Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně DOPORUČENÉ POSTUPY PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE Projekt MZ ČR zpracovaný ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3 Reg. č. o/006/091 Hyperkortizolismus Autor: Spoluautor: MUDr. Václav Hána, CSc. Prof. MUDr. Josef Marek Gesce: Endokrinologická společnost ČLS JEP Oponenti: MUDr. Jiří Jenšovský, CSc. MUDr. Šárka Čermáková Doporučené postupy. Projekt MZ ČR zpracovaný ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3 Copyright 2001, ČLS JEP. Jiné užití než pro vlastní potřebu návštěvníků www stránek ČLS JEP (http://www.cls.cz/dp) není dovoleno.
I. 1. Definice. Endogenní hyperkortizolismus (Cushingův syndrom) je onemocnění způsobené nadměrnou sekrecí kortizolu. Hypersekrece kortizolu může být centrálního, periferního nebo ektopického původu. Patologicky zvýšená sekrece kortizolu má řadu negativních metabolických důsledků, které vedou k závažným komplikacím s vysokou morbiditou a časnou mortalitou při neposkytnutí léčby. 2. Epidemiologická data. Odhady incidence hyperkortizolismu nejsou přesné. Incidence Cushingovy choroby je odhadována na 5 až 25 případů na 1 milion obyvatel ročně. Ektopický ACTH syndrom je z cca poloviny případů tvořen pacienty s malobuněčným karcinomem plic, kde se uvádí výskyt u asi 1% nemocných, avšak v klinické praxi nebývá u těchto pacientů často nápadně vyjádřena symptomatologie a nebývá často diagnostikován. Cushingova nemoc se vyskytuje nejčastěji u žen ve věku 25-45 let, adenomy nadledvin jsou v dospělosti nejčastější ve věku kolem 52 let a karcinomy kolem 39 let. V dětském věku se Cushingův syndrom vyskytuje vzácně a na rozdíl od dospělosti je nejčastější příčinou karcinom kůry nadledvin (51%). 3. Patofyziologie hyperkortizolismu - viz oddíl II. Klinický obraz. II. Klinický obraz, diagnostika a diferenciální diagnostika, terapie 1. Formy hyperkortizolismu. Endogenní hyperkortizolismus je způsoben: a) v 70 % nadprodukcí ACTH v hypofýze (Cushingova choroba) v absolutní většině adenomem (v 85 % mikroadenomem, vzácně hyperplazií kortikotropních buněk a velmi vzácně karcinomem), výskyt je 3-8x častější u žen b) ektopickou produkcí ACTH (cca 15 %) (někdy i CRH) v nádorech např. plicním malobuněčném karcinomu, karcinoidu bronchiálním, thymu nebo jiné lokalizace, medulárním karcinomem a dalšími nádory (bývá častěji u starších pacientů) g) primárními nádory kůry nadledvin (10 %), výskyt je 4-5x častější u žen v dospělosti častěji adenomem než karcinomem, v dětství nejčastěji karcinomem (51%) k) ACTH-independentní bilaterální makro- nebo mikro- nodulární hyperplazií. Vzácně byla popsána hyperplazie nadledvin indukovaná různými endogenními ligandy při patologické expresi anebo reaktivitě receptorů těchto látek v nadledvinách - gastrointestinálním inhibičním polypeptidem, vasopressinem, beta adrenergní stimulací, hcg a dalšími látkami. Velmi vzácně se vyskytuje ACTH independentní hyperkortizolismus indukovaný graviditou, který po porodu spontánně odezní. Strana 2
