Obezita jako příklad metabolické a endokrinní dysfunkce

Obezita jako příklad metabolické a endokrinní dysfunkce

Obsah přednášky 1. Obezita-definice, vztah ke zdraví 2. Etiopatogeneze obezity 3. Komunikace tukové tkáně s jinými orgány Cytokiny Mastné kyseliny 4. Význam snížení váhy pro normalizaci funkcí tukové tkáně i ostatních

Co je obezita? Nadměrná akumulace tuku v organismu ( Index Index tělesné hmotnosti (Body Mass BMI = váha (kg) /výška 2 (m) Příklad: BMI = 75 / 1.8 2 = 23.1 kg/m 2

Klasifikace obezity podle WHO Klasifikace Norma Index tělesné hmotnosti (kg/m 2 ) 18.5-24.9 Riziko přidružených onemocnění Průměrné Nadváha: Obezita: Stupeň I Stupeň II Stupeň III 25.0-29.9 30.0-34.9 35.0-39.9 40 Zvýšené Střední Vysoké Velmi vysoké

Vysoký index tělesné hmotnosti zvyšuje mortalitu 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 Kardiovaskulární onemocnění Rakovina Všechny ostatní příčiny Index tělesné hmotnosti BMI Calle EE et al. N Engl J Med 1999; 341: 1097-195

Obezita je rizikový faktor diabetu 2.typu 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 <22.9 22.9-24.6 Chan et al, Diabetes Care, 1994 24.6-25.9 25.9-27.9 BMI (kg/m 2 ) 27.9-32 32-40 >40

Prevalence obezity a nadváhy v ČR MUŽI ŽENY 22,6 28,6 48,8 25,6 30,9 43,5 normální hmotnost (BMI 18,5-25) nadváha (BMI 25-30) obezita (BMI >30) n = 1174 n = 1275 Hainer V. et al., Progress in obesity research, 1999 podle Czech Monica 1997

Prevalence of obesity Secular trends in obesity in the UK 25 20 Men Women 15 10 5 0 1980 1986 1991 1998 Year of Survey Health Survey for England, 1998

% of population BMI >30 OBESI TY RATES COULD DOUBLE I N 30 YEARS 50 40 n l USA England n 30 o Australia Mauritius l t 20 10 0 n u Brazil n u n ul l o l u n l o n l l 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 Year u

Etiopatogeneze obezity PROSTŘEDÍ GENOTYP Obezita

Vývoj energetické bilance příjem energie výdej energie Astrup et al. Int J Obes 1998; 22(1): S30-S35 průměr/den pravěk 21.století Fyzická aktivita 1240 kcal 555 kcal Příjem energie 2900 kcal 2030 kcal L. Cordain, et al: Int. J. Sports Med. (1998)

Vliv genotypu na BMI

Genetický podklad obezity? Mutace ob genu? Leptin Tuková tkáň Ob/ob myš

Účinky leptinu Hypothalamus Leptin Neuropeptide Y Adipose Tissue Hlad Aktivita Energetický výdej Aktivita SAS

ob/ob Mouse Receptor Melanocortin Receptor Arcuate PVN Leptin α-msh? FOOD INTAKE WHITE FAT

Geneticky obesní myši (ob/ob) mají mutaci ob genu a není přítomna sekrece leptinu Při podání leptinu se snižuje příjem potravy a klesá váha

Fyziologická regulace hladin leptinu Hypothalamus Leptin + Neuropeptide Y Adipose Tissue Hlad Aktivita Energetický výdej Aktivita SAS

Serum Leptin (ng/ml) Log Serum Leptin Hladiny leptinu v plasmě jsou zvýšeny u obesních 100 80 100.0 10.0 1.0 60 Body Fat (%) 20 40 60 40 20 0 Body Fat (%) 10 20 30 40 50 60 70 Considine RV, N Engl J Med 1996;334:292-5

db/db Mouse, Fatty Zucker Rat Receptor Melanocortin Receptor Arcuate PVN Leptin α-msh? FOOD INTAKE WHITE FAT

U geneticky obesní db/db myši jsou normální plasmatické hladiny leptinu Není žádný účinek exogenního leptinu

Mutací ob genu a deficitem plasmatického leptinu podmíněná obesita nalezena u člověka 35 30 Patient 25 Kg 20 15 10 5 0 Age (months) 3 6 9 12 18 21 30 36 42 48

