákon výslovně uvádí dvě významné skutečnosti. První skutečností je, že různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti, popřípadě účinnosti. Z toho vyplývá, že např. sodná sůl levothyroxinu může být generikem k levothyroxinu, nesmí se významně odlišovat vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti nebo účinnosti. Takové studie, které by prokazovaly, že se originální léčivý přípravek obsahující příslušnou léčivou látku významně neodlišuje od léčivého přípravku referenčního, se však obecně neprovádějí. Provádějí se studie, které, zjednodušeně řečeno, mají za cíl prokázat, že průběh plazmatických koncentrací generického léčiva a referenčního léčiva není v definovaných mezích statisticky významně rozdílný. Tyto studie se provádějí na zdravých dobrovolnících, mají zaslepený a dvojitě zkřížený design a obvykle zkoumají farmakokinetické parametry (plocha pod křivkou, maximální plazmatické koncentrace a čas jejich dosažení) po podání jednorázové dávky léčiv. Za průkaz bioekvivalence se v minulosti považovalo, pokud se střední hodnota velikosti plochy pod křivkou a maximálních plazmatických koncentrací generického léčivého přípravku pohybovala v rozmezí ±20 % střední hodnoty (tedy 80 120 %) těchto parametrů referenčního léčivého přípravku. Vycházelo se přitom z předpokladu, že při 90% intervalu spolehlivosti poměru středních hodnot obou hlavních sledovaných parametrů lze připustit 5% chybu pro dolní i horní hodnoty dané rozptylem zjištěných dat. Od roku 1992 se začala používat logaritmicky transformovaná data a rozmezí intervalu pro průkaz bioekvivalence od té doby činí 80 125 % (středních hodnot referenčního léčivého přípravku). Počet zdravých dobrovolníků se rozšiřoval a v současnosti se obvykle studie bioekvivalence provádí u nejméně 24 zdravých dobrovolníků. Od roku 2010 bylo pro léčivé látky s úzkým terapeutickým oknem toto rozmezí zúženo na ±10 %, tj. po logaritmické transformaci na rozpětí 90 111,11 %. Generickými přípravky s obsahem levothyroxinu jsou tedy takové, které jsou registrovány odkazem na registrační dokumentaci léků referenčních (většinou originálních) a které jsou s těmito referenčními léky bioekvivalentní. Generická preskripce Lékař může zamýšlený lék předepsat buď pomocí uvedení firemního názvu (značky), nebo jej může předepsat genericky s uvedením názvu léčivé látky (síly dávky a počtu dávek). V takovém případě je v lékárně vydáno balení léku. V podmínkách ČR je tato metoda preskripce využívána minimálně, širší uplatnění má pouze v případě přípravy léku v lékárně jako tzv. magistraliter. Není nám znám případ, kdy by lékař předepisoval levothyroxin formou generické preskripce. Generická substituce K otázce referenčních přípravků a zejména způsobu registrace je třeba uvést, že řada zdravotnických profesionálů vychází z názoru, že může existovat pouze jeden referenční léčivý přípravek (obvykle originální léčivo) a dále pak několik nebo mnoho generik, přičemž tyto léčivé přípravky je vždy možné vzájemně substituovat (zaměňovat). Tento názor bývá posilován nedostatkem informací o způsobu registrace a zejména v podmínkách ČR nedostatkem informací o terapeutické zaměnitelnosti. Posilují jej, bohužel, i některá odůvodnění regulačního orgánu či Ministerstva zdravotnictví z oblasti regulace cen a úhrad, kdy jsou nezaměnitelné léčivé přípravky hodnoceny společně a mají stanovenou jednotnou referenční indikaci a výši úhrady, aniž by příslušnou referenční indikaci některé z nich měly schválenou a uvedenou v souhrnu údajů o přípravku (SPC). Na úvod by patrně bylo vhodné uvést okruhy problémů (obecné poznámky a doporučení), které je třeba mít na paměti při jakékoliv generické substituci: souhlas pacienta s generickou substitucí neznamená, že pacient porozuměl skutečnosti, že mu bude vydán léčivý