2. Klinické příznaky hyperkortizolismu jsou: centripetální (trunkální) typ obezity, atrofie kořenového svalstva a svalstva končetin, únava a svalová slabost, měsíčitý obličej, pletora, fialové striae, tvorba hematomů, atrofie podkoží a špatné hojení ran, perimaleolární otoky, akné, hirzutismus, mukokutánní kandidózy, arteriální hypertenze, porucha glukózové tolerance až diabetes mellitus, gonadální dysfunkce u žen až s amenoreou a infertilitou, u mužů pokles libida, osteoporóza, psychické změny od špatné koncentrace, emoční lability, úzkosti, až po těžké deprese, psychotické příznaky, suicidia. U dětí bývá přítomna růstová retardace. V některých případech jsou vyjádřeny jen některé příznaky a jen v mírné formě. Rychlý rozvoj klinické symptomatologie s výraznou hypersekrecí glukokortikoidů, androgenů, mineralokortikoidů, s hypokalemií, hirzutismem a někdy hmatným abdominálním tumorem je typický pro karcinom nadledvin. Ektopická nadprodukce ACTH může být provázena hyperpigmentací. Vzácně se vyskytuje forma hyperkortizolismu s periodickou hypersekrecí hormonů, kdy fáze hyperkortizolismu bývá střídána mezidobím regrese příznaků. 3. Průkaz a diferenciální diagnostika etiologie hyperkortizolismu. Klinické podezření na hyperkortizolismus potvrdíme vyšetřením: a) volného močového kortizolu norma se liší podle metody užívané v laboratoři b) stanovením ranního plazmatického kortizolu po podání 1mg dexametazonu ve 23 hodin před odběrem (zkrácený dexametazonový test) norma kortizolu < 80 nmol/l c) průkazem poruchy cirkadiánního rytmu sekrece kortizolu (u zdravých jsou nejvyšší hodnoty ráno, nejnižší po půlnoci, kdy obvykle nepřekračují 190 nmol/l). Při potvrzení hyperkortizolismu diferencujeme jeho etiologii: Vyšetření plazmatické hladiny ACTH umožňuje odlišit ACTH-independentní formy (ACTH IRMA < 5 pg/ml) od ACTHdependentních forem hyperkortizolismu ( ACTH v pásmu normy 10 až 60 pg/ml nebo zvýšené). Při hodnotě ACTH mezi 5 a 10 pg/ml vyšetření opakujeme a při trvale přechodné hodnotě zahajujeme vyšetření s podezřením na periferní etiologii. Při ACTH-independentní formě Cushingova syndromu dále na CT odlišíme jednostranné nebo oboustranné zvětšení nadledvin. U ACTH-dependentní formy se diferenciálně diagnosticky odlišuje hypofyzární a ektopická produkce a k tomu provádíme jednak dynamické hormonální testy a jednak vyšetření zobrazovacími metodami. Z dynamických testů se nejčastěji užívá test s 8 mg dexametazonu, kde dochází k supresi hypersekrece kortizolu u cca 80 % hypofyzárních nádorů a u přibližně 10 % případů ektopické produkce ACTH. Stimulační test s i.v. podáním CRH a stanovením ACTH v periferní krvi je falešně negativní u přibližně 10 % pacientů s Strana 3
Cushingovou chorobou. Adenom hypofýzy se často podaří zobrazit magnetickou rezonancí (někdy až MR s provedením dynamické studie vyšetření hypofýzy). U makroadenomu hypofýzy doplňujeme vyšetření perimetru a hormonální vyšetření hypofyzárních funkcí. Tumor s ektopickou produkcí ACTH (např. karcinoid) se často prokazuje velmi obtížně. V těchto situacích může přispět k odlišení centrální a ektopické produkce stanovení hladin ACTH v krvi simultánně odebrané z katetrů zavedených do sinus petrosi inferiores a v periferní krvi bazálně a po stimulaci CRH. Zkoušejí se další testy (s desmopresinem, kombinovaný dexametazonový a CRH test atd.), avšak zatím 100 % spolehlivý test k odlišení ektopické a centrální etiologie neexistuje. Při podezření na ektopický Cushingův syndrom z výsledku vyšetření ACTH v petrosních splavech doplňujeme vyšetření k odhalení lokalizace ektopického zdroje produkce ACTH. V prvé řadě vyšetřujeme rtg hrudníku, sonografii štítné žlázy, nádorové markery, dále provádíme HRCT hrudníku, bronchoskopii, CT břicha, endoskopii tráv. traktu, event. endoskopickou sonografii a další vyšetření. Při negativních nálezech uvedených vyšetření v procesu hledání tumoru s ektopickou produkcí ACTH může být někdy přínosné vyšetření radioaktivně značeným octreotidem ( 111 In-Octreotid). Součástí komplexního vyšetření pacientů s hyperkortizolismem je vyšetření metabolických komplikací hyperkortizolismu, jako např. denzitometrické vyšetření skeletu k posouzení osteoporózy a další vyšetření. 