Léčba leptinem

Další účinky leptinu Sexuální vývoj Regulace fertility, rozmnožování v období energetického nedostatku Amenorhea při nadměrné redukci tukové ( sport tkáně (mentální anorexie, vrcholový Udržení těhotenství Regulace imunitního stavu

Komunikace tukové tkáně s Růstové faktory Transforming growth factor β Vascular endothelium growth factor Hepatocyte growth factor Angiotensinogen dalšími orgány Volné mastné kyseliny Inzulinová signalizace Adiponectin Leptin Visfatin IL-6 TNF-α Resistin Adipsin Retinol binding protein 4 Tuková tkáň Proteiny akutní fáze Haptoglobin Sérový amyloid A C-reaktivní protein Imunoregulace IL-1 IL-1b IL-8 IL-10 Macrophage chemoatractant protein-1 Nerve growth factor Hemokoagulace Plasminogen activator inhibitor-1

Buněčná kompozice TK adipocyty Normální TK preadipocytes Obézní TK lymfocyty endoteliální buňky Přírůstek váhy makrofágy monocyty kmenové buňky Protizánětlivé cytokiny Prozánětlivé cytokiny Přírůstek váhy Protizánětlivé cytokiny Prozánětlivé cytokiny

Molekulární příčiny rozvoje změn v endokrinní funkci tukové tkáně? Nejsou zatím jasné Hypertrofické adipocyty Hypoxie Zvýšený tok energetických substrátů a následně Stres endoplazmatického retikula

Důsledky rozvoje poruchy endokrinní funkce tukové tkáně? Insulinová resistence svalu a jater diabetes mellitus Hypertense zvýšená srážlivost-trombogeneze zánět

Abdominální versus periferní obezita Velké IR adipocyty Malé IS adipocyty

Insulinová resistence je vyvolána nejen nadměrným hromaděním tukové tkáně ale i atrofií tukové tkáně Model myší s lipoatrofií (A-ZIP/F-1) Transplantace Myš bez tukové tkáně Diabetes výrazná insulinová resistance zvýšený obsah triglyceridů ve svalu a játrech Kim J et al. (2000) J Biol Chem 275:8456-60

Tuková tkáň slouží jako buffer při postprandiálním zvýšení přívodu triacylglycerolů, Játra Sval, slinivka Tuková tkáň TAG, NEMK přijatýtuk stravou

Význam snížení váhy o 5-10% Obesita redukce váhy (dieta, pohybová aktivita, farmakoterapie) Zhoršení Krevní tlak Lipidový profil Zhoršení Insulin sensitivita, glykemie, diabetes Riziko trombogenesy Zlepšení Zlepšení Zánětlivé markery Riziko kardiovaskulárních chorob Després JP, BMJ 2001;322:716-20

relativní riziko Mírné snížení hmotnosti snižuje riziko vzniku DM 2.typu o 30% 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 kontrola (bez snížení hmotnosti) dieta cvičení dieta + cvičení snížení hmotnosti 4.5 kg Wing RR et al, Diabetes Care 1998

Očekávaná délka života (roky) Lean et al. Diabet Med, 1990; 7: 228-33 Snížení hmotnosti prodlužuje i život diabetiků 18 95% confidence interval 16 14 12 10 8 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Snižování hmotnosti (kg) v prvních 12.ti měsících 20% snížení celkové úmrtnosti 30% snížení úmrtnosti se vztahem k diabetu

Weight (kg) Analýza 44 tisíc transkriptů- časový průběh dietní intervence 97 1 Time (months) 2 3 4 85 0 ER 1 3 WS 6-7 DI Capel, Klimcakova et al, Diabetes 2009

Analýza 44 tisíc transkriptů- časový průběh dietní intervence Capel, Klimcakova et al, Diabetes 2009

Shrnutí obezita je spjata se zhoršeních metabolické i endo/parakrinní funkce TK Snížení schopnosti akumulace tuků Zvýšení sekrece prozánětlivých cytokinů Již 5-10% úbytek hmotnosti má výrazné pozitivní účinky na zdraví

Závěr Přiměřená kvalita a kvantita tukové tkáně spolu s adekvátní životním stylem a kvalitními potravinami je nejlepší prevencí kardiovaskulárních chorob a diabetes mellitus 2. typu