Udržovací léčba MabTherou u nemocných s folikulárním lymfomem možnosti léčby v roce 2010

Udržovací léčba MabTherou u nemocných s folikulárním lymfomem možnosti léčby v roce 2010 David Belada, II.interní klinika, OKH FN a LF v Hradci Králové Lymfomové fórum 2010 Grand Hotel Bellevue, Vysoké Tatry 12.-14.3.2010

Udržovací terapie MabTherou - koncept Folikulární lymfom účinná léčba 1.linie, ale relapsy Cytostatika, INF alfa limitace v udržovací terapii MabThera - účinnější u pacientů odpovídajících na indukční terapii Může zlepšit odpověď (PR CR) Může zasáhnout t(14;18)+ CD20+ lymfomové prekurzory Dlouhý biologický poločas Ab 2-3 měsíce Imunologický efekt může být účinnější v době vzdálené od podání chemoterapie Výborný profil toxicity MabThery

Přehled studií s udržovací léčbou u FL Study / Group Trial design Setting (line) Study induction Rituximab maintenance Minnie Pearl 1 Phase II 1st Rituximab ORR 73% SAKK 35/98 2 Phase III 1st/2nd Rituximab EFS 12 23 mo Minnie Pearl 3 Phase II 2nd Rituximab PFS 7 31 mo ECOG 1496 4 Phase III 1st CVP PFS 16 52 mo EORTC 20981 5 Phase III 2nd CHOP R PFS 16 44 mo GLSG 6 Phase III 2nd FCM R DR 17 NR 1 Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol 2002;20:4261 7 2 Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416 23 3 Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol 2005;23:1088 95 4 Hochster et al. J Clin Oncol 2009 [epub ahead of print] 5 van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836 6 Dreyling M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006 (Abstract 7502)

Přehled studií s udržovací léčbou u FL Study / Group Trial design Setting (line) Study induction Rituximabmaintenance Minnie Pearl 1 Phase II 1st Rituximab ORR 73% SAKK 35/98 2 Phase III 1st/2nd Rituximab EFS 12 23 mo Minnie Pearl 3 Phase II 2nd Rituximab PFS 7 31 mo ECOG 1496 4 Phase III 1st CVP PFS 16 52 mo EORTC 20981 5 Phase III 2nd CHOP R PFS 16 44 mo GLSG 6 Phase III 2nd FCM R DR 17 NR 1 Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol 2002;20:4261 7 2 Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416 23 3 Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol 2005;23:1088 95 4 Hochster et al. J Clin Oncol 2009 [epub ahead of print] 5 van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836 6 Dreyling M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006 (Abstract 7502)

SAKK 35/98 study FL = 202 MCL = 104 FL = 151 MCL = 61 Observation Rituximab 375mg/m² weekly x 4 R SD,PR,CR Prolonged Rituximab 375mg/m² every 2 months x 4 PD off study Ghielmini et al, Blood 103:4416-23, 2004

SAKK 35/98 study: EFS for FL (randomized patients) 1.0 0.8 0.6 Prolonged (median: 23 m) p-value: 0.002 0.4 0.2 Standard (median: 12 m) 0.0 0 1 2 3 4 5 6 years Ghielmini et al, Blood 103:4416-23, 2004

ECOG 1496 study Rituximab maintenance after chemotherapy CVP 6 8 cycles PR, CR or SD R A N D O M I S E 16 x Rituximab maintenance 375mg/m 2 weekly x 4 every 6 months x 4 Observation Hochster et al. J Clin Oncol 2009

1.0 ECOG 1496 study Progression-free Survival (Primary Endpoint) Progression-free survival probability 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.4 (95% CI [0.3, 0.5]); p<0.0001 3-year PFS: 68% vs 33% 0 2 4 6 8 Response duration (years) MR: median PFS, 4.3 years OBS: median PFS, 1.3 years Hochster et al. J Clin Oncol 2009

ECOG 1496 study Overall Survival 1.0 MR: 3-year OS, 92% Survival probability 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.6 (95% CI [0.4, 1.1]); p=0.05 OBS: 3-year OS, 86% 0 0 2 4 6 8 Response duration (years) Median follow-up was 3.7 years after randomisation to MR or OBS Hochster et al. J Clin Oncol 2009