přípravek s jiným názvem a léčivou látkou, kterou (pod jiným názvem) má stále ještě doma v zásobě, některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou látku mohou mít zcela odlišné indikace a rozhodně nemusí být zaměnitelné (např. bisoprolol), některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou látku mohou mít zcela odlišný způsob užívání (např. furosemid), některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou látku nemusí mít provedený průkaz bioekvivalence nebo studie bioekvivalence tuto neprokázala (např. anagrelid), a proto nemusí být zaměnitelné, na některé pomocné látky mohou být pacienti přecitlivělí (např. parabeny) nebo je netolerují (např. laktóza), léčiva aplikovaná prostřednictvím zdravotnických prostředků mohou mít odlišnou dispozici v cílové tkáni (např. inhalační kortikosteroidy), některé pomocné látky mohou vést u pacientů k odlišné toleranci (např. laktóza), (nejen) senioři mohou být zmateni výdejem léčivého přípravku s odlišným názvem, než na který si přivykli, u léčiv s úzkou terapeutickou šířkou (případně s nelineární farmakokinetikou) nutně nemusí být průkaz bioekvivalence zárukou bezproblémové zaměnitelnosti (v takových případech je vhodné generickou substituci provést až po předchozí konzultaci s lékařem). Uvedená rizika platí pro jakoukoliv generickou substituci. Pro skupinu antiepileptik bylo např. dotazováním u neurologů zjištěno, že se zhoršení stavu pacientů, respektive nežádoucí účinky objevují jak pro substituci generického léčiva za léčivo originální, tak též při generické substituci jednoho generického léčiva za druhé (Wilner, 2004). Analýzou prací publikovaných pro antiepileptika dospěli další autoři k závěru, že bioekvivalence v případě antiepileptik ještě neznamená průkaz terapeutické ekvivalence (Crawford et al., 2006). Další autoři pak konstatují, že z analýzy DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3 123
dat uvedených ve velkých lékařských databázích vyplývá, že generická substituce antiepileptik je spojována se zvýšenou nemocností a zvýšeným nárokem na čerpání veřejných prostředků (Sander et al., 2010). Dlužno podotknout, že všichni autoři poznamenávají, že se jedná o kontroverzní téma, které zatím není definitivně uzavřeno. Vrátíme se k problematice levothyroxinu. V ČR je aktuálně registrováno 9 různých přípravků patřících různým držitelům rozhodnutí o registraci a obsahujících léčivou látku levothyroxin (v množství různých velikostí balení a obsahu léčivé látky). Tyto přípravky obsahují různé pomocné látky (podrobnosti viz tab. 3). Od každého držitele rozhodnutí o registraci ( výrobce ) je k dispozici minimálně balení 100 100 µg. Léčivý přípravek Eltroxin (100 100 µg) je registrován formou samostatné registrace založené na vlastních experimentálních datech. Nepochybně se tak jedná o originální přípravek. Léčivý přípravek Euthyrox (100 100 µg) je též registrován formou samostatné registrace založené na vlastních experimentálních datech. I v tomto případě se jedná o originální přípravek. Léčivý přípravek Letrox (100 100 µg) je registrován formou samostatné registrace založené na literárních datech. I v tomto případě jde o originální přípravek. Léčivý přípravek Syntroxine 100 (100 100 µg) je naproti tomu registrován tzv. hybridní formou registrace, kde v části klinické a preklinické dokumentace odkazuje na registrační dokumentaci léčivého přípravku Euthyrox, který je v ČR registrován a je dostupný na trhu, avšak vedle toho žadatel současně doložil odlišné údaje vlastními daty (zejména biologickou dostupnost a vliv potravy). Přípravek Syntroxine je tedy částečně generikem, které však má odlišnou biologickou dostupnost levothyroxinu, která je nepochybně náležitě popsána v registrační dokumentaci, a tento přípravek není terapeuticky zaměnitelný (substituovatelný) s referenčním přípravkem (Euthyrox). Není ani tak důležité správně určit, které léčivé přípravky jsou originálními a které generickými, podstatné je, že všechny vyjmenované léčivé přípravky mohou být v lékárnách substituovány (v rámci generické substituce). Vrátíme-li se ještě ke studii popisující nežádoucí účinky levothyroxinu při jeho generické substituci (Hennessey et al., 2010), musíme doplnit, že ze 199 případů nežádoucích účinků byly podrobnosti o pacientech dostupné u celkem 167 případů (94,4 %) a vyplynulo z nich, že naprostá většina generických substitucí byla provedena bez toho, že by byl lékař informován (153 případů, tj. 91,6 %). Přitom z analyzovaných 199 případů nežádoucích účinků bylo 54 označeno jako závažné a z nich 52 (tj. 96,3 %) bylo právě v souvislosti s generickou substitucí. Další práce také upozorňují na skutečnost, že jednotlivé léčivé přípravky s obsahem levothyroxinu nemusí být bioekvivalentní, a proto je nelze standardně substituovat (Carswell, 2013). V zemích, kde je věnována problematice generické substituce náležitá péče (např. Dánsko, Nizozemsko nebo Finsko), není možné standardně substituovat (bez předchozího souhlasu lékaře) léčivé přípravky s úzkou terapeutickou šíří nebo jinak problémové skupiny léčiv. Pro generickou substituci v např. Dánsku platí, že u vyjmenovaných léčivých přípravků musí být průkaz bioekvivalence v přísnějším rozmezí (90 111,11 %), než je dosud vyžadováno nebo v registrační dokumentaci doloženo (např. v případě tricyklických antidepresiv, antiarytmik nebo již uvedeného levothyroxinu) (http://sundhedsstyrelsen.dk). Tab. 3: Obsah pomocných látek v léčivých přípravcích obsahujících levothyroxin (stav k 20. 7. 2020, zdroj: www.sukl.cz). Althyxin Eltroxin Euthyrox Letrox Levosintsol Levothyroxin ABDI Accord Aristo Synthroxine acylglyceroly (částečně nasycené) ano celulóza (mikrokrystalická) ano ano ano ano dextrin ano dihydrogenfosforečnan vápenatý (dihydrát) ano glycerin ano ano karboxymethylškrob (sodná sůl) ano ano ano kroskarmelóza (sodná sůl) ano ano ano kukuřičný škrob ano ano ano ano ano kyselina citrónová ano laktóza (monohydrát) ano ano magnesium stearát ano ano ano ano ano manitol ano oxid hořečnatý ano ano oxid křemičitý (koloidní) ano talek ano želatina ano ano ano ano 124 DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3
Závěr Na základě všech výše uvedených skutečností a důkazů z klinických studií, pozorování a kazuistik shrnujeme pro levothyroxin do následujících sedmi doporučení: 1. Levothyroxin zásadně nedoporučujeme předepisovat formou generické preskripce. 2. Levothyroxin by měl lékař předepisovat pacientovi vždy stejnou značku (od stejného držitele rozhodnutí o registraci, respektive výrobce) s tím, že se jedná o totožný přípravek, kterým lékař vytitroval individuální dávku pro konkrétního pacienta. 3. Změna v preskripci levothyroxinu provedená lékařem (tj. jeden přípravek za jiný) by měla být doprovázena vyšetřením TSH, a to optimálně v odstupu 4 týdnů, nejdéle za 6 týdnů, a mělo by k ní být u kompenzovaných (euthyrotických) pacientů přistoupeno jen z vážných důvodů. 4. Levothyroxin zásadně nedoporučujeme zaměňovat v lékárnách v rámci generické substituce. 5. Levothyroxin je obecně citlivý na různé vnější vlivy, a proto je třeba jej podávat vždy ráno nalačno, alespoň 30 minut (optimálně 60 minut) před snídaní. Delší odstup od jídla je třeba volit v případě, že snídaně obsahuje vyšší množství vlákniny. 6. Levothyroxin je třeba zapíjet vždy vodou v množství cca 1 dl, nevhodné jsou minerální vody s vyšším obsahem minerálů (zejména vápníku nebo hořčíku). 