4. Diferenciální diagnostika. Iatrogenní Cushingův syndrom je způsoben dlouhodobou léčbou kortikoidy. U pacientů s depresí a alkoholismem se někdy setkáváme s poruchou hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikální osy, kde však se nejedná o pravý Cushingův syndrom a označujeme je jako tzv. pseudo-cushingův syndrom. 5. Léčba hyperkortizolismu se liší podle etiologie: a) u Cushingovy choroby je léčbou volby chirurgická extirpace tumoru hypofýzy nebo v indikovaných případech jeho ozáření Leksellovým gama nožem; v případě inkompletního odstranění adenomu hypofýzy indikujeme ozáření rezidua tumoru gama nožem; do uplatnění efektu ozáření podáváme blokátory steroidogeneze (viz níže) b) u periferního Cushingova syndromu je indikována jednostranná (u tumoru) nebo oboustranná (u ACTH independentní hyperplazie) adrenalektomie c) u ektopické produkce ACTH je léčbou volby odstranění příslušného tumoru, pokud je diagnostikován a operovatelný. Jinak je nutné k odstranění hyperkortizolismu provést bilaterální adrenalektomii nebo podávání blokátorů steroidogeneze. Dle typu nádoru Strana 4
produkujícího ACTH může být nutná onkologická léčba nádoru (např.malobuněčného ca plic). d) medikamentózní léčbu blokátory steroidogeneze indikujeme do uplatnění efektu ozáření gama nožem, ke zmírnění katabolického stavu při přípravě k operaci, při diagnosticky dosud ne zcela vyjasněných stavech a tam, kde operace nebyla plně účinná, nebo nebyla možná. Nejvíce se dnes používá ketokonazol 400-1200 mg denně nebo metyrapon 750-4500 mg denně anebo oba preparáty v kombinaci. Lze podávat i aminoglutethimid. Při léčbě rezidua nebo metastáz karcinomu kůry nadledvin podáváme mitotan v nejvyšší tolerované dávce až 8-10 g denně vzhledem k adrenolytickému působení mitotanu též na druhostrannou nadledvinu musí být pacient zajištěn substitucí kortikoidy v dávkách jako při periferním hypokortikalismu nebo vyšších. e) bilaterální adrenalektomie je dnes indikována u ACTH dependentních forem jen ve výjimečném případě, je-li nutné rychlé odstranění hyperkortizolismu a není-li jiná cesta k dosažení tohoto cíle. III. 1. Stav pacienta po léčebném zásahu, další léčba a prognóza: Stav pacientů se po operačním výkonu individuálně liší podle tíže onemocnění s celým metabolickým syndromem již před operací, etiologie hyperkortizolismu a velikosti, typu a rozsahu nádoru, který způsobil hyperkortizolismus. Společné pro pacienty s úspěšně odstraněným hyperkortizolismem je, že úprava klinického stavu, postupná regrese metabolických změn, a kde lze i úprava hormonální poruchy (hypotalamo - hypofýzo - adrenokortikální osy) vyžaduje období nejméně několika měsíců až několika let. V některých případech nedojde k plné úpravě nikdy a je nutná kortikoidní substituce trvale. U pacientů po zásahu v oblasti hypofýzy může být stav komplikován hypopituitarismem v různém rozsahu. Přechodný nebo trvalý hypokortikalismus po terapeutickém zásahu vyžaduje adekvátní substituci. Hypokortikalismus po úspěšném operačním zásahu substituujeme zpočátku vyššími dávkami kortikoidů, abychom předešli detrakčnímu syndromu. Dávku kortikoidů postupně pomalu redukujeme za sledování klinického stavu a hladiny ranního kortizolu. Dle průběhu zvážíme provedení dynamických testů k posouzení hypotalamo - hypofýzo - adrenokortikální osy tam, kde lze očekávat úpravu osy. Není-li po operaci centrální Cushingovy choroby plazmatický kortizol suprimován, je podezření na reziduum tumoru. V tom případě je indikováno vyšetření hypofýzy magnetickou rezonancí v odstupu 3-6 měsíců po operaci, sledování hormonálních nálezů v pooperačním období a dle výsledků zvážení dalšího postupu. Strana 5