Závěr ECOG 1496 studie Udržovací léčba MabTherou po chemoterapii CVP prodlužuje o 3 roky dobu do progrese Benefit v celkovém přežití pro udržovací terapii je zatím statisticky hraničně významný Význam udržovací léčby MabTherou nutno ověřit po indukční terapii R-CHEMO (PRIMA study)

Relapsed/resistant FL: EORTC 20981 trial design R A N D O M I S E 6x R-CHOP -21 n = 234 6x CHOP -21 n = 231 CR PR R A N D O M I S E 8 x Rituximab 375 mg/m2 every 3M for 2 years n = 167 Observation n = 167 van Oers M, et al. Blood 2006; 108:3296 3301.

EORTC study Progression-free Survival (Primary Endpoint) 100 90 80 70 Patients (%) 60 50 40 30 20 10 0 Overall Logrank test: p<0.0001 Hazard ratio: 0.55 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Rituximab maintenance median: 44 months Observation median: 16 months van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC 20981 Intergroup phase III trial PFS from 2nd randomization Subgroups according to induction treatment 100 Progression free survival CHOP induction After response to CHOP induction 100 Progression free survival R-CHOP induction After response to R-CHOP induction 90 90 80 80 70 60 50 Overall Logrank test: p<0.0001 median: 36.8 months 70 60 50 median: 52.7 months 40 40 30 20 10 med. 11.6 months 30 20 10 Overall Logrank test: p=0.043 med. 23.0 months 0 (years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 O N Number of patients at risk : Treatment 62 69 32 16 10 9 5 0 0 Observation 49 76 61 50 39 30 18 8 3 Rituximab 0 (years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 O N Number of patients at risk : Treatment 65 98 64 47 37 29 21 10 1 Observation 51 91 70 61 56 45 28 13 4 Rituximab van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC 20981 Intergroup phase III trial PFS from 2nd randomization Subgroups according to response quality after induction 100 Progression free survival CR after induction After complete response to (R-)CHOP 100 Progression free survival PR after induction After non complete response to (R-)CHOP 90 90 80 80 70 Overall Logrank test: p=0.003 70 Overall Logrank test: p=0.0006 60 50 med: 52.7 months 60 50 median: 41.8 months 40 40 30 30 20 10 med. 14.4 months 20 10 med. 15.6 months 0 (years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 O N Number of patients at risk : Treatment 38 48 30 16 13 11 6 3 0 Observation 29 49 40 35 31 24 17 9 2 Rituximab 0 (years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 O N Number of patients at risk : Treatment 89 119 66 47 34 27 20 7 1 Observation 71 118 91 76 64 51 29 12 5 Rituximab van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC study in relapsing patients Five-year Overall Survival 100 90 80 Rituximab maintenance 5 years: 74% Patients (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Overall Logrank test: p=0.070 Observation 5 years: 65 % 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC 20981: adverse events* during maintenance Observation Rituximab Grade 3 (n, %) Grade 4 (n, %) Grade 3 (n, %) Grade 4 (n, %) Leucopenia 4 (2.4) 3 (1.8) 10 (6.0) 1 (0.6) Granulocytopenia 6 (3.6) 3 (1.8) 11 (6.6) 7 (4.2) Infection 3 (1.8) 1 (0.6) 12 (7.2) 3 (1.8) Cardiac 7 (4.2) 7 (4.2) 3 (1.8) Pulmonary 2 (1.2) 2 (1.2) Skin 1 (0.6) 4 (2.4) *Events with >2% reported grade 3 4 events (WHO) van Oers MHJ, et al. Blood 2005;106:107a (Abstract 353) Updated in oral presentation

Meta-analysis: Rituximab maintenance in FL overall survival Study HR (95% CI) Weight (%) HR (95% CI) Forstpointner 2006 Ghielmini 2004 8.1 20.7 0.49 (0.18 1.30) 0.50 (0.27 0.92) Hainsworth 2005 Hochster 2005 25.3 15.2 0.86 (0.49 1.49) 0.51 (0.25 1.04) Hochster 2007 1.5 4.51 (0.47 43.4) van Oers 2006 29.1 0.51 (0.31 0.86) Subtotal (95% CI) 100 0.60 (0.45 0.79) p < 0.0003 0.001 0.1 1 10 1000 Favours rituximab maintenance Favours observation 1. Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248 255.