7. Pokud pacient užívá ráno nalačno i další léky, např. inhibitory protonové pumpy, alendronát, furosemid a další, je třeba nejprve zvážit možnost jejich odděleného podání. I když potrava nemá vliv na biologickou dostupnost a účinek inhibitorů protonové pumpy (s výjimkou lansoprazolu), všichni výrobci doporučují podávat inhibitory protonové pumpy před jídlem. Současné podání inhibitorů protonové pumpy s levothyroxinem však vede ke klinicky významnému zvýšení variability biologické dostupnosti levothyroxinu, přičemž důvodem lékové interakce nemůže být pouze zvýšení ph navozené inhibitory protonové pumpy, neboť týdenní podávání famotidinu, respektive jednorázové podání ranitidinu bylo zcela bez vlivu na farmakokinetické vlastnosti levothyroxinu. Je-li to možné, je vhodné podat nejprve levothyroxin a teprve poté inhibitor protonové pumpy, přičemž odstup podání obou léků by měl být nejméně 30 minut, optimálně 60 minut. Inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol, pantoprazol nebo esomeprazol) lze podat i po snídani, přičemž jídlo nemá vliv na jejich biologickou dostupnost, pouze oddaluje čas dosažení maximálních plazmatických koncentrací, aniž by došlo ke snížení antisekrečního účinku těchto léčiv. Obecně lze doporučit, zejména nelze-li z jakýchkoliv důvodů podávat levothyroxin a inhibitory protonové pumpy odděleně, při zahájení jejich podávání, při změně jejich dávky nebo při ukončení jejich podávání v odstupu 4 6 týdnů vyšetřit TSH. Furosemid je též třeba podat až po podání levothyroxinu, i v tomto případě s odstupem minimálně 30 minut. V případě alendronátu je však vhodné jej podat jako první a v odstupu nejméně 30 minut podat levothyroxin. Alendronát se naštěstí podává 1 týdně, takže větší riziko interference mezi alendronátem a levothyroxinem nehrozí. K lékové interakci mezi levothyroxinem a inhibitory protonové pumpy doplňujeme, že v rozsáhlé retrospektivní studii zdravotnických záznamů u celkem 10 999 pacientů bylo identifikováno 1491 pacientů léčených levothyroxinem (Irving et al., 2015), u nichž byla zahájena souběžná terapie inhibitorem protonové pumpy (bez rozlišení konkrétní léčivé látky). Po 6 měsících komedikace inhibitorem protonové pumpy bylo zjištěno statisticky významné zvýšení mediánu sérových koncentrací TSH z 1,51 na 1,69 miu/l (p = 0,001). V této studii byla navíc hodnocena podskupina 887 pacientů s konstantním dávkováním levothyroxinu po dobu nejméně 2 roků, u nichž byl sledován výskyt klinicky významného zvýšení nebo snížení hladin TSH (o 5 nebo více miu/l) po 6měsíční komedikaci inhibitorem protonové pumpy. Ke klinicky významnému zvýšení hladin TSH došlo u 50 (5,6 %) z nich, zatímco u 28 (3,2 %) bylo naopak zaznamenáno klinicky významné snížení hladin TSH. K tomu ještě dodáváme, že v této studii hladiny TSH zvyšovaly též soli železa, vápníku nebo souběžné podávání estrogenů. Levothyroxin má řadu lékových interakcí s jinými léky. Je nezbytné se takovým lékovým interakcím vyhnout, což se v praxi zajišťuje podáváním levothyroxinu ráno nalačno. V některých případech však může docházet k lékovým interakcím i v případě, že není levothyroxin podáván s příslušným interagujícím lékem souběžně. Levothyroxin je totiž substrát CYP1A2 a CYP3A4, což jsou isoenzymy cytochromu P-450, jejichž aktivitu lze zvýšit souběžným podáváním fenytoinu (např. Hansen et al., 1974), karbamazepinu (např. Šimko a Horáček, 2007) nebo rifampicinu (např. Goldberg et al., 2013) a s největší pravděpodobností také dalších induktorů. Kombinace induktorů CYP1A2 a CYP3A4 vede ke snížení expozice a účinku levothyroxinu. Zatím nemáme dostatek důkazů o vlivu inhibitorů CYP1A2 nebo CYP3A4 na farmakokinetické vlastnosti levothyroxinu. Dosud publikované kazuistiky (např. Lanzafame et al., 2002) na toto téma nelze považovat za zcela průkazné. Lze však očekávat, že silné inhibitory CYP1A2 a CYP3A4 mohou zvyšovat expozici a účinek levothyroxinu. Nevíme také, zda přírodní inhibitory transportu levothyroxinu cestou