Je indikováno vedení diagnostického i léčebného procesu na dostatečně erudovaném endokrinologickém pracovišti do doby plné úpravy stavu nebo trvale. Frekvence návštěv je určována klinickým stavem. Součástí komplexní léčby pacientů s hyperkortizolismem je i terapie metabolických následků hyperkortizolismu, jako např. osteoporózy a dalších. 2. Prevence. Vzniku endogenního hyperkortizolismu nelze předejít (kromě extremně vzácné formy indukované graviditou). Iatrogenně navozený Cushingův syndrom je vyvolán dlouhodobým podáváním kortikoidů a snahou lékařů všech oborů musí být pečlivé zvážení indikace, dávky i způsobu podávání kortikoidů. 3. Posudková hlediska. Proces diagnostiky, léčby a následné rekonvalescence vyžaduje ve většině případů nejméně několikaměsíční pracovní neschopnost. Část případů končí částečným nebo plným invalidním důchodem, přechodným nebo trvalým. Lázeňská léčba může být vhodná ve fázi rekonvalescence. 4. Organizace péče. Péče o nemocné s hyperkortizolismem by měla být zajištěna na endokrinologickém pracovišti zdravotnického zařízení III. typu nebo na fakultním endokrinologickém pracovišti včetně event. operačního řešení. Základní literatura. 1. Fauci, A.S. et al.: Harrison s Principles of Internal Medicine, 14th edition, McGraw Hill 1998, s.1965-2138. 2. Greenspan, F.S., Strewler, G.J.: Basic and Clinical Endocrinology, 5th edition, Appleton and Lange 1997 3. Newell - Price J., Jorgensen J.O.L., Grossman A. The Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing s Syndrome. Hormone Research, 1999, 51: 81-94 4. Ross R.J.M., Trainer P.J. Endocrine Investigation: Cushing s Syndrome. Clinical Endocrinology, 1998, 49, 153-5. 5. Wilson, J.D. et al.: Williams Textbook of Endocrinology, 9th edition, W.B.Saunders Company 1998 Strana 6
Schéma 1: Vyšetřovací postup při klinickém podezření na hyperkortizolismus 1 mg zkrácený dexametazonový test plazmat. kortizol > 80 nmol/l plazmat. kortizol < 80 nmol/l volný močový kortizol/24 hodin v normě (opakovat při naléhavém klin. podezření spolu s volným moč. kortizolem a cirkadiánním rytmem plazm. kortizolu) v normě zvýšený (opakovat při klin. podezření i s cirkadiánním rytmem plazm. kortizolu) podrobné endokrinol. vyš. Strana 7
Schéma 2: Diferenciální diagnostika prokázaného hyperkortizolismu prokázaný hyperkortizolismus ACTH - IRMA < 5 pg/ml 5< ACTH <10 pg/ml > 10 pg/ml CT nadledvin opakovat vyšetření, při trvale přechodné MR hypofýzy hodnotě zahájit vyš. s podezřením na periferní etiologii jednostranné oboustranné v normě patologická MR zvětšení zvětšení (kompat. dex. test) katetrizace SPI adenom bilaterální nodulární karcinom hyperplazie SPI/P nízký SPI/P > 2, resp. 3 ektopický Cush. sy. centrální Cush. sy. další vyšetření viz text Text ke schématu: SPI = ACTH ve vzorcích z sinus petrosus inferior bilat., P = ACTH ve vzorcích z periferie Normy SPI/P pro dg. centrálního Cushingova syndromu jsou bazálně > 2 a po stimulaci > 3. Je-li katetrizace SPI neproveditelná a dexametazonový test není v souladu s dg. Cushingovy choroby, provedeme vyšetření na ektopický zdroj produkce ACTH. Při negativních vyšetřeních zahájíme farmakologickou léčbu blokátory steroidogeneze a podrobné vyšetření zopakujeme s časovým odstupem. Sonografie nadledvin může být přínosná jen u větších tumorů, jinak je málo citlivá. Strana 8