Meta-analysis: Rituximab maintenance in FL Infectious adverse events Study HR (95% CI) Weight (%) HR (95% CI) Forstpointner 2006 74.89 1.50 (0.84 2.68) Ghielmini 2004 4.89 2.14 (0.20 23.07) van Oers 2006 20.22 3.75 (1.27 11.06) Subtotal (95% CI) 100 1.99 (1.21 3.27) Total events: 39 (R maintenance), 20 (control) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours Rituximab maintenance Favours observation 1. Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248 255.

Udržovací léčba MabTherou - shrnutí Udržovací terapie MabTherou významně prodlužuje: 1. období bez progrese (PFS) - v 1.linii - o 3 roky (1.3 vs. 4.3 let) - ECOG 1496 study - v relapsu - o 28 měsíců (16 měs.vs.44 měs.) - EORTC study - u pacientů v CR i PR 2. celkové přežití (OS) ECOG 1496 study

PRIMA study Untreated Follicular NHL High tumour burden R-CVP x 8 or R-CHOP x 6 + 2R or R-FCM x 6 + 2R R CR/PR Rituximab maintenance: 1 dose every 8 weeks for 24 months 1030 patients 1217 patients Observation PD/SD off study An international Intergroup study conducted by the GELA

Celkem: 25 zemí, 223 center 1217 pacientů zařazeno PRIMA - aktuální stav 1193 pacientů vyhodnoceno Výběr léčby 1.linie: R-CHOP 881 (74%) R-CVP 268 (22%) R-FCM 44 (4%)

PRIMA study Dle výsledků interim analýzy splněn primární cíl studie Výsledky budou prezentovány na ASCO a EHA 2010

Udržovací léčba MabTherou - otazníky Význam po R-CHEMO? (PRIMA) Schéma? - 1x 375mg/m 2 po 2M (PRIMA) - 1x 375mg/m 2 po 3M (EORTC) - 4x 375mg/m 2 po 4M (ECOG) Délka podávání 2 roky či do progrese??? Jiné formy aplikace? (s.c.) BP 22333 studie Jak léčit relapsy během/po udržovací léčbě? Bezpečnost dlouhodobé udržovací léčby?

Udržovací léčba MabTherou - otazníky Význam po R-CHEMO? (PRIMA) Schéma? - 1x 375mg/m 2 po 2M (PRIMA) - 1x 375mg/m 2 po 3M (EORTC) - 4x 375mg/m 2 po 4M (ECOG) Délka podávání 2 roky či do progrese? (psycholog.aspekt) Jiné formy aplikace? (s.c.) BP 22333 studie Jak léčit relapsy během/po udržovací léčbě? Bezpečnost dlouhodobé udržovací léčby?

Naše zkušenosti s udržovací léčbou MabTherou 1.linie FL 16 nemocných - léčeni jako konsolidační terapie Stav lymfomu před zahájením udržovací léčby 8xCR, 8xPR 1x po 2 měsících po dobu 1-2 let Léčbu zatím ukončilo 7/16 nemocných Počet progresí a relapsů: 0

Naše zkušenosti s udržovací léčbou MabTherou relapsy FL 17 nemocných Medián předchozích linií léčby 2 (1-4) 1x po 3 měsících po dobu 2 let (EORTC schéma) Léčbu zatím ukončilo 12 nemocných 2/17 - progrese na léčbě Bezpečnostní profil velmi dobrý (infekce)

Vize léčby 1.linie FL červen 2010 R-CHEMO CR, PR MabThera 1x po 2M po dobu 2 let (tedy 12x)

Udržovací léčba jak dále? Účinnější protilátky? (GA 101 ) Podávání až do progrese onemocnění? Kombinace protilátek s dalšími molekulami? Cytokiny? Jiné protilátky (anti CD 80, bispecifické Ab ) Kombinace s IMiDs? (lenalidomide atd..)

Zlepšujeme osud nemocných s FL? Fisher, R. I. et al. J Clin Oncol; 23:8447-8452 2005

Děkuji za pozornost