OATP1A2 nebo OATP2B1, jako je např. větší množství jablečného moštu, neovlivňují biologickou dostupnost levothyroxinu. Ze všech těchto důvodů je nasnadě předběžná opatrnost a užívání levothyroxinu vždy před jídlem. Pro regulační orgány je vhodné dodat, že levothyroxin v různých lékových formách, tj. ve formě tablet, měkkých želatinových tobolek a v glycerinovém roztoku pro okamžité použití, není bioekvivalentní, a proto je nelze považovat za terapeuticky zaměnitelné. V tomto případě je pro správně a bezpečně vedenou terapii pacienta levothyroxinem důležité terapii neměnit pouze z důvodu úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Literatura 1. Adams CP et al. Spending on new drug development. Health Economics 2010; 19: 130 141. 2. Agence Française de Sécrurité Sanitaire des Produits de Santé 2012. Commission Nationale de Pharmacovigilance. Compte rendu de la réunion du mardi 27 Mars 2012, France. Dostupné z: https:// DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3 125
ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4e- 4d2a70e5dddfb150fe87360d6b13dd.pdf. 3. Bell DS, Ovalle F. Use of soy protein supplement and resultant need for increased dose of levothyroxine. Endocrinol Pract 2001; 7: 193 194. 4. Benvenga S et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid 2008; 18: 293 301. 5. Benvenga S, Carlé A. Formulations: Pharmacological and Clinical Implications of Generic Substitution. Adv Ther 2019; 36(Suppl 2): 59 71. 6. Campbell NRC et al. Ferrous sulfate reduces thyroxine efficacy in patients with hypothyroidism. Ann Intern Med 1992; 117: 1010 1013. 7. Carswell JM et al. Generic and Branded Preparations Are Not Bioequivalent in Children with Congenital Hypothyroidism. Clin Thyroidol 2013; 25: 31 32. 8. Chon DA et al. Concurrent Milk Ingestion Decreases Absorption of. Thyroid 2018; 28: 454 457. 9. Concordet D et al. Levothyrox New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients? Clin Pharmacokinet 2019; 58: 827 833. 10. Cooper JG et al. Ciprofloxacin interacts with thyroid replacement therapy. BMJ 2005; 330: 1002. 11. Crawford P et al. Are there potential problems with generic substitution of antiepileptic drugs?: A review of issues. Seizure 2006; 15: 165 176. 12. Databáze lékových interakcí DrugAgency (DLID). 2020. (www. lekoveinterakce.cz). 13. Deiana L et al. Ingestion of large amounts of papaya fruit and impaired effectiveness of levothyroxine therapy. Endocr Pract 2012; 18: 98 100. 14. DiMasi JA et al. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Economics 2003; 22: 151 185. 15. Fliers E et al. European Thyroid Association (ETA) and Thyroid Federation International (TFI) Joint Position Statement on the Interchangeability of Products in EU Countries. Eur Thyroid J 2018; 7: 238 242. 16. Fujiwara K et al. Identification of thyroid hormone transporters in humans: different molecules are involved in a tissue-specific manner. Endocrinology 2001; 142: 2005 2012. 17. Goldberg AS et al. Ciprofloxacin and rifampin have opposite effects on levothyroxine absorption. Thyroid 2013; 23: 1374 1378. 18. Hansen JM et al. The effect of diphenylhydantoin on thyroid function. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39: 785 789. 19. Hennessey JV et al. Adverse event reporting in patients treated with levothyroxine: results of the pharmacovigilance task force survey of the american thyroid association, american association of clinical endocrinologists, and the endocrine society. Endocr Pract 2010; 16: 357 370. 20. Herper M. The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs. Forbes. Dostupné z: http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-inventing-new-drugs/. 21. Ianiro G et al. absorption in health and disease, and new therapeutic perspectives. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18: 451 456. 22. Irving SA et al. Drugs that interact with levothyroxine: an observational study from the Thyroid Epidemiology, Audit and Research Study (TEARS). Clin Endocrinol 2015; 82: 136 141. 23. Jubiz W, Ramirez M. Effect of vitamin C on the absorption of levothyroxine in patients with hypothyroidism and gastritis. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E1031 E1034. 24. Lanzafame M et al. Interaction between levothyroxine and indinavir in a patient with HIV infection. Infection 2002; 30: 54 55. 25. Liel Y et al. Nonspecific intestinal adsorption of levothyroxine by aluminum hydroxide. Am J Med 1994; 97: 363 365. 26. Lilja JJ et al. Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 337 341. 27. Mateo RCI, Hennessey JV. Thyroxine and treatment of hypothyroidism: seven decades of experience. Endocrine 2019; 66: 10 17. 28. Medicines and Health Regulatory Authority. tablet products: a review of clinical & quality considerations. MHRA, UK; January 7, 2013. Dostupné z: https://assets.publishing.service. gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/ file/420997/chm_review_for_mhra_website sodium_final_04_jan_2013.pdf. 29. Merck. Informační dopis pro zdravotnické pracovníky: Euthyrox (levothyroxinum natricum) změna pomocných látek sledování pacientů, kteří přešli na nové tablety. 23. září 2019. Dostupné z: http://www.sukl.cz/leciva/informacni-dopis-euthyrox?highlightwords=euthyrox. 30. Mitchell AM et al. Thyroid hormone export from cells: contribution of P-glycoprotein. J Endocrinol 2005; 185: 93 98. 31. Mitin T et al. up-regulates P-glycoprotein independent of the pregnane X receptor. Drug Metab Dispos 2004; 32: 779 782. 32. Öztaş E et al. P-glycoprotein polymorphism and levothyroxine bioavailability in hypothyroid patients. Saudi Pharm J 2018; 26: 274 278. 33. Sander JW et al. Generic substitution of antiepileptic drugs. Exp Rev Neurother 2010; 10: 1887 1898. 34. Skelin M et al. Factors Affecting Gastrointestinal Absorption of : A Review. Clin Ther 2017; 39: 378 403. 35. Šimko J, Horáček J. Carbamazepine and risk of hypothyroidism: a prospective study. Acta Neurol Scand 2007; 116: 317 321. 36. The United States Pharmacopeial Convention. 2009 Current USP monograph of levothyroxine sodium tablets. Revision Bulletin, Official; US, February 1, 2010. Dostupné z: http://www.usp.org/sites/ default/files/usp-pdf/en/uspnf/levothyroxinesodiumtablet. 37. Vanderpump MP, Tunbridge WM. Epidemiology and prevention of clinical and subclinical hypothyroidism. Thyroid 2002; 12: 839 847. 38. Vita R et al. Switching levothyroxine from the tablet to the oral solution formulation corrects the impaired absorption of levothyroxine induced by proton-pump inhibitors. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 4481 4486. 39. Weitzman SP et al. Vascular flow on doppler sonography may not be a valid characteristic to distinguish colloid nodules from papillary thyroid carcinoma even when accounting for nodular size. Thyroid 2009; 19: 77 79. 40. Wiersinga WM. Subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism. I. Prevalence and clinical relevance. Neth J Med 1995; 46: 197 204. 41. Wilner AN. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey. Epilepsy Behavior 2004; 5: 995 998. 42. Zamfirescu I, Carlson HE. Absorption of levothyroxine when coadministered with various calcium formulations. Thyroid 2011; 21: 483 486. 43. http://sundhedsstyrelsen.dk/en/medicines/regulation/licensing-of-medicines/marketing-authorisation/application-for-marketing-authorisation/bioequivalence-and-labelling-of-medicines- -with-regard-to-generic-substitution. PharmDr. Josef Suchopár, DrugAgency, a. s. Klokotská 833/1a 142 00 Praha 4 E-mail: suchopar@drugagency.cz 126 DMEV ROČNÍK 23 2020 ČÍSLO 3